Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du valdécoxib a été étudiée chez environ 2'000 personnes, parmi lesquelles se trouvaient des volontaires jeune et âgés, hommes et femmes, ainsi que des patients présentant: douleurs aiguës, arthrose, polyarthrite rhumatoïde, affection hépatique ou rénale.

Absorption Le valdécoxib est rapidement absorbé et atteint les concentrations plasmatiques maximales après 3 heures environ. La biodisponibilité absolue du valdécoxib est de 83% après administration orale. La prise de nourriture n'a pas d'effet significatif sur le pic de concentration plasmatique (Cmax) ni sur l'ampleur de l'absorption (AUC) du valdécoxib. Toutefois, le temps jusqu'au pic de concentration plasmatique (Tmax) est retardé de 1 à 2 heures lorsque le valdécoxib est administré avec un repas riche en graisses. L'administration du valdécoxib avec un antiacide (hydroxyde de magnésium et d'aluminium) n'a pas eu d'effet significatif sur la vitesse ou l'ampleur de l'absorption du valdécoxib.
La biodisponibilité du valdécoxib administré par voie orale n'était pas différente de façon cliniquement significative de celle du valdécoxib administré par voie intraveineuse sous forme de la prodrogue parécoxib sodium.
L'administration de doses uniques de valdécoxib (1-400 mg) a démontré que l'exposition plasmatique (AUC) à ce produit était proportionnelle à la dose. Après administration de doses multiples (jusqu'à 100 mg/jour pendant 14 jours), l'aire sous la courbe (AUC) du valdécoxib augmente de façon non linéaire à partir de 10 mg 2×/jour. Cette augmentation non linéaire de 25-45% n'est pas considérée comme cliniquement significative et ne nécessite pas de réduction posologique. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du valdécoxib est atteint dans les 4 jours.

Distribution
Le valdécoxib et son métabolite actif sont préférentiellement distribués dans les érythrocytes résultant en un rapport de l'ordre de 2,5:1 entre le sang et le plasma. Ce rapport reste à peu près constant pendant la durée du traitement et à des taux sanguins thérapeutiques. La liaison aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine) est d'environ 98% et est indépendante des concentrations dans l'intervalle situé entre 21 et 2384 ng/ml. Le volume de distribution du valdécoxib à l'état d'équilibre (Vdss) s'élève à environ 86 l après administration orale.
Le valdécoxib traverse la barrière placentaire chez les rats et les lapins. Le valdécoxib est également présent dans le liquide céphalorachidien des rats, à des concentrations plus faibles que celles observées dans le plasma.

Métabolisme
Le valdécoxib subit un important métabolisme hépatique impliquant de multiples voies de dégradation. Chez l'humain, elles comprennent les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2C9 dépendantes du cytochrome P450 (CYP), ainsi qu'une autre voie indépendante du cytochrome, la glucuronidation directe de l'entité sulfonamide. Les différentes voies de dégradation médiées et non médiées par le CYP peuvent diminuer la probabilité de noter une élévation marquée des taux plasmatiques du valdécoxib chez certains patients dont le polymorphisme génétique induit une diminution du métabolisme (voir «Interactions»). Lors d'une administration multiple, on n'observe pas d'auto-induction cliniquement significative du métabolisme du valdécoxib.
Un métabolite actif du valdécoxib a été identifié dans le plasma humain à un taux d'environ 10% de la concentration du valdécoxib. Ce métabolite, qui est un inhibiteur sélectif de la COX-2 moins puissant que le composé parental, subit également un métabolisme intensif et représente moins de 2% de la dose de valdécoxib excrétée dans les urines et les fèces. Il présente une cinétique approximativement linéaire après administration multiple et une demi-vie d'élimination comparable à celle du valdécoxib.
En raison de sa faible concentration dans la circulation systémique, il n'est pas considéré comme contribuant de façon significative à la tolérance ou à l'efficacité du valdécoxib.

Elimination
Le valdécoxib est éliminé essentiellement par le biais d'un métabolisme hépatique, moins de 5% de la substance active étant excrétés sous forme inchangée dans les urines et les fèces. Environ 70% de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites dont 20% sous forme de valdécoxib N-glucuroconjugué. La demi-vie d'élimination (t½) est d'environ 8 à 11 heures. La clairance plasmatique (Clp) du valdécoxib chez les patients hémodialysés est comparable à celle de volontaires sains âgés (Clp environ 6 l/h) ayant une fonction rénale normale (évaluée d'après la clairance de la créatinine).

Cinétique pour certains groupes de patients

Personnes âgées
Le valdécoxib a été administré à 2500 patients âgés de 65 à 92 ans au cours d'études pharmacocinétiques et thérapeutiques. Chez les volontaires âgés, la concentration plasmatique du valdécoxib à l'état d'équilibre et ajustée au poids (AUC0-12 h) était environ 30% supérieure à celle observée chez les volontaires plus jeunes. Chez les patients âgés, en particulier ceux dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, initier le traitement à la dose recommandée la plus faible pour l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde (10 mg en une prise par jour) et pour les douleurs aiguës (40 mg en une prise par jour) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance rénale
L'élimination rénale du valdécoxib ne jouant pas un rôle essentiel dans le sort du produit, des modifications cliniquement significatives de la clairance du valdécoxib chez les patients insuffisants rénaux sévères ou hémodialysés n'ont pas été observées. De plus, l'administration du valdécoxib n'a pas significativement modifié la valeur moyenne de la clairance de la créatinine chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère. Toutefois, une administration n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles hépatiques
Les taux plasmatiques du valdécoxib étaient significativement augmentés (130%) chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) par rapport à ceux ayant une fonction hépatique normale. C'est pourquoi le traitement sera initié avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). La dose recommandée la plus faible devra être employée dans l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde (10 mg en une prise par jour) et la posologie ne devra pas dépasser 20 mg par jour pour les douleurs aiguës et la dysménorrhée primaire. Les insuffisants hépatiques sévères (Child-Pugh classe C) n'ayant pas fait l'objet d'études, l'utilisation du valdécoxib chez ces sujets est contre-indiquée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).