CompositionPrincipe actif: Mirtazapine.
Excipients:
Comprimés orodispersibles: aspartamum, aromatica, vanillinum, sacchari sphaerae (produit à partir de maïs et betterave génétiquement modifiés), excipiens pro compresso.
Comprimés pelliculés: lactosum monohydricum, amidon de maïs (produit à partir de maïs génétiquement modifié), excipiens pro compresso obducto.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéComprimé pelliculés dosés à 30 mg ou 45 mg de mirtazapine
Comprimés pelliculés de 30 mg:
Les comprimés pelliculés contenant 30 mg de mirtazapine sont ovales, biconvexes, sécables et de couleur rouge-brun. Ils portent sur une face l'inscription «Organon» et sur l'autre face le code «TZ5» de part et d'autre de la rainure de sécabilité. Le comprimé pelliculé peut être partagé en deux moitiés égales.
Comprimés pelliculés de 45 mg:
Les comprimés pelliculés contenant 45 mg de mirtazapine sont ovales, biconvexes et blancs. Ils portent sur une face l'inscription «Organon» et sur l'autre face le code «TZ7».
Comprimés orodispersibles dosés à 15 mg ou 30 mg de mirtazapine
Les comprimés orodispersibles sont ronds et blancs. Ils sont marqués du code «TZ1» (15 mg) ou «TZ2» (30 mg).
Indications/Possibilités d’emploiL'usage de Remeron est indiqué
·pour le traitement aigu des épisodes dépressifs unipolaires
·pour le traitement d'entretien après une rémission d'un épisode dépressif unipolaire obtenue sous traitement aigu par Remeron, pendant une durée de 4 à 6 mois selon les recommandations thérapeutiques actuelles concernant les dépressions. Dans cette situation, il faut régulièrement évaluer le rapport bénéfice/risque.
En cas de dépression unipolaire récidivante répondant initialement au traitement par Remeron, on a constaté une persistance de l'efficacité pendant une durée allant jusqu'à un an de traitement. Il faut régulièrement vérifier le rapport bénéfice/risque et tenir compte du fait qu'il existe aussi d'autres moyens de prévenir les récidives des épisodes dépressifs unipolaires.
Posologie/Mode d’emploiAdultes
La dose efficace journalière est habituellement comprise entre 15 et 45 mg. La dose initiale est de 15 ou 30 mg. En règle générale, l'effet de la mirtazapine apparaît au bout de 1 à 2 semaines de traitement. Si la posologie est adéquate, le traitement doit donner un effet favorable au bout de 2 à 4 semaines. Si la réponse est insuffisante, il est possible d'augmenter la dose jusqu'à la dose maximale. En l'absence de réponse au cours des 2 à 4 semaines suivantes, le traitement doit être interrompu.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à ce que le patient soit resté totalement asymptomatique pendant 6 mois. On peut alors diminuer le traitement progressivement.
Patients âgés
La posologie recommandée est la même que chez l'adulte. Chez les patients âgés, toute augmentation de la dose impose une surveillance particulière pour obtenir une réponse satisfaisante et sans danger.
Enfants et adolescents (moins de 18 ans)
Remeron ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans (voir aussi «Mises en garde et précautions»), étant donné que l'efficacité n'a pas été démontrée dans deux études cliniques à court terme et que des réserves existent quant à la sécurité (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
Patients atteints d'insuffisance rénale
La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <40 ml/min). Ceci est à prendre en compte lors de la prescription de Remeron (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Patients atteints d'insuffisance hépatique
La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Ceci doit être pris en compte lors de la prescription de Remeron, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère car ces derniers n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
La demi-vie d'élimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures, Remeron peut être administré en une prise unique. Il doit être pris de préférence le soir au coucher. Remeron peut également être administré en deux prises (une le matin et une au coucher, la dose la plus importante devant être prise au coucher).
Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une période suffisamment longue d'au moins 6 mois pour assurer la disparition complète des symptômes.
Il est recommandé d'arrêter le traitement par la mirtazapine progressivement afin d'éviter les symptômes de sevrage (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Conduite à tenir en cas d'oubli de la prise des comprimés pelliculés ou des comprimés orodispersibles
·Si le traitement consiste en une seule prise le soir: ne pas prendre la dose qui a été oubliée le lendemain matin car la prise matinale peut provoquer une fatigue. Prendre la dose habituelle le soir suivant.
·En cas de traitement en deux prises par jour: la dose qui a été oubliée le soir ne doit pas être prise en même temps que la dose du matin suivant. Par contre, la dose qui a été oubliée le matin doit être prise avec la prochaine dose du soir. Si les deux doses de la journée ont été oubliées, il ne faut rien prendre ce jour-là mais prendre les doses habituelles le lendemain.
Mode d'emploi
Comprimés pelliculés
Il faut avaler les comprimés pelliculés sans les croquer, avec un peu de liquide.
Comprimés orodispersibles
Les comprimés orodispersibles de Remeron SolTab fondent spontanément sur la langue. Il ne faut pas appuyer pour les extraire du blister, afin d'éviter de les décomposer.
Chaque blister contient 6 comprimés orodispersibles, séparés par une ligne perforée. Avant utilisation, chaque logette contenant un comprimé orodispersible doit être détachée soigneusement en suivant la ligne perforée. Il faut ensuite retirer doucement le film d'aluminium en commençant par le coin indiqué par la flèche.
Le comprimé orodispersible doit être prélevé avec des mains sèches et déposé sur la langue. Il se dissoudra rapidement et pourra ensuite être avalé sans liquide et sans être mâché (voir les illustrations dans la notice d'emballage).
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif (mirtazapine) ou à l'un des excipients.
La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec des IMAO (y compris le linézolide, un antibiotique et inhibiteur non-sélectif et réversible de la monoamine oxydase), ni dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement par IMAO. Inversement, il faut attendre au moins deux semaines entre l'arrêt d'un traitement par la mirtazapine et le début d'un traitement par un IMAO (cf. aussi «Interactions»).
Mises en garde et précautionsUtilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans
Les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne doivent pas être traités par Remeron. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et les adolescents traités par des antidépresseurs, par rapport à ceux traités par un placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de sécurité à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.
Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire est maximal au début du rétablissement.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé d'idées suicidaires ou de tentative de suicide et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés par placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par des antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra donc accompagner le traitement par des antidépresseurs, particulièrement en début de traitement et lors des changements de dose. Les patients et leur entourage devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées ou de comportements suicidaires et tout changement inhabituel du comportement et de demander immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Au vu du risque suicidaire, notamment en début de traitement, le plus faible nombre de comprimés pelliculés de Remeron ou de comprimés orodispersibles de Remeron SolTab devra être remis au patient pour permettre une bonne prise en charge du patient tout en réduisant le risque de surdosage.
Aplasie médullaire
Des cas d'aplasie médullaire, en général sous forme de granulocytopénie ou d'agranulocytose, ont été rapportés au cours d'un traitement par Remeron. De rares cas d'agranulocytose réversible ont été rapportés au cours d'études cliniques avec Remeron. Depuis la commercialisation de Remeron, de très rares cas d'agranulocytose ont été rapportés, le plus souvent réversibles, mais parfois avec évolution fatale. Jusqu'ici, les cas ayant entraîné le décès concernaient principalement des patients âgés de plus de 65 ans. Le médecin traitant doit être attentif à l'apparition de symptômes tels que fièvre soudaine et élevée, inflammation de la gorge, stomatite ou autres signes d'infection; si de tels symptômes survenaient, le traitement doit être interrompu et la formule sanguine doit être contrôlée.
Ictère
La survenue d'un ictère impose l'arrêt du traitement.
Cas nécessitant une surveillance
Une adaptation posologique appropriée ainsi qu'une surveillance étroite et régulière sont nécessaires chez les patients présentant:
·une épilepsie ou un syndrome cérébral organique: bien que l'expérience clinique montre que les crises épileptiques sont rares au cours d'un traitement par la mirtazapine, comme avec d'autres antidépresseurs, Remeron doit être introduit avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises d'épilepsie. Le traitement devra être arrêté chez tout patient développant des crises épileptiques ou présentant une augmentation de la fréquence des crises.
·une insuffisance hépatique: après administration d'une dose orale unique de 15 mg de mirtazapine, la clairance de la mirtazapine a diminué d'environ 35% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatique était normale. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmenté d'environ 55%.
·une insuffisance rénale: après administration d'une dose orale unique de 15 mg de mirtazapine chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée (10 ml/min ≤ clairance de la créatinine <40 ml/min) et sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min), la clairance de la mirtazapine a diminué respectivement de 30% et 50%, comparativement aux sujets sains. Les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine ont respectivement augmenté d'environ 55% et 115%. Aucune différence significative n'est apparue entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère (40 ml/min ≤ clairance de la créatinine <80 ml/min) et le groupe témoin.
·une pathologie cardiaque, telle que troubles de la conduction, angine de poitrine ou infarctus du myocarde récent: les précautions habituelles doivent être prises et les traitements concomitants administrés avec prudence.
·une pression artérielle basse.
·un diabète: chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuvent altérer l'équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie de l'insuline et/ou des antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire et une surveillance étroite est recommandée.
Comme avec d'autres antidépresseurs, les situations suivantes doivent être prises en compte:
·Une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en cas d'administration d'antidépresseurs à des patients atteints de schizophrénie ou d'autres troubles psychotiques; les pensées paranoïdes peuvent être majorées.
·Les patients doivent être étroitement surveillés concernant l'éventuel «switch» (virage en phase maniaque). Le traitement par la mirtazapine doit être arrêté chez tout patient entrant dans une phase maniaque.
·Bien que Remeron n'entraîne pas de dépendance, l'expérience depuis la commercialisation montre que l'arrêt brutal d'un traitement au long cours peut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart des réactions de sevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi les divers symptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont: sensations vertigineuses, agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que ces symptômes aient été rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il est à noter qu'ils peuvent être liés à la pathologie sous-jacente. Comme précisé à la rubrique «Posologie/mode d'emploi», il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement par la mirtazapine.
·Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des troubles de la miction tels qu'une hypertrophie prostatique et chez les patients présentant un glaucome aigu à angle fermé ou une augmentation de la pression intraoculaire (bien qu'il y ait peu de risque avec Remeron du fait de sa très faible activité anticholinergique).
·Akathisie/agitation psychomotrice: l'utilisation d'antidépresseurs a été associée au développement d'une akathisie, caractérisée par une agitation jugée désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent accompagné d'une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Ces symptômes apparaissent le plus souvent au début du traitement. Une augmentation de la dose peut être préjudiciable chez les patients développant ces symptômes.
·Après la mise sur le marché de la mirtazapine, des cas d'allongement de l'intervalle QT, de torsades de pointes, de tachycardie ventriculaire et de décès subit ont été rapportés. La majorité de ces rapports était liée à un surdosage et concernait des patients ayant présenté d'autres facteurs de risque favorisant un allongement du QT, y compris une utilisation simultanée d'autres médicaments pouvant causer un allongement du QTc (voir «Interactions» et «Surdosage»). Les patients atteints de maladies cardio-vasculaires ou ayant des antécédents familiaux d'allongement du QT doivent être traités avec prudence, de même que les patients utilisant simultanément d'autres médicaments susceptibles de causer un allongement du QTc.
Hyponatrémie
L'hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), a été très rarement rapportée sous mirtazapine. Des précautions doivent être prises chez les patients à risque comme les sujets âgés ou les patients déjà traités par des médicaments connus pour provoquer une hyponatrémie.
Syndrome sérotoninergique
Interactions avec des substances à activité sérotoninergique: un syndrome sérotoninergique peut survenir lorsque des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont administrés en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (voir aussi «Interactions»). Des symptômes possibles du syndrome sérotoninergique sont: hyperthermie, rigidité, myoclonies, instabilité du système nerveux autonome, avec possibilité de fluctuations rapides des constantes vitales, modifications de l'état mental incluant confusion, irritabilité et agitation extrême allant jusqu'au délire et au coma. La prudence et une surveillance clinique plus étroite s'imposent si ces principes actifs sont utilisés en association avec la mirtazapine. Chez les patients subissant de telles manifestations, le traitement par Remeron doit être arrêté et un traitement de soutien doit être instauré pour soulager les symptômes. D'après l'expérience depuis la commercialisation, la survenue d'un syndrome sérotoninergique est très rare chez les patients traités par Remeron seul (voir aussi «Effets indésirables»).
Sujets âgés
Les sujets âgés sont souvent plus sensibles, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables des antidépresseurs. Au cours des études cliniques avec Remeron, les effets indésirables n'ont toutefois pas été rapportés plus fréquemment chez les sujets âgés que dans les autres groupes d'âge.
Présence de lactose dans Remeron comprimés pelliculés
Remeron comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce produit.
Présence de saccharose dans Remeron SolTab comprimés orodispersibles
Remeron SolTab comprimés orodispersibles contient des granules de sucre contenant du saccharose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose, une malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en saccharase-isomaltase ne doivent pas prendre ce produit.
Présence d’aspartame dans Remeron SolTab comprimés orodispersibles
Remeron SolTab comprimés orodispersibles contient de l’aspartame, une source de phénylalanine. Chaque comprimé orodispersible de 15 mg ou de 30 mg de mirtazapine contient respectivement 2,6 mg ou 5,2 mg de phénylalanine, ce qui peut être dangereux pour les patients atteints de phénylcétonurie.
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
·Les inducteurs du CYP3A4, comme la carbamazépine et la phénytoïne, entraînent un doublement de la clairance de la mirtazapine, ce qui cause une diminution moyenne des concentrations plasmatiques de mirtazapine de respectivement 60% et 45%. Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolisme hépatique (comme la rifampicine) sont ajoutés au traitement par la mirtazapine, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de mirtazapine. Si le traitement par un tel médicament est arrêté, il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose de mirtazapine.
·L'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, provoque une augmentation de 40% du taux plasmatique de mirtazapine et une augmentation de 50% de l'AUC.
·Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur du CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) est administrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50%. Des précautions doivent être prises et il est éventuellement nécessaire de réduire la dose lors de l'administration concomitante de mirtazapine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, des inhibiteurs de la protéase du VIH, des antifongiques azolés, l'érythromycine, la cimétidine ou la néfazodone.
·Les études d'interactions n'ont mis en évidence aucun effet pharmacocinétique pertinent en cas de traitement associant la mirtazapine à la paroxétine, l'amitriptyline, la rispéridone ou le lithium.
Interactions pharmacodynamiques
·La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec des IMAO (y compris le linézolide, un antibiotique et inhibiteur non-sélectif et réversible de la monoamine oxydase), ni dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement par un IMAO. Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre l'arrêt d'un traitement par la mirtazapine et le début d'un traitement par un IMAO (cf. aussi «Contre-indications»).
·De plus, comme avec les ISRS, l'administration concomitante d'autres substances sérotoninergiques (L-tryptophane, triptans, tramadol, bleu de méthylène, lithium, ISRS, venlafaxine, préparations à base de millepertuis – Hypericum perforatum) peut entraîner l'apparition d'effets liés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique: voir rubrique «Effets indésirables»).
·La mirtazapine peut accentuer l'effet sédatif des benzodiazépines ou d'autres sédatifs (notamment la plupart des antipsychotiques, les antihistaminiques H1 et les opiacés); la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de tels médicaments et de la mirtazapine.
·La mirtazapine peut accentuer l'effet sédatif nerveux central de l'alcool; les patients doivent donc renoncer à la consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement par la mirtazapine.
·Lors de l'administration d'une dose quotidienne de 30 mg de mirtazapine, on a constaté une augmentation statistiquement significative de l'INR (International-Normalised-Ratio) chez des patients traités simultanément par la warfarine. Étant donné qu'une majoration de cet effet à des doses plus fortes de mirtazapine ne peut pas être exclue, il faut surveiller l'INR en cas d'administration concomitante de warfarine et de mirtazapine.
·Le risque d'allongement du QT et/ou d'arythmies ventriculaires (p.ex. torsades de pointes) peut être accru lors d'une utilisation simultanée de médicaments causant un allongement de l'intervalle QTc (p.ex. certains antipsychotiques et antibiotiques) ou lors d'un surdosage de mirtazapine.
Grossesse/AllaitementConcernant l'utilisation de la mirtazapine chez la femme enceinte, il n'existe aucune donnée issue d'études cliniques contrôlées. Les données limitées concernant l'utilisation de la mirtazapine chez la femme enceinte ne montrent pas d'augmentation du risque de malformations congénitales. Des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène cliniquement significatif, cependant une toxicité sur le développement a été observée (voir «Données précliniques»). La mirtazapine ne sera prescrite qu'avec prudence chez la femme enceinte. Si Remeron est utilisé jusqu'à l'accouchement ou peu avant, une surveillance post-natale du nouveau-né est recommandée afin de rechercher de possibles réactions de sevrage. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement par Remeron.
Les études chez l'animal et des données limitées chez l'homme ont montré que la mirtazapine n'était excrétée dans le lait maternel qu'en très faibles quantités. Si un traitement par Remeron s'avère nécessaire pendant l'allaitement, il faut arrêter ce dernier.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesRemeron peut perturber la capacité de concentration et l'attention (en particulier en début de traitement).
Les patients traités par des antidépresseurs doivent dans tous les cas éviter les activités potentiellement dangereuses qui exigent une bonne vigilance et une bonne concentration, comme par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.
Effets indésirablesLes patients dépressifs présentent des symptômes qui sont liés à la maladie elle-même. C'est pourquoi il est parfois difficile de déterminer si les symptômes sont imputables à la maladie elle-même ou au traitement par Remeron.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 5% des patients traités par Remeron au cours d'études randomisées contrôlées par placebo incluent: somnolence, sédation, sécheresse buccale, prise de poids, augmentation de l'appétit, étourdissement et fatigue.
Tous les essais randomisés contrôlés par placebo menés chez des patients (y compris dans des indications autres que les dépressions) ont évalué les effets indésirables de Remeron. La méta-analyse comporte 20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu'à 12 semaines et incluant 1501 patients (134 années-patients) recevant des doses de mirtazapine allant jusqu'à 60 mg, et 850 patients (79 années-patients) recevant un placebo. Les phases d'extension de ces essais ont été exclues de l'analyse afin d'assurer la comparabilité avec le traitement par placebo.
La liste ci-dessous présente l'incidence des effets indésirables survenus dans les essais cliniques avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée sous Remeron que sous placebo, ainsi que les effets indésirables spontanément rapportés. Pour les effets indésirables spontanément rapportés et non observés au cours des essais cliniques randomisés contrôlés par placebo, la mention «inconnue» a été inscrite pour la fréquence.
Les catégories de fréquence suivantes ont été utilisées pour les effets indésirables observés dans le cadre d'études cliniques:
Très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10; ≥1/100); occasionnels (<1/100; ≥1/1000,); rares (<1/1000; ≥1/10 000).
Circulation sanguine et lymphatique
Fréquence inconnue: Aplasie médullaire (granulocytopénie, agranulocytose, anémie aplasique et thrombocytopénie), éosinophilie.
Troubles endocriniens
Fréquence inconnue: Sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (ADH).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Prise de poids1 (11,6%), augmentation de l'appétit1 (11,1%).
Fréquence inconnue: Hyponatrémie (voir aussi troubles endocriniens, SIADH).
Troubles psychiatriques
Fréquents: Rêves anormaux, confusion, anxiété2,5, insomnie3,5.
Occasionnels: Cauchemars2, manie, agitation2, hallucinations, agitation psychomotrice (y compris akathisie, hyperkinésie).
Rare: Agression.
Fréquence inconnue: Pensées suicidaires6, comportement suicidaire6.
Système nerveux
Très fréquents: Somnolence1,4 (22,8%), sédation1,4 (14,3%), céphalées2 (13,9%).
Fréquents: Léthargie1, vertiges, tremblements.
Occasionnels: Paresthésie2, syndrome des jambes sans repos, syncope.
Rares: Myoclonies.
Fréquence inconnue: Convulsions (crises), syndrome sérotoninergique, paresthésie orale, dysarthrie.
Troubles cardiaques
Rare: Infarctus du myocarde.
Fréquence inconnue: Arythmies, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, torsade de pointes7.
Troubles vasculaires
Fréquent: Hypotension orthostatique.
Occasionnel: Hypotension2.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: Sécheresse buccale (15,5%).
Fréquents: Nausées3, diarrhées2, vomissements2, constipation1.
Occasionnel: Hypoesthésie orale.
Rare: Pancréatite.
Fréquence inconnue: Œdème de la sphère buccale, salivation accrue.
Troubles hépato-biliaires
Rare: Augmentation des taux de transaminases.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: Éruption cutanée2.
Fréquence inconnue: Syndrome de Stevens-Johnson, dermatose bulleuse, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique.
Troubles musculosquelettiques
Fréquents: Arthralgies, myalgies, dorsalgies1.
Système de reproduction et seins
Fréquence inconnue: Augmentation mammaire, gynécomastie.
Troubles généraux
Fréquents: Œdèmes périphériques1, épuisement.
Fréquence inconnue: Œdème généralisé, œdème localisé.
1 Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par Remeron qu'avec le placebo.
2 Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus plus fréquemment sous placebo que sous Remeron, mais sans différence statistiquement significative.
3 Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par le placebo qu'avec Remeron.
4 Une diminution de la dose n'entraîne généralement pas une réduction de la somnolence/sédation, mais peut compromettre l'efficacité antidépressive.
5 Au cours d'un traitement par un antidépresseur en général, une anxiété et une insomnie (qui peuvent être également des symptômes de la dépression) peuvent apparaître ou s'aggraver. Des cas de développement ou d'aggravation de l'anxiété et des insomnies ont été rapportés sous traitement par la mirtazapine.
6 Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
7 La majorité de ces rapports étaient liés à un surdosage ou concernaient des patients qui présentaient d’autres facteurs de risque d’allongement du QT ou de torsade de pointes, tels que prise concomitante de médicaments qui allongent le QTc ou présence de pathologies cardio-vasculaires, (voir les rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Surdosage»).
Les analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ont montré des élévations transitoires des transaminases et des gamma-glutamyl-transférases (cependant, aucune augmentation de fréquence statistiquement significative des effets indésirables associés à ces élévations n'a été rapportée sous Remeron comparativement au placebo).
Enfants et adolescents
Le profil des effets indésirables de la mirtazapine chez les enfants et adolescents de 7 à 18 ans était globalement similaire à celui chez les adultes. Les effets indésirables suivants ont été observés fréquemment ou très fréquemment chez les enfants dans les études cliniques: prise de poids (48,8 % sous Remeron vs 5,7 % sous placebo), urticaire (11,8 % sous Remeron vs 6,8 % sous placebo) et hypertriglycéridémie (2,9 % sous Remeron vs 0 % sous placebo).
Pour d'autres effets indésirables chez les enfants et adolescents, par exemple tendances suicidaires et hostilité, voir «Mises en garde et précautions».
SurdosageL'expérience acquise à ce jour à propos du surdosage de Remeron seul permet de conclure que les symptômes sont généralement légers. On a signalé une dépression du système nerveux central, avec désorientation et sédation prolongée, s'accompagnant d'une tachycardie et d'une légère hypertension ou hypotension.
Cependant, des conséquences graves (y compris mortelles) sont également possibles après la prise de doses très largement supérieures aux doses thérapeutiques (surtout en cas de surdosage de plusieurs médicaments). Dans de tels cas, des allongements du QT et des torsades de pointes ont également été rapportés. En cas de surdosage, réaliser un lavage d'estomac et instaurer un traitement symptomatique pour soutenir les fonctions vitales. Les patients doivent être soumis à une surveillance par ECG. L'utilisation de charbon activé peut être envisagée.
Propriétés/EffetsCode ATC: N06 AX11
Mécanisme d'action/pharmacodynamie
La mirtazapine est un antagoniste central des récepteurs α2 présynaptiques, qui augmente la transmission noradrénergique et sérotoninergique centrale. Les récepteurs 5-HT1 sont les médiateurs spécifiques de l'augmentation de l'activité de la sérotonine, car la mirtazapine bloque les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3. On suppose que les deux énantiomères de la mirtazapine contribuent à son effet antidépresseur: l'énantiomère S(+) en bloquant les récepteurs α2 et 5-HT2 et l'énantiomère R(-) en bloquant les récepteurs 5-HT3.
L'effet antagoniste de la mirtazapine sur les récepteurs H1 de l'histamine explique ses propriétés sédatives.
Efficacité clinique
La mirtazapine n'a pratiquement pas d'activité anticholinergique et n'exerce aux doses thérapeutiques que des effets limités (p. ex. hypotension orthostatique) sur le système cardio-vasculaire.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après l'administration orale des comprimés pelliculés et des comprimés orodispersibles SolTab de Remeron, le principe actif (mirtazapine) est rapidement et bien absorbé. La biodisponibilité absolue est de 50% et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 2 heures.
La consommation d'aliments ne modifie pas la pharmacocinétique de la mirtazapine.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85%.
Métabolisme
La mirtazapine est largement métabolisée. Sa biotransformation consiste essentiellement en une déméthylation et une oxydation, qui sont suivies d'une conjugaison.
Des études menées in vitro sur des microsomes de foie humain montrent que les enzymes CYP2D6 et CYP1A2 du cytochrome P 450 interviennent dans la formation du métabolite 8-hydroxy de la mirtazapine, tandis que l'enzyme CYP3A4 est responsable de la formation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé.
Le métabolite déméthylé exerce un effet pharmacologique et semble avoir le même profil pharmacocinétique que la molécule-mère.
Élimination
La mirtazapine est excrétée en l'espace de quelques jours sous forme métabolisée, dans l'urine et les selles. En moyenne, la demi-vie d'élimination est de 20 à 40 heures. On a parfois observé des demi-vies plus longues, pouvant aller jusqu'à 65 heures; des demi-vies plus courtes ont été constatées chez des hommes jeunes. La demi-vie d'élimination est suffisamment longue pour permettre une seule prise par jour. L'état stationnaire est atteint au bout de 3-4 jours, après quoi la mirtazapine ne s'accumule plus. Dans la fourchette des doses recommandées, la pharmacocinétique de la mirtazapine est linéaire.
Cinétique dans des cas particuliers:
La clairance de la mirtazapine peut être diminuée en cas d'insuffisance rénale et hépatique et chez les patients âgés.
Données précliniquesLes données précliniques issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicologie en administration répétée, de carcinogenèse ou de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Dans des études de toxicité de la reproduction chez le rat et le lapin, aucun effet tératogène n'a été observé. Avec une exposition systémique correspondant à deux fois l'exposition thérapeutique humaine maximale, on a constaté une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution du poids à la naissance de la descendance et une réduction de la survie de cette dernière pendant les trois premiers jours de lactation chez le rat.
La mirtazapine n'a fait preuve d'aucune génotoxicité dans une série d'études concernant les mutations génétiques et les lésions des chromosomes ou de l'ADN. Les études de cancérogénicité ont montré des tumeurs thyroïdiennes chez le rat et des néoplasies hépatiques chez la souris. Ces phénomènes sont spécifiques de ces espèces et constituent des réactions non-génotoxiques au traitement prolongé par des doses fortes d'inducteurs des enzymes hépatiques.
Remarques particulièresStabilité
Remeron comprimés pelliculés et Remeron SolTab comprimés orodispersibles ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15 à 25 °C). Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité. Conserver hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisationComprimés pelliculés: 54447 (Swissmedic).
Comprimés orodispersibles: 56075 (Swissmedic).
PrésentationRemeron, comprimés pelliculés à 30 mg: 10, 30 et 100 [B]
Remeron, comprimés pelliculés à 45 mg: 30 et 100 [B]
Remeron SolTab, comprimés orodispersibles à 15 mg: 6 et 30 [B]
Remeron SolTab, comprimés orodispersibles à 30 mg: 30 et 96 [B]
Titulaire de l’autorisationMSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.
Mise à jour de l’informationFévrier 2015.
S-CCDS-MK8246-ALL-062013/MK-8246-CHE-2014-010125
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