Composition

Principes actifs
Cétuximab (anticorps monoclonal IgG1 chimérique, produit par une lignée cellulaire recombinante dans des cellules myélomateuses de souris).
Excipients
Natrii chloridum, Glycinum, Polysorbatum 80, Acidum citricum monohydricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabile.
Chaque flacon de 100 mg/20 ml contient env. 58 mg de sodium.
Chaque flacon de 500 mg/100 ml contient env. 288 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Pour le traitement de patients atteints de carcinome colorectal métastatique présentant le gène RAS de type sauvage et exprimant l'EGFR (epidermal growth factor receptor):
·en association avec FOLFIRI ou FOLFOX
·en monothérapie après échec d'une thérapie à base d'oxaliplatine et d'irinotécan, ou en cas d'intolérance à l'irinotécan.
En association à une radiothérapie dans le traitement de patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé de la région tête et cou.
En association au cisplatine et au 5fluorouracil dans le traitement de patients atteints d'un carcinome épidermoïde récidivant et/ou métastatique de la région tête et cou.

Posologie/Mode d’emploi

Instructions générales pour le dosage
L'administration d'Erbitux doit toujours se faire sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'emploi d'antinéoplasiques.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Le patient doit être surveillé étroitement durant la perfusion et au moins une heure après la fin de celle-ci. L'équipement nécessaire à des mesures d'urgence doit être disponible.
Avant la première perfusion, le patient doit être traité préalablement par un antihistaminique et un corticoïde au moins 1 heure avant l'administration de cétuximab. Cette prémédication est également recommandée pour toutes les perfusions ultérieures.
Posologie usuelle
Cancer colorectal métastatique
Le cétuximab est utilisé en association avec FOLFIRI ou FOLFOX, ou en monothérapie. Le traitement associé doit être appliqué au plus tôt 1 heure après la fin de la perfusion de cétuximab.
Il est recommandé d'employer Erbitux jusqu'à progression de la maladie.
Le statut sauvage du gène RAS (avec exclusion de mutations des gènes KRAS et NRAS: codons 12, 13 dans l'exon 2; codons 59, 61 dans l'exon 3; codons 117, 146 dans l'exon 4) doit être établi avant d'initier le traitement par cétuximab.
Le statut mutationnel RAS (KRAS et NRAS) de même que l'expression de l'EGFR doivent être mises en évidence à l'aide d'une méthode d'analyse validée.
Erbitux peut être administré selon deux schémas posologiques: une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines.
Administration une fois par semaine
Erbitux est administré une fois par semaine. La dose initiale est de 400 mg de cétuximab par m2 de surface corporelle. Toutes les doses hebdomadaires suivantes sont respectivement de 250 mg/m2.
Administration toutes les deux semaines
Erbitux est administré toutes les deux semaines. Chaque dose est de 500 mg de cétuximab par m2 de surface corporelle.
Carcinome épidermoïde de la région tête et cou
En association avec une radiothérapie
Chez les patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé de la région tête et cou, Erbitux est associé à une radiothérapie. Il est recommandé de commencer le traitement par Erbitux une semaine avant le début de la radiothérapie et de le poursuivre jusqu'à la fin de la radiothérapie. La perfusion d'Erbitux sera administrée avant la radiothérapie.
Erbitux est administré une fois par semaine. La dose initiale est de 400 mg de cétuximab par m2 de surface corporelle. Toutes les doses hebdomadaires suivantes sont respectivement de 250 mg/m2.
En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde récidivant et/ou métastatique de la région tête et cou, le traitement comprend du cétuximab associé au cisplatine plus 5fluorouracil sur 6 cycles maximum, puis du cétuximab seul en traitement d'entretien jusqu'à progression de la tumeur. Le traitement associé doit être administré au plus tôt 1 heure après la fin de la perfusion de cétuximab.
Erbitux peut être administré selon deux schémas posologiques: une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines.
Administration une fois par semaine
Erbitux est administré une fois par semaine. La dose initiale est de 400 mg de cétuximab par m2 de surface corporelle. Toutes les doses hebdomadaires suivantes sont respectivement de 250 mg/m2.
Administration toutes les deux semaines
Erbitux est administré toutes les deux semaines. Chaque dose est de 500 mg de cétuximab par m2 de surface corporelle.
Mode d'administration
Erbitux (5 mg/ml) est administré par voie intraveineuse sous forme de goutte-à-goutte ou au moyen d'une pompe à perfusion ou d'un perfuseur (cf. Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation). La dose initiale doit être administrée lentement pour réduire le plus possible le risque de réactions liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»). La durée de perfusion recommandée pour la première dose est de 120 min. Si la première perfusion est bien tolérée, la durée de perfusion recommandée pour les prochaines doses de cétuximab est de 60 min pour l'administration de 250 mg/m2 une fois par semaine (voir schéma posologique) et de 120 minutes pour l'administration de 500 mg/m2 toutes les deux semaines (voir schéma posologique).
Un débit de perfusion de 10 mg de cétuximab/min ne doit pas être dépassé.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Chez les patients présentant des réactions légères ou modérées liées à la perfusion (degré 1-2), le débit de perfusion peut être diminué. Il est recommandé de maintenir ce taux de perfusion réduit pour les applications ultérieures.
La survenue de manifestations sévères liées à la perfusion (degré 3-4) impose un arrêt immédiat et définitif du traitement par cétuximab. Le cas échéant, mettre en œuvre les mesures vitales nécessaires.
Si un patient développe une réaction cutanée sévère (degré 3-4), le traitement par cétuximab doit être interrompu. La plupart des réactions cutanées se développent au cours des trois premières semaines de traitement. Le traitement peut être poursuivi sans ajustement posologique si le degré de gravité de la réaction a régressé au degré 2 lors de la première manifestation.
Lors de la deuxième et de la troisième survenue de réactions cutanées sévères, le traitement par cétuximab doit à nouveau être suspendu. Si la réaction cutanée diminue au degré 2, le traitement peut être poursuivi avec une dose réduite de 20% (200 mg/m2 de surface corporelle lors d'une administration une fois par semaine; 400 mg/m2 de surface corporelle lors d'une administration une fois toutes les deux semaines) lors de la 2e survenue et avec une dose réduite de 40% (150 mg/m2 de surface corporelle lors d'une administration une fois par semaine et 300 mg/m2 de surface corporelle lors d'une administration toutes les deux semaines) lors de la 3e survenue.
Si des réactions cutanées sévères surviennent pour la 4e fois ou si leur degré de gravité ne revient pas à 2 à l'interruption du traitement, le traitement par cétuximab doit être définitivement arrêté.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
On ne dispose pas d'expérience clinique concernant le traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique. Dans ce cas, Erbitux doit être utilisé avec précaution.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
On ne dispose pas d'expérience clinique concernant le traitement de patients atteints d'insuffisance rénale. Dans ce cas, Erbitux doit être utilisé avec précaution.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés, mais l'expérience clinique chez les patients de plus de 75 ans est toutefois limitée. Dans ce cas, Erbitux doit être employé avec précaution.
Enfants et adolescents
Il n'existe pas de données sur l'efficacité d'Erbitux chez l'enfant et l'adolescent. Aucune nouvelle information importante pour la sécurité chez l'enfant et l'adolescent n'est ressortie d'une étude de phase I. Une utilisation n'est pas recommandée ici.

Contre-indications

·Antécédents connus de réactions d'hypersensibilité sévères (degré 3 ou 4) au cétuximab ou à l'un des excipients.
·Grossesse et allaitement (cf. également information professionnelle de l'irinotécan).
·Chez les patients atteints de mCRC avec mutations du gène RAS ou un statut mutationnel du gène RAS inconnu, la combinaison d'Erbitux et de chimiothérapie à base d'oxaliplatine est contre-indiquée (cf. rubrique Mises en garde et précautions).

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion incluant des réactions anaphylactiques
Des réactions sévères liées à la perfusion incluant des réactions anaphylactiques, peuvent apparaître fréquemment, conduisant dans certains cas à une issue fatale (cf. Effets indésirables). La survenue d'une réaction sévère liée à la perfusion impose l'arrêt immédiat et définitif du traitement par le cétuximab et peut nécessiter un traitement d'urgence. Certaines de ces réactions peuvent être de type anaphylactique ou anaphylactoïde ou constituer un syndrome de relargage de cytokines (SRC). Les symptômes peuvent apparaître pendant la première perfusion et jusqu'à plusieurs heures après ou lors des perfusions suivantes. Il est recommandé de prévenir les patients de la possibilité de ce type d'apparition retardée et de leur demander de prévenir leur médecin si des symptômes ou signes d'une réaction liée à la perfusion apparaissent. Les symptômes peuvent inclure: bronchospasme, urticaire, élévation ou diminution de la pression artérielle, perte de conscience ou état de choc. Dans de rares cas, une angine de poitrine, un infarctus du myocarde ou un arrêt cardiaque ont été observés.
Les réactions anaphylactiques peuvent survenir dès les premières minutes de la première perfusion en raison, p. ex., d'une réaction croisée entre les anticorps IgE préformés et le cétuximab. Ces réactions sont fréquemment associées à un bronchospasme et une urticaire. Elles peuvent apparaître en dépit de l'utilisation d'une prémédication.
Le risque de réactions anaphylactiques est fortement majoré chez les patients présentant des antécédents d'allergie à la viande rouge ou aux morsures de tiques, ou présentant des résultats positifs aux tests de détection des anticorps IgE anti cétuximab (α-1-3-galactose). Chez ces patients, le cétuximab ne devra être administré qu'après évaluation soigneuse des bénéfices/risques, y compris des alternatives thérapeutiques, et sous la surveillance étroite d'un personnel bien formé ayant un équipement de réanimation à disposition.
La première dose doit être administrée lentement et tous les signes vitaux doivent être étroitement surveillés pendant au moins deux heures. Lors de la première perfusion, si une réaction liée à la perfusion se produit dans les 15 premières minutes, la perfusion doit être arrêtée. Une évaluation soigneuse des bénéfices/risques doit être effectuée, en incluant la recherche d'anticorps IgE préformés chez le patient, avant d'envisager une nouvelle perfusion.
Si une réaction liée à la perfusion se produit plus tardivement au cours de la perfusion ou lors d'une perfusion ultérieure, la conduite à tenir dépendra de la sévérité de la réaction:
Grade 1: poursuivre la perfusion lentement sous étroite surveillance
Grade 2: poursuivre la perfusion lentement et administrer immédiatement un traitement symptomatique
Grades 3 et 4: arrêter la perfusion immédiatement, instaurer un traitement symptomatique agressif et contre-indiquer toute nouvelle utilisation du cétuximab
Le syndrome de relargage de cytokines (SRC) apparaît généralement dans l'heure suivant la perfusion et est moins fréquemment associé à un bronchospasme et une urticaire. Le SRC associé à la première perfusion est habituellement le plus sévère.
Les réactions légères ou modérées liées à la perfusion (cf. Effets indésirables) sont très fréquentes, comprenant des symptômes tels que fièvre, frissons, vertiges ou dyspnée survenant pendant ou peu de temps après la perfusion, principalement lors de la première perfusion du cétuximab. Si le patient présente une réaction légère ou modérée liée à la perfusion, la vitesse de perfusion peut être diminuée. Il est recommandé de maintenir cette vitesse de perfusion réduite pour toutes les perfusions ultérieures.
Chez les patients avec un état général affaibli et des affections cardio-pulmonaires préexistantes, une prudence particulière est de rigueur.
Affections respiratoires
Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (ILD), y compris certains d'issue fatale, ont été rapportés, la plupart de ces signalements étant des cas japonais.
Dans les cas d'issue fatales, des facteurs sous-jacents ou contributifs, tels qu'une chimiothérapie associée à l'ILD et des affections pulmonaires pré-existantes, ont souvent joué un rôle. Les patients de ce type doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Un examen diagnostique doit immédiatement être entrepris en cas de symptômes, tels que dyspnée, toux et fièvre, ou de résultats aux examens radiologiques évocateurs d'une ILD.
Si une maladie pulmonaire interstitielle est diagnostiquée, le traitement par cétuximab doit être arrêté et le patient traité en conséquence.
Réactions cutanées
Les effets secondaires du cétuximab sont surtout des réactions cutanées pouvant présenter une évolution grave, en particulier en association avec une chimiothérapie.
Les réactions cutanées peuvent survenir chez plus de 80 % des patients et se manifestent surtout sous forme d'éruptions cutanées de type acnéique et/ou, moins fréquemment, sous forme de prurit, de sécheresse cutanée, de desquamation, d'hypertrichose ou d'altérations des ongles (par ex. paronychie). Environ 15 % des réactions cutanées sont graves et incluent des cas isolés de nécrose cutanée. La plupart des réactions cutanées se développent au cours des trois premières semaines de traitement. En général, elles disparaissent sans séquelles au cours du temps suite à l'arrêt du traitement si les ajustements posologiques recommandés sont respectés (cf. Posologie/Mode d'emploi).
Les patients présentant des lésions cutanées induites par le cétuximab peuvent présenter une prédisposition aux surinfections (induites, par ex. par S. aureus) pouvant entraîner des complications telles que: cellulite, érysipèle ou syndrome SSS (Staphylococcal scalded skin syndrome) dont l'issue peut s'avérer fatale, une fasciite nécrosante ou une septicémie.
Un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) s'est produit plus souvent lors d'un traitement combiné avec des fluoropyrimidines que sous administration de fluoropyrimidines.
Troubles électrolytiques
Des diminutions progressives des taux sériques de magnésium ont été observées très fréquemment; elles peuvent entraîner une hypomagnésiémie sévère chez certains patients. L'hypomagnésiémie est réversible à l'arrêt du cétuximab. Par ailleurs, une hypocalcémie ainsi qu'une hypokaliémie secondaire à des diarrhées peuvent se manifester. La fréquence des hypocalcémies sévères peut être accrue, en particulier lors de l'association avec le cisplatine.
Avant et à des intervalles réguliers pendant le traitement par cétuximab, il est recommandé de surveiller les taux sériques des électrolytes. Si nécessaire, un apport d'électrolytes est conseillé.
Neutropénie et complications infectieuses associées
Chez les patients sous traitement de cétuximab associé au cisplatine, il y a un risque plus élevé de survenue d'une neutropénie sévère, pouvant entraîner des complications infectieuses ultérieures, telles que neutropénie fébrile, pneumonie ou septicémie. Ces patients sont à surveiller étroitement, notamment ceux qui développent des lésions cutanées, une mucite ou une diarrhée (ce qui peut favoriser, le cas échéant, la survenue d'infections).
Maladies cardio-vasculaires
Lors du traitement de carcinomes épidermoïdes de la région tête et cou et de carcinomes colorectaux, on a observé une augmentation de la fréquence d'accidents cardio-vasculaires graves et ayant occasionnellement une issue fatale et de décès liés au traitement.
En cas de traitement par cétuximab, le statut cardio-vasculaire ainsi que l'état général des patients et un traitement simultané par des substances cardiotoxiques telles que les fluoropyrimidines doivent être pris en compte (cf. Effets indésirables).
Maladies des yeux
Des cas de kératite et de kératite ulcéreuse ont été rapportés pendant l'utilisation de cétuximab. Les patients chez lesquels des signes et des symptômes indiquant une kératite sont présents doivent immédiatement consulter un ophtalmologue.
Lorsqu'une kératite est diagnostiquée, les bénéfices d'une poursuite du traitement doivent être attentivement évalués par rapport aux risques encourus. En cas de confirmation du diagnostic d'une kératite ulcéreuse, le traitement par cétuximab doit être interrompu ou arrêté.
Il est recommandé d'être particulièrement prudent chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de forme grave d'une sécheresse oculaire.
Patients atteints de cancer colorectal avec mutation du gène RAS
Le cétuximab ne doit pas être utilisé chez des patients atteints de carcinome colorectal avec mutation du gène RAS (KRAS ou NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117,146) ou un statut mutationnel du gène RAS inconnu. Les résultats d'essais cliniques montrent, dans le cas de tumeurs avec des mutations du gène RAS, un rapport bénéfice/risque négatif sous traitement par Erbitux, particulièrement lorsqu'il est combiné à FOLFOX. Ceci se traduit par une diminution de la survie globale et de la survie sans progression ainsi que par une baisse du taux de réponse (cf. rubrique Efficacité clinique).
Groupes de patients particuliers
A ce jour, Erbitux n'a été employé que chez des patients présentant une fonction rénale et hépatique suffisante (créatinine sérique et/ou bilirubine ≤1,5 fois et/ou transaminases ≤5 fois la limite supérieure de la valeur normale).
On ne dispose d'aucune expérience sur l'emploi d'Erbitux chez des patients présentant l'un ou plusieurs des paramètres de laboratoire suivants:
·hémoglobine < 9 g/dl
·nombre de leucocytes < 3'000/mm3
·nombre absolu de neutrophiles < 1'500/mm3
·nombre de thrombocytes < 100'000/mm3
L'expérience concernant l'emploi de cétuximab en association à une radiothérapie dans le traitement du cancer colorectal est limitée.
Ce médicament contient respectivement 58 mg et 288 mg de sodium par flacon de 20 ml et 100 ml, soit respectivement 2,9 % et 14,4 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Une étude formelle sur les interactions avec l'irinotécan chez l'être humain a démontré que la pharmacocinétique des deux substances reste inchangée en traitement associé. Une analyse de toutes les études cliniques a montré que les paramètres pharmacocinétiques lors d'une association avec le cisplatine, le paclitaxel, la doxorubicine, la gemcitabine ou une radiothérapie restent inchangés.
Aucune autre étude formelle d'interactions chez l'homme n'a été réalisée depuis.

Grossesse, allaitement

Grossesse
On sait que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) joue un rôle dans le développement fœtal. Les observations sur animaux indiquent que le cétuximab, et autres anticorps IgG1, passent la barrière placentaire. L'expérimentation animale ne fournit aucun indice de tératogénicité, mais on a observé une fréquence accrue de fausses couches en fonction de la dose administrée (cf. Données précliniques). Comme il n'y a pas suffisamment de données sur son emploi pendant la grossesse, Erbitux ne doit pas être administré en cours de grossesse. Avant d'envisager un traitement par Erbitux, l'éventualité d'une grossesse doit être exclue.
Allaitement
Etant donné que l'on ignore si le cétuximab passe dans le lait maternel, une mère doit renoncer à allaiter son enfant pendant le traitement et au moins durant deux mois après la fin du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet. En cas d'apparition de symptômes liés au traitement qui diminuent la capacité de concentration et de réaction, le patient doit renoncer à la conduite de véhicules et l'utilisation de machines aussi longtemps que ces symptômes persistent.

Effets indésirables

Aucune différence cliniquement importante entre les deux sexes n'a été observée lors de l'apparition d'effets indésirables.
La fréquence des effets indésirables possibles du cétuximab est classée de la manière suivante: très fréquent ≥10 %; fréquent ≥1 %, < 10 %; occasionnel ≥0,1 %, < 1 %; rare ≥0,01 %, < 0,1 %; très rare et cas isolés < 0,01 %.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hypomagnésiémie (22-53 %) (cf. Mises en garde et précautions).
Fréquent: hypocalcémie, anorexie, déshydratation (notamment en raison de diarrhée ou de mucosite).
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Fréquence inconnue: méningite aseptique.
Affections oculaires
Fréquent: conjonctivite.
Occasionnel: blépharite, kératite.
Affections cardiaques
Occasionnel: ischémie cardiaque, y compris infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque, lors d'association aux fluoropyrimidines.
Affections vasculaires
Occasionnel: thrombose veineuse profonde.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: embolie pulmonaire.
Rare: pneumopathie interstitielle, éventuellement d'issue fatale (cf. Mises en garde et précautions).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: Mucosite (légère à modérée: 24-36 %), présentant une évolution grave dans certains cas.
Fréquent: diarrhée, nausée, vomissements, épistaxis.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: augmentation de ASAT, ALAT et phosphatase alcaline (35-89 %).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: éruption acnéiforme (80 %) (cf. Mises en garde et précautions).
Fréquent: prurit, peau sèche, desquamation, hypertrichose ou modification des ongles (cf. Mises en garde et précautions); syndrome main-pied lors d'association aux fluoropyrimidines.
Très rare/cas isolés: syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique, nécroses cutanées.
Fréquence inconnue: Surinfections de lésions cutanées (cf. Mises en garde et précautions) pouvant entraîner des complications telles que: inflammation sous-cutanée et nécrose, érysipèle ou syndrome SSS (Staphylococcal scalded skin syndrome) dont l'issue peut s'avérer fatale, fasciite nécrosante ou septicémie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: réactions légères ou modérées dues à la perfusion (7-16 %) avec symptômes tels que fièvre, frissons, vertige ou détresse respiratoire (cf. Mises en garde et précautions).
Fréquent: réactions sévères dues à la perfusion présentant une évolution fatale dans certains cas (cf. Mises en garde et précautions), fatigue.
Traitement en association à des médicaments chimiothérapeutiques
Lors de l'utilisation de cétuximab associé à des médicaments chimiothérapeutiques, il faut aussi tenir compte de l'information professionnelle relative à ces médicaments.
En association avec la chimiothérapie à base de platine, la fréquence d'une leucopénie grave ou d'une neutropénie grave peut être accrue. Ceci peut entraîner une augmentation de l'incidence de complications infectieuses, comme une neutropénie fébrile, une pneumonie ou une septicémie, par rapport à la chimiothérapie basée sur le platine administrée seule (cf. Mises en garde et précautions).
Traitement en association à une radiothérapie
Les effets indésirables supplémentaires s'étant manifestés lors d'une association à une radiothérapie locale de la région tête et cou (p.ex. mucite, radiodermite, dysphagie ou leucopénie, notamment sous forme de lymphopénie) étaient typiques de la radiothérapie. Dans une étude clinique randomisée et contrôlée incluant 424 patients, une radiodermite et une mucite aiguës sévères, ainsi que des effets indésirables tardifs liés à la radiothérapie se sont manifestés un peu plus souvent chez les patients sous radiothérapie en association au cétuximab que chez ceux sous radiothérapie seule.
Administration toutes les deux semaines dans le traitement du cancer colorectal métastatique et du carcinome épidermoïde de la région tête et cou, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile
Sur la base des données cliniques limitées et des données obtenues après la mise sur le marché, les profils de sécurité du cétuximab à une dose de 500 mg/m2 toutes les deux semaines sont comparables à ceux du cétuximab à une dose de 250 mg/m2 une fois par semaine.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

À ce jour, l'expérience est limitée concernant des doses hebdomadaires de plus de 250 mg/m2 de surface corporelle ou des doses de plus de 500 mg/m2 de surface corporelle toutes les deux semaines. Dans des études cliniques comprenant des doses jusqu'à 700 mg/m2 toutes les deux semaines, le profil de sécurité correspondait à celui de la rubrique Effets indésirables.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FE01
Principe actif antinéoplasique, anticorps monoclonal
Mécanisme d'action
Le cétuximab est un anticorps monoclonal IgG1 chimérique recombinant, dirigé spécifiquement contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
Des études in vitro ainsi que des essais in vivo ont confirmé la contribution de la transmission du signal par l'EGFR au développement de la malignité de certaines affections tumorales. La transmission du signal par l'EGFR intervient dans le contrôle de la capacité de survie de cellules, la progression du cycle cellulaire, l'angiogenèse, la migration et l'invasion/métastatisation cellulaires. L'expression de l'EGFR et des ligands correspondants dans les tumeurs a été associée à un pronostic défavorable, une diminution de la survie et/ou une augmentation de la formation de métastases.
Le cétuximab se lie à l'EGFR avec une affinité 5 à 10 fois supérieure à celle des ligands endogènes et inhibe la fonction du récepteur par blocage de la liaison des ligands EGFR endogènes. Il induit l'internalisation de l'EGFR, ce qui peut entraîner une régulation négative du récepteur.
En sa qualité d'anticorps IgG1, le cétuximab peut également induire une ADCC («antibody dependent cell-mediated cytotoxicity»); on suppose en outre la participation de cellules tueuses naturelles lors de la lyse tumorale.
Le cétuximab ne se lie pas à d'autres récepteurs de la famille HER (human epidermal receptor). La transmission de signaux médiée par l'EGFR s'effectue par RAS: des mutations sur certains sites-clés des gènes RAS (KRAS ou NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146) entraînent une activation constitutive de la protéine RAS, indépendamment de l'effet du signal de l'EGFR.
De nouvelles données montrent que les patients atteints de mCRC avec un gène RAS de type sauvage présentent une probabilité significativement plus élevée de bénéficier d'un traitement par cétuximab ou d'un traitement combiné par cétuximab et chimiothérapie.
Les analyses rétrospectives dans des cellules tumorales ont montré que les patients porteurs de mutations du gène RAS (KRAS ou NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146) ne bénéficient pas du traitement par Erbitux.
Pharmacodynamique
Le cétuximab inhibe la prolifération de cellules tumorales humaines exprimant l'EGFR aussi bien in vivo qu'in vitro et induit leur apoptose. In vitro, le cétuximab inhibe la production de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et bloque la migration endothéliale des cellules. In vivo, il empêche l'expression de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et diminue la néo-vascularisation tumorale et la formation de métastases.
In vitro, le cétuximab est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante. C'est pourquoi les patients avec des tumeurs exprimant l'EGFR peuvent également bénéficier, outre de l'effet inhibiteur sur la transmission du signal par le récepteur, de l'effet immunostimulant du cétuximab.
Immunogénicité
La formation d'anticorps anti-chimériques humains (AACH) est un effet spécifique à la classe des anticorps monoclonaux chimériques. Des titres mesurables de AACH ont été observés chez 3,4 % (incidence de 0 à 9,6 %) des patients examinés au cours des études d'indications cibles. Toutefois, aucun effet neutralisant sur le cétuximab n'a été observé. L'apparition de AACH n'était pas associée à l'apparition de réactions d'hypersensibilité ou d'autres effets indésirables associés à cétuximab.
Efficacité clinique
Sur la base des modèles d'exposition, des relations modélisées entre exposition et efficacité et des données cliniques limitées, aucune différence cliniquement significative n'a été identifiée entre le schéma posologique à 500 mg/m2 de cétuximab toutes les deux semaines et le schéma posologique à 250 mg/m2 de cétuximab une fois par semaine dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques comparables et des données cliniques limitées, aucune différence cliniquement significative n'a été identifiée entre le schéma posologique à 500 mg/m2 de cétuximab toutes les deux semaines et le schéma posologique à 250 mg/m2 de cétuximab une fois par semaine dans le traitement du carcinome épidermoïde de la région tête et cou récidivant et/ou métastatique, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
Cancer colorectal
EMR 62 202-013: Cette étude randomisée menée chez des patients atteints de mCRC sans traitement préalable de leur maladie métastatique a comparé l'association du cétuximab et d'irinotécan + 5fluorouracil/acide folinique (5-FU/AF) (599 patients) à la chimiothérapie administrée seule (599 patients). Une analyse rétrospective du statut RAS a été réalisée. La population porteuse de gènes RAS mutés est constituée de patients présentant des mutations connues du gène KRAS ainsi que des RAS mutés également identifiés. Outre les mutations connues du gène KRAS (exon 2: codons 12, 13), d'autres mutations dans les gènes RAS (KRAS: exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146 et NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146) ont été analysées dans des cellules tumorales pour déterminer le statut RAS. Le nombre de patients avec un gène RAS de type sauvage analysables s'élevait à 178 dans le groupe traité par Erbitux plus FOLFIRI et à 189 dans le groupe traité par FOLFIRI seul.
Les données d'efficacité enregistrées dans cet essai clinique sont résumées dans le tableau suivant:

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion continue de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), SG = survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression
Chez les patients présentant le gène RAS de type sauvage, Erbitux associé à FOLFIRI a significativement prolongé la durée de survie globale (SG), la durée de survie sans progression (PFS) et le taux de réponses objectives par rapport à la chimiothérapie.
Dans un sous-groupe de patients présentant des mutations du gène RAS, aucun bénéfice du traitement associé à Erbitux n'a été mis en évidence.
EMR 62 202-047: Cette étude randomisée menée chez des patients atteints de mCRC sans traitement préalable de leur maladie métastatique a comparé l'association du cétuximab et d'oxaliplatine + 5fluorouracil/acide folinique (5-FU/AF) en perfusion (169 patients) à la chimiothérapie administrée seule (168 patients). Une analyse rétrospective du statut RAS a été réalisée. La population dont le gène RAS est muté se compose de patients porteurs de mutations KRAS connues ainsi que de mutations RAS supplémentaires identifiées:
Outre les mutations connues du gène KRAS (exon 2: codons 12, 13), d'autres mutations dans les gènes RAS (KRAS: exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146 et NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146) ont été analysées dans des cellules tumorales pour déterminer le statut RAS. Le nombre de patients avec un gène RAS de type sauvage analysables s'élevait à 38 dans le groupe traité par Erbitux plus FOLFOX et à 49 dans le groupe traité par FOLFOX seul.
Les données d'efficacité enregistrées dans cet essai clinique sont résumées dans le tableau suivant:

IC = intervalle de confiance, FOLFOX4 = oxaliplatine plus perfusion continue de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), SG = survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression, NE = non évaluable
CA225006: Dans cette étude randomisée menée chez des patients atteints de mCRC et ayant reçu un traitement de première ligne par oxaliplatine et fluoropyrimidine pour leur mCRC, le cétuximab associé à l'irinotécan (N = 648) a été utilisé et comparé à l'irinotécan administré seul (N = 650). Parmi les patients chez lesquels le statut mutationnel KRAS de la tumeur a été déterminé, 64 % ont présenté des tumeurs avec le gène KRAS de type sauvage.
Dans cette étude, aucune différence significative n'a pu être montrée quant à la durée de survie globale. En cas de progression de la tumeur dans le bras de traitement par irinotécan en monothérapie, 46,9 % des patients ont ensuite reçu un traitement à base de cétuximab, ce qui a très probablement influencé les résultats de survie. Dans le bras du traitement associé, le taux de réponse globale a été significativement augmenté (16,4 % vs 4,2 %) et la durée de survie sans progression significativement prolongée (3,98 vs 2,56 mois). Comme aucune analyse indépendante des données d'imagerie n'a cependant été réalisée, ces résultats devraient être interprétés avec prudence. Une analyse rétrospective du gène KRAS a pu inclure 23 % des patients, dont 64 % ont présenté le gène KRAS de type sauvage. Dans ce sous-groupe, le taux de réponse était de 10,3 % vs 7,4 % et la durée de survie sans progression de 3,98 vs 2,79 mois. Concernant la PFS, seul le gène KRAS de type sauvage présente un avantage.
La monothérapie (CA225025) a été examinée dans une étude contrôlée contre Best Supportive Care (BSC) menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique après traitement préalable par oxaliplatine, irinotécan et 5-FU (287 patients recevant du cétuximab en monothérapie + BSC vs 285 patients BSC). Le gène KRAS a été analysé chez deux tiers des patients. Parmi les patients dont le statut KRAS a pu être analysé, la proportion de patients atteints de tumeurs avec le gène KRAS de type sauvage a atteint 58 %. Parmi les patients porteurs du gène KRAS de type sauvage, la proportion de répondeurs était de 12,8 %, la durée d'OS de 9,5 mois vs 4,8 mois et la durée de PFS de 3,7 mois vs 1,9 mois. Dans le sous-groupe de patients présentant des mutations du gène KRAS, aucun bénéfice de survie n'a été mis en évidence (4,5 vs 4,6 mois).
EMR 62 202-007: Cette étude randomisée a comparé l'association de cétuximab et d'irinotécan (N = 218) à la monothérapie par cétuximab (N = 111). En association, l'irinotécan a été administré comme suit: 125 mg/m2 de surface corporelle par semaine durant 4 semaines, suivies d'une pause de 2 semaines, ou 180 mg/m2 toutes les deux semaines, ou 350 mg/m2 toutes les 3 semaines, ou à doses modifiées conformément à l'information professionnelle de l'irinotécan. Plus de la moitié des patients sous traitement associé ont été traités par irinotécan à la posologie de 180 mg/m2 toutes les 2 semaines. Le taux de réponse a atteint 22,9 % vs 10,8 %, le TTP (délai de progression tumorale) 4,1 vs 1,5 mois et la durée d'OS (survie globale) 8,6 vs 6,9 mois.
Carcinome épidermoïde de la région tête et cou
Plus de 90 % des carcinomes épidermoïdes de la région tête et cou surexpriment l'EGFR.
Traitement par une association de cétuximab et de radiothérapie en cas de carcinome épidermoïde de la région tête et cou localement avancé
Chez les patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé de la région tête et cou (stade III ou IV, oropharynx, hypopharynx, larynx) en association à une radiothérapie:
Au cours de l'étude randomisée (EMR 62 202-006), l'efficacité de l'association de cétuximab et de radiothérapie (211 patients) a été comparée à celle de la radiothérapie seule (213 patients). Le traitement par cétuximab a commencé une semaine avant le début de la radiothérapie et le traitement par cétuximab s'est poursuivi tout au long de la radiothérapie. La posologie du cétuximab était conforme à la rubrique Posologie/Mode d'emploi.
Après une durée de suivi médiane de 60 mois, l'association de cétuximab et de radiothérapie a prolongé le contrôle locorégional de la tumeur d'une valeur médiane de 9,5 mois par rapport à la radiothérapie seule (24,4 mois vs 14,9 mois, HR 0,68, p = 0,005). Par rapport à la radiothérapie seule, le cétuximab associé à la radiothérapie a aussi présenté une amélioration significative de la durée médiane de survie globale (OS) de 29,3 mois à 49,0 mois (HR 0,73, p = 0,018).
Les taux de survie après 1, 2, 3 et 5 ans sous traitement par cétuximab plus radiothérapie étaient systématiquement plus élevés que les taux de survie correspondant sous radiothérapie seule (77,6 % vs 73,8 % après 1 an, 62,2 % vs 55,2 % après 2 ans, 54,7 % vs 45,2 % après 3 ans et 45,6 % vs 36,4 % après 5 ans).
Les patients dont le pronostic est bon selon la classification tumorale, l'échelle de Karnofsky (Karnofsky Performance Status, KPS) et l'âge ont bénéficié d'un avantage plus marqué lorsque le cétuximab a été utilisé en plus de la radiothérapie. Aucun bénéfice clinique n'a pu être mis en évidence chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez ceux dont le KPS était ≤80.
Traitement par une association de cétuximab et d'une chimiothérapie à base de platine en cas de carcinome épidermoïde de la région tête et cou récidivant et/ou métastatique
L'étude comparative EMR 62-202-002 (EXTREME) incluait 442 patients atteints de carcinome épidermoïde de la région tête et cou récidivant localement avancé ou métastatique, chez lesquels les mesures locales telles qu'opération ou radiothérapie n'entraient plus en ligne de compte et chez lesquels une chimiothérapie faisant partie d'un traitement global datait de plus de six mois. L'association de cisplatine + 5-FU ou de carboplatine + 5-FU était utilisée seule ou avec du cétuximab pendant jusqu'à 6 cycles. Le critère principal d'évaluation de la survie globale indiquait une différence en faveur du cétuximab plus chimiothérapie vs chimiothérapie seule, soit 10,1 vs 7,4 mois, HR 0,797 (IC 95 % 0,644, 0,986), p = 0,036. La différence de la survie sans progression était de 5,6 vs 3,3 mois, p < 0,0001, et le taux de réponse de 35,6 % vs 19,5 %, p = 0,0001.
Le bénéfice en termes de durée de survie globale était plus net pour l'association du cétuximab au cisplatine/5-FU que pour l'association au carboplatine/5-FU. En effet, la survie globale sous cétuximab plus chimiothérapie vs chimiothérapie seule s'élevait dans le sous-groupe cisplatine à 10,6 vs 7,3 mois, HR 0,69 (IC 95 % 0,53, 0,91), et dans le sous-groupe carboplatine à 9,7 vs 8,3 mois, HR 0,98 (IC 95 % 0,69, 1,41). C'est pourquoi l'association au carboplatine n'est pas recommandée dans cette population de patients.

Pharmacocinétique

Absorption
Le cétuximab est administré par voie intraveineuse.
Distribution
La pharmacocinétique du cétuximab a été examinée dans le cadre d'études cliniques après son administration en monothérapie ou en association simultanée à une chimiothérapie ou une radiothérapie. Après perfusion intraveineuse de cétuximab à des doses hebdomadaires entre 5 et 500 mg/m2 de surface corporelle, la pharmacocinétique s'est avérée être dose-dépendante.
Après administration de la première dose de 400 mg de cétuximab par m2, le volume moyen de distribution correspondait approximativement à l'espace intravasculaire de 2,9 l/m2 (1,5-6,2 l/m2). La Cmax s'élevait en moyenne à 185 ± 55 µg/ml. La clairance moyenne se situait à 0,022 l/h/m2 de surface corporelle. La demi-vie d'élimination était comprise entre 70 et 100 heures pour la fourchette posologique visée.
Le taux sérique a atteint des valeurs stables après trois semaines de monothérapie. Les concentrations maximales moyennes s'élevaient à 155,8 µg/ml (semaine 3) et à 151,6 µg/ml (semaine 8), alors que les concentrations minimales moyennes se situaient entre 41,3 µg/ml et 55,4 µg/ml respectivement.
Dans le cadre d'une étude sur l'association à l'irinotécan, les concentrations minimales moyennes de cétuximab en semaine 12 s'élevaient à 50,0 µg/ml et à 49,4 µg/ml en semaine 36.
Métabolisme
Plusieurs voies de dégradation intervenant dans le métabolisme des anticorps ont été décrites. Toutes ces voies comprennent la biodégradation de l'anticorps en petites molécules, par exemple en petits peptides ou en acides aminés.
Élimination
Cinétique pour certains groupes de patients
Sur la base des données disponibles, aucune influence sur les paramètres n'a pu être constatée en fonction de l'âge, de la race, du sexe ou du statut rénal ou hépatique.
Erbitux n'a été utilisé à ce jour que chez des patients présentant une fonction rénale et hépatique suffisante (créatinine sérique et/ou bilirubine ≤1,5 fois et/ou transaminases ≤5 fois la limite supérieure de la valeur normale).

Données précliniques

Lors d'une étude de toxicité chronique et d'une étude de développement embryo-fœtal chez le singe, la principale observation concernait des modifications cutanées dose-dépendantes, survenant avec des doses correspondant à la posologie utilisée chez l'homme.
Une étude de toxicité embryo-fœtale chez le singe n'a pas fourni d'indice de tératogénicité, mais une incidence plus élevée de fausses couches a été constatée en fonction de la dose administrée.
Les données précliniques de génotoxicité et de tolérance locale, y compris l'administration involontaire par d'autres voies que celle prescrite (perfusion i.v.), n'indiquent aucun risque particulier pour l'homme.
Aucune étude formelle sur des animaux n'a été réalisée pour examiner le potentiel cancérigène du cétuximab ou son effet sur la fertilité masculine ou féminine.
Aucune étude toxicologique de l'association du cétuximab à des agents chimiothérapeutiques n'a été effectuée.
Aucune donnée préclinique n'est disponible concernant l'influence du cétuximab sur la guérison des plaies. Dans certains modèles précliniques, l'administration d'inhibiteurs EGFR-sélectifs de la tyrosine kinase a cependant retardé la guérison de plaies.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament doit exclusivement être mélangé avec la solution pour perfusion mentionnée sous la rubrique Remarques concernant la manipulation. Une ligne de perfusion séparée doit être utilisée.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune connue.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Après dilution de la solution conformément aux Remarques concernant la manipulation, Erbitux conserve sa stabilité chimique et physique pendant 48 heures à 25 °C.
Erbitux ne contient pas d'agent conservateur et est destiné à l'emploi immédiat après l'ouverture du flacon et la dilution de la solution, à moins que la méthode employée ne permette d'exclure tout risque de contamination microbienne.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Erbitux (5 mg/ml) peut être administré sous forme de perfusion goutte-à-goutte ou à l'aide d'une pompe à perfusion ou d'un perfuseur. Dans tous les cas, il faut utiliser une ligne de perfusion séparée, qui doit être rincée à la fin de la perfusion avec une solution physiologique saline stérile (0,9 %) pour injections.
Afin d'éviter toute contamination microbienne du médicament, la préparation et l'administration d'Erbitux doivent s'effectuer dans des conditions aseptiques.
Erbitux (5 mg/ml) est compatible avec les matériaux suivants:
·Poche de perfusion en: polyéthylène, chlorure de polyvinyle, acétate d'éthylvinyle
·Sets de perfusion en: polyéthylène, acétate d'éthylvinyle, chlorure de polyvinyle, polyoléfine thermoplastique, polyuréthane
·Seringues en: polypropylène (pour perfuseur)
Erbitux (5 mg/ml) doit être préparé comme suit:
·Au moyen d'un goutte-à-goutte ou d'une pompe à perfusion (dilué dans une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9 %): calculer le volume d'Erbitux requis et préparer une poche pour perfusion avec une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9 % de taille adéquate. Retirer un volume approprié de solution de chlorure de sodium à 0,9 % de la poche pour perfusion au moyen d'une seringue stérile adéquate à aiguille. Placer une aiguille stérile sur une seringue stérile adéquate, aspirer Erbitux du flacon (ne pas utiliser de «spikes») et l'ajouter dans la poche pour perfusion préparée. Répéter ce procédé jusqu'à l'obtention du volume calculé d'Erbitux. Puis, fixer la tubulure pour perfusion et la remplir d'Erbitux ou de solution de chlorure de sodium stérile à 0,9 % avant de commencer la perfusion.
·Au moyen du perfuseur (non dilué): fixer une aiguille stérile sur une seringue stérile appropriée et aspirer la quantité nécessaire d'Erbitux du flacon. Retirer l'aiguille et placer la seringue sur le coulisseau du perfuseur. Fixer la ligne de perfusion à la seringue, régler la vitesse de perfusion et remplir la tubulure avec Erbitux ou une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9 %. Démarrer la perfusion. Répéter ce procédé jusqu'à la perfusion du volume calculé.
Les mesures décrites sous Posologie/Mode d'emploi doivent être observées.

Numéro d’autorisation

56072 (Swissmedic).

Présentation

Flacons perforables à 100 mg/20 ml: 1. [A]
Flacons perforables à 500 mg/100 ml: 1. [A]

Titulaire de l’autorisation

Merck (Suisse) SA, Zoug.

Mise à jour de l’information

Décembre 2024