Propriétés/Effets

Code ATC
L01FE01
Principe actif antinéoplasique, anticorps monoclonal
Mécanisme d'action
Le cétuximab est un anticorps monoclonal IgG1 chimérique recombinant, dirigé spécifiquement contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
Des études in vitro ainsi que des essais in vivo ont confirmé la contribution de la transmission du signal par l'EGFR au développement de la malignité de certaines affections tumorales. La transmission du signal par l'EGFR intervient dans le contrôle de la capacité de survie de cellules, la progression du cycle cellulaire, l'angiogenèse, la migration et l'invasion/métastatisation cellulaires. L'expression de l'EGFR et des ligands correspondants dans les tumeurs a été associée à un pronostic défavorable, une diminution de la survie et/ou une augmentation de la formation de métastases.
Le cétuximab se lie à l'EGFR avec une affinité 5 à 10 fois supérieure à celle des ligands endogènes et inhibe la fonction du récepteur par blocage de la liaison des ligands EGFR endogènes. Il induit l'internalisation de l'EGFR, ce qui peut entraîner une régulation négative du récepteur.
En sa qualité d'anticorps IgG1, le cétuximab peut également induire une ADCC («antibody dependent cell-mediated cytotoxicity»); on suppose en outre la participation de cellules tueuses naturelles lors de la lyse tumorale.
Le cétuximab ne se lie pas à d'autres récepteurs de la famille HER (human epidermal receptor). La transmission de signaux médiée par l'EGFR s'effectue par RAS: des mutations sur certains sites-clés des gènes RAS (KRAS ou NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146) entraînent une activation constitutive de la protéine RAS, indépendamment de l'effet du signal de l'EGFR.
De nouvelles données montrent que les patients atteints de mCRC avec un gène RAS de type sauvage présentent une probabilité significativement plus élevée de bénéficier d'un traitement par cétuximab ou d'un traitement combiné par cétuximab et chimiothérapie.
Les analyses rétrospectives dans des cellules tumorales ont montré que les patients porteurs de mutations du gène RAS (KRAS ou NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146) ne bénéficient pas du traitement par Erbitux.
Pharmacodynamique
Le cétuximab inhibe la prolifération de cellules tumorales humaines exprimant l'EGFR aussi bien in vivo qu'in vitro et induit leur apoptose. In vitro, le cétuximab inhibe la production de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et bloque la migration endothéliale des cellules. In vivo, il empêche l'expression de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et diminue la néo-vascularisation tumorale et la formation de métastases.
In vitro, le cétuximab est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante. C'est pourquoi les patients avec des tumeurs exprimant l'EGFR peuvent également bénéficier, outre de l'effet inhibiteur sur la transmission du signal par le récepteur, de l'effet immunostimulant du cétuximab.
Immunogénicité
La formation d'anticorps anti-chimériques humains (AACH) est un effet spécifique à la classe des anticorps monoclonaux chimériques. Des titres mesurables de AACH ont été observés chez 3,4 % (incidence de 0 à 9,6 %) des patients examinés au cours des études d'indications cibles. Toutefois, aucun effet neutralisant sur le cétuximab n'a été observé. L'apparition de AACH n'était pas associée à l'apparition de réactions d'hypersensibilité ou d'autres effets indésirables associés à cétuximab.
Efficacité clinique
Sur la base des modèles d'exposition, des relations modélisées entre exposition et efficacité et des données cliniques limitées, aucune différence cliniquement significative n'a été identifiée entre le schéma posologique à 500 mg/m2 de cétuximab toutes les deux semaines et le schéma posologique à 250 mg/m2 de cétuximab une fois par semaine dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques comparables et des données cliniques limitées, aucune différence cliniquement significative n'a été identifiée entre le schéma posologique à 500 mg/m2 de cétuximab toutes les deux semaines et le schéma posologique à 250 mg/m2 de cétuximab une fois par semaine dans le traitement du carcinome épidermoïde de la région tête et cou récidivant et/ou métastatique, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
Cancer colorectal
EMR 62 202-013: Cette étude randomisée menée chez des patients atteints de mCRC sans traitement préalable de leur maladie métastatique a comparé l'association du cétuximab et d'irinotécan + 5fluorouracil/acide folinique (5-FU/AF) (599 patients) à la chimiothérapie administrée seule (599 patients). Une analyse rétrospective du statut RAS a été réalisée. La population porteuse de gènes RAS mutés est constituée de patients présentant des mutations connues du gène KRAS ainsi que des RAS mutés également identifiés. Outre les mutations connues du gène KRAS (exon 2: codons 12, 13), d'autres mutations dans les gènes RAS (KRAS: exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146 et NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146) ont été analysées dans des cellules tumorales pour déterminer le statut RAS. Le nombre de patients avec un gène RAS de type sauvage analysables s'élevait à 178 dans le groupe traité par Erbitux plus FOLFIRI et à 189 dans le groupe traité par FOLFIRI seul.
Les données d'efficacité enregistrées dans cet essai clinique sont résumées dans le tableau suivant:

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion continue de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), SG = survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression
Chez les patients présentant le gène RAS de type sauvage, Erbitux associé à FOLFIRI a significativement prolongé la durée de survie globale (SG), la durée de survie sans progression (PFS) et le taux de réponses objectives par rapport à la chimiothérapie.
Dans un sous-groupe de patients présentant des mutations du gène RAS, aucun bénéfice du traitement associé à Erbitux n'a été mis en évidence.
EMR 62 202-047: Cette étude randomisée menée chez des patients atteints de mCRC sans traitement préalable de leur maladie métastatique a comparé l'association du cétuximab et d'oxaliplatine + 5fluorouracil/acide folinique (5-FU/AF) en perfusion (169 patients) à la chimiothérapie administrée seule (168 patients). Une analyse rétrospective du statut RAS a été réalisée. La population dont le gène RAS est muté se compose de patients porteurs de mutations KRAS connues ainsi que de mutations RAS supplémentaires identifiées:
Outre les mutations connues du gène KRAS (exon 2: codons 12, 13), d'autres mutations dans les gènes RAS (KRAS: exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146 et NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117, 146) ont été analysées dans des cellules tumorales pour déterminer le statut RAS. Le nombre de patients avec un gène RAS de type sauvage analysables s'élevait à 38 dans le groupe traité par Erbitux plus FOLFOX et à 49 dans le groupe traité par FOLFOX seul.
Les données d'efficacité enregistrées dans cet essai clinique sont résumées dans le tableau suivant:

IC = intervalle de confiance, FOLFOX4 = oxaliplatine plus perfusion continue de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), SG = survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression, NE = non évaluable
CA225006: Dans cette étude randomisée menée chez des patients atteints de mCRC et ayant reçu un traitement de première ligne par oxaliplatine et fluoropyrimidine pour leur mCRC, le cétuximab associé à l'irinotécan (N = 648) a été utilisé et comparé à l'irinotécan administré seul (N = 650). Parmi les patients chez lesquels le statut mutationnel KRAS de la tumeur a été déterminé, 64 % ont présenté des tumeurs avec le gène KRAS de type sauvage.
Dans cette étude, aucune différence significative n'a pu être montrée quant à la durée de survie globale. En cas de progression de la tumeur dans le bras de traitement par irinotécan en monothérapie, 46,9 % des patients ont ensuite reçu un traitement à base de cétuximab, ce qui a très probablement influencé les résultats de survie. Dans le bras du traitement associé, le taux de réponse globale a été significativement augmenté (16,4 % vs 4,2 %) et la durée de survie sans progression significativement prolongée (3,98 vs 2,56 mois). Comme aucune analyse indépendante des données d'imagerie n'a cependant été réalisée, ces résultats devraient être interprétés avec prudence. Une analyse rétrospective du gène KRAS a pu inclure 23 % des patients, dont 64 % ont présenté le gène KRAS de type sauvage. Dans ce sous-groupe, le taux de réponse était de 10,3 % vs 7,4 % et la durée de survie sans progression de 3,98 vs 2,79 mois. Concernant la PFS, seul le gène KRAS de type sauvage présente un avantage.
La monothérapie (CA225025) a été examinée dans une étude contrôlée contre Best Supportive Care (BSC) menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique après traitement préalable par oxaliplatine, irinotécan et 5-FU (287 patients recevant du cétuximab en monothérapie + BSC vs 285 patients BSC). Le gène KRAS a été analysé chez deux tiers des patients. Parmi les patients dont le statut KRAS a pu être analysé, la proportion de patients atteints de tumeurs avec le gène KRAS de type sauvage a atteint 58 %. Parmi les patients porteurs du gène KRAS de type sauvage, la proportion de répondeurs était de 12,8 %, la durée d'OS de 9,5 mois vs 4,8 mois et la durée de PFS de 3,7 mois vs 1,9 mois. Dans le sous-groupe de patients présentant des mutations du gène KRAS, aucun bénéfice de survie n'a été mis en évidence (4,5 vs 4,6 mois).
EMR 62 202-007: Cette étude randomisée a comparé l'association de cétuximab et d'irinotécan (N = 218) à la monothérapie par cétuximab (N = 111). En association, l'irinotécan a été administré comme suit: 125 mg/m2 de surface corporelle par semaine durant 4 semaines, suivies d'une pause de 2 semaines, ou 180 mg/m2 toutes les deux semaines, ou 350 mg/m2 toutes les 3 semaines, ou à doses modifiées conformément à l'information professionnelle de l'irinotécan. Plus de la moitié des patients sous traitement associé ont été traités par irinotécan à la posologie de 180 mg/m2 toutes les 2 semaines. Le taux de réponse a atteint 22,9 % vs 10,8 %, le TTP (délai de progression tumorale) 4,1 vs 1,5 mois et la durée d'OS (survie globale) 8,6 vs 6,9 mois.
Carcinome épidermoïde de la région tête et cou
Plus de 90 % des carcinomes épidermoïdes de la région tête et cou surexpriment l'EGFR.
Traitement par une association de cétuximab et de radiothérapie en cas de carcinome épidermoïde de la région tête et cou localement avancé
Chez les patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé de la région tête et cou (stade III ou IV, oropharynx, hypopharynx, larynx) en association à une radiothérapie:
Au cours de l'étude randomisée (EMR 62 202-006), l'efficacité de l'association de cétuximab et de radiothérapie (211 patients) a été comparée à celle de la radiothérapie seule (213 patients). Le traitement par cétuximab a commencé une semaine avant le début de la radiothérapie et le traitement par cétuximab s'est poursuivi tout au long de la radiothérapie. La posologie du cétuximab était conforme à la rubrique Posologie/Mode d'emploi.
Après une durée de suivi médiane de 60 mois, l'association de cétuximab et de radiothérapie a prolongé le contrôle locorégional de la tumeur d'une valeur médiane de 9,5 mois par rapport à la radiothérapie seule (24,4 mois vs 14,9 mois, HR 0,68, p = 0,005). Par rapport à la radiothérapie seule, le cétuximab associé à la radiothérapie a aussi présenté une amélioration significative de la durée médiane de survie globale (OS) de 29,3 mois à 49,0 mois (HR 0,73, p = 0,018).
Les taux de survie après 1, 2, 3 et 5 ans sous traitement par cétuximab plus radiothérapie étaient systématiquement plus élevés que les taux de survie correspondant sous radiothérapie seule (77,6 % vs 73,8 % après 1 an, 62,2 % vs 55,2 % après 2 ans, 54,7 % vs 45,2 % après 3 ans et 45,6 % vs 36,4 % après 5 ans).
Les patients dont le pronostic est bon selon la classification tumorale, l'échelle de Karnofsky (Karnofsky Performance Status, KPS) et l'âge ont bénéficié d'un avantage plus marqué lorsque le cétuximab a été utilisé en plus de la radiothérapie. Aucun bénéfice clinique n'a pu être mis en évidence chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez ceux dont le KPS était ≤80.
Traitement par une association de cétuximab et d'une chimiothérapie à base de platine en cas de carcinome épidermoïde de la région tête et cou récidivant et/ou métastatique
L'étude comparative EMR 62-202-002 (EXTREME) incluait 442 patients atteints de carcinome épidermoïde de la région tête et cou récidivant localement avancé ou métastatique, chez lesquels les mesures locales telles qu'opération ou radiothérapie n'entraient plus en ligne de compte et chez lesquels une chimiothérapie faisant partie d'un traitement global datait de plus de six mois. L'association de cisplatine + 5-FU ou de carboplatine + 5-FU était utilisée seule ou avec du cétuximab pendant jusqu'à 6 cycles. Le critère principal d'évaluation de la survie globale indiquait une différence en faveur du cétuximab plus chimiothérapie vs chimiothérapie seule, soit 10,1 vs 7,4 mois, HR 0,797 (IC 95 % 0,644, 0,986), p = 0,036. La différence de la survie sans progression était de 5,6 vs 3,3 mois, p < 0,0001, et le taux de réponse de 35,6 % vs 19,5 %, p = 0,0001.
Le bénéfice en termes de durée de survie globale était plus net pour l'association du cétuximab au cisplatine/5-FU que pour l'association au carboplatine/5-FU. En effet, la survie globale sous cétuximab plus chimiothérapie vs chimiothérapie seule s'élevait dans le sous-groupe cisplatine à 10,6 vs 7,3 mois, HR 0,69 (IC 95 % 0,53, 0,91), et dans le sous-groupe carboplatine à 9,7 vs 8,3 mois, HR 0,98 (IC 95 % 0,69, 1,41). C'est pourquoi l'association au carboplatine n'est pas recommandée dans cette population de patients.