Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion incluant des réactions anaphylactiques
Des réactions sévères liées à la perfusion incluant des réactions anaphylactiques, peuvent apparaître fréquemment, conduisant dans certains cas à une issue fatale (cf. Effets indésirables). La survenue d'une réaction sévère liée à la perfusion impose l'arrêt immédiat et définitif du traitement par le cétuximab et peut nécessiter un traitement d'urgence. Certaines de ces réactions peuvent être de type anaphylactique ou anaphylactoïde ou constituer un syndrome de relargage de cytokines (SRC). Les symptômes peuvent apparaître pendant la première perfusion et jusqu'à plusieurs heures après ou lors des perfusions suivantes. Il est recommandé de prévenir les patients de la possibilité de ce type d'apparition retardée et de leur demander de prévenir leur médecin si des symptômes ou signes d'une réaction liée à la perfusion apparaissent. Les symptômes peuvent inclure: bronchospasme, urticaire, élévation ou diminution de la pression artérielle, perte de conscience ou état de choc. Dans de rares cas, une angine de poitrine, un infarctus du myocarde ou un arrêt cardiaque ont été observés.
Les réactions anaphylactiques peuvent survenir dès les premières minutes de la première perfusion en raison, p. ex., d'une réaction croisée entre les anticorps IgE préformés et le cétuximab. Ces réactions sont fréquemment associées à un bronchospasme et une urticaire. Elles peuvent apparaître en dépit de l'utilisation d'une prémédication.
Le risque de réactions anaphylactiques est fortement majoré chez les patients présentant des antécédents d'allergie à la viande rouge ou aux morsures de tiques, ou présentant des résultats positifs aux tests de détection des anticorps IgE anti cétuximab (α-1-3-galactose). Chez ces patients, le cétuximab ne devra être administré qu'après évaluation soigneuse des bénéfices/risques, y compris des alternatives thérapeutiques, et sous la surveillance étroite d'un personnel bien formé ayant un équipement de réanimation à disposition.
La première dose doit être administrée lentement et tous les signes vitaux doivent être étroitement surveillés pendant au moins deux heures. Lors de la première perfusion, si une réaction liée à la perfusion se produit dans les 15 premières minutes, la perfusion doit être arrêtée. Une évaluation soigneuse des bénéfices/risques doit être effectuée, en incluant la recherche d'anticorps IgE préformés chez le patient, avant d'envisager une nouvelle perfusion.
Si une réaction liée à la perfusion se produit plus tardivement au cours de la perfusion ou lors d'une perfusion ultérieure, la conduite à tenir dépendra de la sévérité de la réaction:
Grade 1: poursuivre la perfusion lentement sous étroite surveillance
Grade 2: poursuivre la perfusion lentement et administrer immédiatement un traitement symptomatique
Grades 3 et 4: arrêter la perfusion immédiatement, instaurer un traitement symptomatique agressif et contre-indiquer toute nouvelle utilisation du cétuximab
Le syndrome de relargage de cytokines (SRC) apparaît généralement dans l'heure suivant la perfusion et est moins fréquemment associé à un bronchospasme et une urticaire. Le SRC associé à la première perfusion est habituellement le plus sévère.
Les réactions légères ou modérées liées à la perfusion (cf. Effets indésirables) sont très fréquentes, comprenant des symptômes tels que fièvre, frissons, vertiges ou dyspnée survenant pendant ou peu de temps après la perfusion, principalement lors de la première perfusion du cétuximab. Si le patient présente une réaction légère ou modérée liée à la perfusion, la vitesse de perfusion peut être diminuée. Il est recommandé de maintenir cette vitesse de perfusion réduite pour toutes les perfusions ultérieures.
Chez les patients avec un état général affaibli et des affections cardio-pulmonaires préexistantes, une prudence particulière est de rigueur.
Affections respiratoires
Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (ILD), y compris certains d'issue fatale, ont été rapportés, la plupart de ces signalements étant des cas japonais.
Dans les cas d'issue fatales, des facteurs sous-jacents ou contributifs, tels qu'une chimiothérapie associée à l'ILD et des affections pulmonaires pré-existantes, ont souvent joué un rôle. Les patients de ce type doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Un examen diagnostique doit immédiatement être entrepris en cas de symptômes, tels que dyspnée, toux et fièvre, ou de résultats aux examens radiologiques évocateurs d'une ILD.
Si une maladie pulmonaire interstitielle est diagnostiquée, le traitement par cétuximab doit être arrêté et le patient traité en conséquence.
Réactions cutanées
Les effets secondaires du cétuximab sont surtout des réactions cutanées pouvant présenter une évolution grave, en particulier en association avec une chimiothérapie.
Les réactions cutanées peuvent survenir chez plus de 80 % des patients et se manifestent surtout sous forme d'éruptions cutanées de type acnéique et/ou, moins fréquemment, sous forme de prurit, de sécheresse cutanée, de desquamation, d'hypertrichose ou d'altérations des ongles (par ex. paronychie). Environ 15 % des réactions cutanées sont graves et incluent des cas isolés de nécrose cutanée. La plupart des réactions cutanées se développent au cours des trois premières semaines de traitement. En général, elles disparaissent sans séquelles au cours du temps suite à l'arrêt du traitement si les ajustements posologiques recommandés sont respectés (cf. Posologie/Mode d'emploi).
Les patients présentant des lésions cutanées induites par le cétuximab peuvent présenter une prédisposition aux surinfections (induites, par ex. par S. aureus) pouvant entraîner des complications telles que: cellulite, érysipèle ou syndrome SSS (Staphylococcal scalded skin syndrome) dont l'issue peut s'avérer fatale, une fasciite nécrosante ou une septicémie.
Un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) s'est produit plus souvent lors d'un traitement combiné avec des fluoropyrimidines que sous administration de fluoropyrimidines.
Troubles électrolytiques
Des diminutions progressives des taux sériques de magnésium ont été observées très fréquemment; elles peuvent entraîner une hypomagnésiémie sévère chez certains patients. L'hypomagnésiémie est réversible à l'arrêt du cétuximab. Par ailleurs, une hypocalcémie ainsi qu'une hypokaliémie secondaire à des diarrhées peuvent se manifester. La fréquence des hypocalcémies sévères peut être accrue, en particulier lors de l'association avec le cisplatine.
Avant et à des intervalles réguliers pendant le traitement par cétuximab, il est recommandé de surveiller les taux sériques des électrolytes. Si nécessaire, un apport d'électrolytes est conseillé.
Neutropénie et complications infectieuses associées
Chez les patients sous traitement de cétuximab associé au cisplatine, il y a un risque plus élevé de survenue d'une neutropénie sévère, pouvant entraîner des complications infectieuses ultérieures, telles que neutropénie fébrile, pneumonie ou septicémie. Ces patients sont à surveiller étroitement, notamment ceux qui développent des lésions cutanées, une mucite ou une diarrhée (ce qui peut favoriser, le cas échéant, la survenue d'infections).
Maladies cardio-vasculaires
Lors du traitement de carcinomes épidermoïdes de la région tête et cou et de carcinomes colorectaux, on a observé une augmentation de la fréquence d'accidents cardio-vasculaires graves et ayant occasionnellement une issue fatale et de décès liés au traitement.
En cas de traitement par cétuximab, le statut cardio-vasculaire ainsi que l'état général des patients et un traitement simultané par des substances cardiotoxiques telles que les fluoropyrimidines doivent être pris en compte (cf. Effets indésirables).
Maladies des yeux
Des cas de kératite et de kératite ulcéreuse ont été rapportés pendant l'utilisation de cétuximab. Les patients chez lesquels des signes et des symptômes indiquant une kératite sont présents doivent immédiatement consulter un ophtalmologue.
Lorsqu'une kératite est diagnostiquée, les bénéfices d'une poursuite du traitement doivent être attentivement évalués par rapport aux risques encourus. En cas de confirmation du diagnostic d'une kératite ulcéreuse, le traitement par cétuximab doit être interrompu ou arrêté.
Il est recommandé d'être particulièrement prudent chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de forme grave d'une sécheresse oculaire.
Patients atteints de cancer colorectal avec mutation du gène RAS
Le cétuximab ne doit pas être utilisé chez des patients atteints de carcinome colorectal avec mutation du gène RAS (KRAS ou NRAS: exon 2: codons 12, 13; exon 3: codons 59, 61; exon 4: codons 117,146) ou un statut mutationnel du gène RAS inconnu. Les résultats d'essais cliniques montrent, dans le cas de tumeurs avec des mutations du gène RAS, un rapport bénéfice/risque négatif sous traitement par Erbitux, particulièrement lorsqu'il est combiné à FOLFOX. Ceci se traduit par une diminution de la survie globale et de la survie sans progression ainsi que par une baisse du taux de réponse (cf. rubrique Efficacité clinique).
Groupes de patients particuliers
A ce jour, Erbitux n'a été employé que chez des patients présentant une fonction rénale et hépatique suffisante (créatinine sérique et/ou bilirubine ≤1,5 fois et/ou transaminases ≤5 fois la limite supérieure de la valeur normale).
On ne dispose d'aucune expérience sur l'emploi d'Erbitux chez des patients présentant l'un ou plusieurs des paramètres de laboratoire suivants:
·hémoglobine < 9 g/dl
·nombre de leucocytes < 3'000/mm3
·nombre absolu de neutrophiles < 1'500/mm3
·nombre de thrombocytes < 100'000/mm3
L'expérience concernant l'emploi de cétuximab en association à une radiothérapie dans le traitement du cancer colorectal est limitée.
Ce médicament contient respectivement 58 mg et 288 mg de sodium par flacon de 20 ml et 100 ml, soit respectivement 2,9 % et 14,4 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.