Remarques particulières

Incompatibilités
Zevalin ne doit pas être mélangé à d’autres substances durant sa préparation et son administration. On n’a pas constaté d’incompatibilités entre Zevalin et des systèmes de perfusion.
Conservation
Conserver le kit à 2–8 °C à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.
Zevalin ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Une solution pour perfusion de Zevalin doit être utilisée immédiatement après sa préparation. En cas de contretemps, la solution préparée doit être conservée à 2–8 °C à l’abri de la lumière. Dans ces conditions, la solution peut encore être utilisée dans les 8 heures (90Y-Zevalin) ou encore dans les 12 heures (111In-Zevalin) qui suivent sa préparation. Zevalin ne contient pas d’agents de conservation antibactériens; il importe donc de veiller à préserver la stérilité de la solution préparée.
Remarques concernant la manipulation
Méthode de marquage
Veuillez lire attentivement la totalité des instructions avant de commencer à préparer le produit. On veillera notamment à l’observation des techniques d’asepsie lors de la fabrication et au respect des mesures de précaution applicables à l’utilisation de produits radioactifs. Des gants étanches doivent être portés pendant la fabrication et la détermination de la pureté radiochimique de Zevalin marqué.
L’administration de produits radiopharmaceutiques expose des tierces personnes au rayonnement externe et au risque de contamination par des projections d’urine, de vomissements etc. susceptibles de les mettre en danger. Il est par conséquent impératif de respecter les mesures de radioprotection prescrites par la loi du pays d’utilisation.
Marquage de Zevalin à l’indium-111
Du chlorure d’indium-111 stérile et apyrogène doit être utilisé pour la préparation de Zevalin marqué à l’indium-111. Le chlorure d’indium-111 utilisé doit répondre aux spécifications requises pour le chlorure d’indium-111 par la Pharmacopée Européenne.
Le kit de Zevalin réfrigéré doit être porté à température ambiante (25 °C) avant le marquage.
Tous les bouchons en latex (ceux des flacons utilisés pour le marquage et celui du flacon de chlorure d’indium-111) doivent être désinfectés au moyen d’un tampon d’alcool approprié et laissés à sécher à l’air.
Poser le flacon vide (flacon de réaction) dans une protection appropriée (conteneur en plastique entouré de plomb).
Etape 1: Transfert de la solution d’acétate de sodium dans le flacon de réaction
A l’aide d’une seringue de 1 ml stérile, transférer la solution d’acétate de sodium dans le flacon vide (flacon de réaction). Le volume de la solution d’acétate de sodium correspond à 1,2 fois le volume du chlorure d’indium-111 ajouté à l’étape 2.
Etape 2: Transfert de la solution de chlorure d’indium-111 dans le flacon de réaction
A l’aide d’une seringue stérile de 1 ml, transférer sous conditions d’asepsie 203,5 MBq de la solution de chlorure d’indium-111 dans le flacon de réaction contenant la solution d’acétate de sodium introduite à l’étape 1. Dissoudre complètement le contenu en mouillant la paroi interne du flacon de réaction sur toute sa surface. Agiter lentement le flacon en le retournant ou le rouler pour mélanger la solution; il faut éviter de secouer vivement le flacon pour éviter la formation de mousse.
Etape 3: Transfert de la solution d’ibritumomab tiuxétan dans le flacon de réaction
A l’aide d’une seringue stérile de 2–3 ml, transférer 1 ml de la solution d’ibritumomab tiuxétan dans le flacon de réaction. Dissoudre complètement le contenu en mouillant la paroi interne du flacon de réaction sur toute sa surface. Agiter lentement le flacon en le retournant ou le rouler sur un plan horizontal pour mélanger la solution; il faut éviter de secouer vivement le flacon pour éviter la formation de mousse.
Laisser incuber la solution de chlorure d’indium-111/acétate de sodium/ibritumomab tiuxétan à température ambiante pendant exactement 30 minutes.
Etape 4: Transfert de la solution tampon dans le flacon de réaction
Prélever la solution tampon à l’aide d’une seringue stérile de 10 ml munie d’une aiguille de gros calibre (18–20 G). Peu avant la fin de la période d’incubation de 30 minutes, prélever du flacon de réaction un volume d’air suffisant pour compenser la surpression dans le flacon. A la fin du temps de réaction de 30 minutes, injecter la solution tampon dans le flacon de réaction jusqu’à concurrence d’un volume total de 10 ml; ceci met fin à l’incubation.
Ajouter la solution-tampon en la faisant couler doucement le long de la paroi du flacon de réaction. Le mélange ne doit pas être secoué et la formation de mousse doit être évitée.
Etape 5: Contrôle de la pureté radiochimique de la solution de Zevalin marqué à l’indium-111 (voir «Contrôle de qualité»)
La pureté radiochimique de la solution radiomarquée est considérée comme suffisante, tant que plus de 95% de l’indium-111 est intégré dans l’anticorps monoclonal.
Une solution pour perfusion de Zevalin marqué à l’indium-111 doit être utilisée aussitôt préparée. En cas de contretemps, la solution préparée doit être conservée à 2–8 °C à l’abri de la lumière. Dans ces conditions, la solution peut encore être utilisée dans les 12 heures qui suivent sa préparation. Zevalin ne contient pas d’agents de conservation antibactériens; il importe donc de veiller à préserver la stérilité de la solution préparée.
Remarque concernant la méthode de marquage de Zevalin à l’indium-111
Du chlorure d’indium-111 doit être utilisé pour la préparation de Zevalin marqué à l’indium-111.
Propriétés de l’indium-111

Rayonnement                      gamma-2     gamma-3
% par désintégration (moyenne)   90,2        94,0
Energie moyenne (keV)            171,3       245,4

Marquage de Zevalin à l’yttrium-90
Du chlorure d’yttrium-90 stérile, apyrogène et autorisé en Suisse doit être utilisé pour la préparation de Zevalin marqué à l’yttrium-90. Le chlorure d’yttrium-90 utilisé doit posséder les propriétés indiquées dans le paragraphe «Remarques concernant la méthode de marquage».
Le kit de Zevalin réfrigéré doit être porté à température ambiante (25 °C) avant le marquage.
Tous les bouchons en latex (ceux des flacons utilisés pour le marquage et celui du flacon de chlorure d’yttrium-90) doivent être désinfectés au moyen d’un tampon d’alcool approprié et laissés à sécher à l’air.
Poser le flacon vide (flacon de réaction) dans une protection appropriée (conteneur en plastique entouré de plomb).
Etape 1: Transférer la solution d’acétate de sodium dans le flacon de réaction
A l’aide d’une seringue stérile de 1 ml, transférer la solution d’acétate de sodium dans le flacon vide (flacon de réaction). Le volume de la solution d’acétate de sodium correspond à 1,2 fois le volume du chlorure d’yttrium-90 ajouté à l’étape 2.
Etape 2: Transférer la solution de chlorure d’yttrium-90 dans le flacon de réaction
A l’aide d’une seringue stérile de 1 ml, transférer sous conditions d’asepsie 1480 MBq de la solution de chlorure d’yttrium-90 dans le flacon de réaction contenant la solution d’acétate de sodium introduite à l’étape 1. Dissoudre complètement le contenu en mouillant la paroi interne du flacon de réaction sur toute sa surface. Agiter lentement le flacon en le retournant ou le rouler pour mélanger la solution; en raison du risque de formation de mousse, il faut éviter de secouer vivement le flacon.
Etape 3: Transférer la solution d’ibritumomab tiuxétan dans le flacon de réaction
A l’aide d’une seringue stérile de 2–3 ml, transférer 1,3 ml de la solution d’ibritumomab tiuxétan dans le flacon de réaction. Dissoudre complètement le contenu en mouillant la paroi interne du flacon de réaction sur toute sa surface. Agiter lentement le flacon en va-et-vient ou le rouler sur un plan horizontal pour mélanger la solution; il faut éviter de secouer vivement le flacon pour éviter la formation de mousse.
Laisser incuber la solution de chlorure d’yttrium-90/acétate de sodium/ibritumomab tiuxétan à température ambiante pendant cinq minutes. Un temps d’incubation de plus de six minutes ou de moins de quatre minutes produit des taux inadéquats d’incorporation du radionucléide.
Etape 4: Transférer la solution-tampon dans le flacon de réaction
Prélever la solution-tampon à l’aide d’une seringue stérile de 10 ml montée d’une aiguille de gros calibre (18–20 G). Peu avant la fin de la période d’incubation de 5 minutes, prélever du flacon de réaction un volume d’air suffisant pour compenser la surpression dans le flacon. A la fin du temps de réaction de 5 minutes, injecter la solution-tampon dans le flacon de réaction jusqu’à concurrence d’un volume total de 10 ml; ceci met fin à l’incubation.
Ajouter la solution-tampon en la faisant couler doucement le long de la paroi du flacon de réaction. Le mélange ne doit pas être secoué et la formation de mousse doit être évitée.
Etape 5: Contrôle de la pureté radiochimique de la solution de Zevalin marqué à l’yttrium-90 (voir «Contrôle de qualité»)
La pureté radiochimique de la solution radiomarquée est considérée comme suffisante, tant que plus de 95% de l’yttrium-90 est intégré dans l’anticorps monoclonal.
Avant toute administration au patient, le taux de radioactivité mesuré en pourcentage de la solution de Zevalin marqué à l’yttrium-90 doit impérativement faire l’objet d’une procédure de «Contrôle de qualité».
Attention: la dose administrée au patient ne doit pas dépasser 1184 MBq.
Une solution pour perfusion de Zevalin radiomarqué doit être utilisée aussitôt préparée. En cas de contretemps, la solution préparée doit être conservée à 2–8 °C à l’abri de la lumière. Dans ces conditions, la solution peut encore être utilisée dans les 8 heures qui suivent sa préparation. Zevalin ne contient pas d’agents de conservation antibactériens; il importe donc de veiller à préserver la stérilité de la solution préparée.
Après utilisation, tout le matériel utilisé pour la fabrication et l’administration de la préparation radiopharmaceutique, y compris les produits non utilisés et leurs récipients, doivent être décontaminés ou traités comme des déchets radioactifs et éliminés en conformité avec les exigences réglementaires nationales et internationales. Tout matériel contaminé sera traité comme du déchet radioactif et éliminé conformément aux prescriptions.
Remarque concernant la méthode de marquage de Zevalin à l’yttrium-90
Du chlorure d’yttrium-90 stérile, exempt de pyrogène et autorisé en Suisse doit être utilisé pour la préparation de Zevalin marqué à l’yttrium-90. Le radionucléide doit posséder les propriétés suivantes:

Activité totale extractible
disponible au moment de
l’utilisation                     ≥1,48 GBq
Concentration de radioactivité
au moment de l’administration     1,67 à 3,34 GBq/ml
Concentration de HCl              0,035–0,045 M
Présence de chlorure              positif
Présence d’yttrium                positif
Pureté radiochimique              ≥95% yttrium-90
de la solution de                 ionique libre
chlorure d’yttrium-90
Endotoxines bactériennes          ≤150 EU/ml
Stérilité                         Pas de croissance
Pureté du radionucléide           ≤0,74 MBq
Teneur en strontium-90            strontium-90/37
                                  GBq yttrium-90
Impuretés métalliques
Total métaux*                     ≤50 ppm
Métaux (teneur individuelle)*     ≤10 ppm

* La nature des métaux à analyser varie en fonction des procédés de fabrication spécifiques. L’analyse de ces métaux peut s’effectuer dans le cadre d’une validation de procédure ou avant la libération du produit pour l’utilisation clinique.
Autres analyses potentiellement nécessaires dans le cadre du contrôle de qualité:

Contaminations spécifiques aux processus
Carbone organique           Taux inférieurs aux
total (p.ex.                seuils de détermination*
chélateurs organiques)
Déchets de production       Taux inférieurs aux
(p.ex. ammoniac,            seuils de détermination*
nitrate)
Contaminations alpha        Taux inférieurs aux
(total)                     seuils de détermination*
Ensemble des autres         Taux inférieurs aux
contaminations bêta         seuils de détermination*
(sans strontium-90)
Contaminations gamma        Taux inférieurs aux
(total)                     seuils de détermination*

* Doit être inclus en vue de la libération ou doit être contrôlé par une validation de procédure si la valeur est supérieure au seuil de détermination.
Contrôle de qualité
Dans le cadre du contrôle de qualité, la pureté radiochimique de la solution pour injection de Zevalin marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90 est vérifiée par chromatographie instantanée en couche mince (Instant Thin Layer Chromatography = ITLC) selon la procédure suivante:
Matériel nécessaire non contenu dans le kit Zevalin
Chambre de développement pour chromatographie.
Phase mobile: solution de chlorure de sodium 0,9%, sans bactériostatiques.
Seringue pour insuline de 1 ml, stérile, montée d’une aiguille de 25–26 G.
Plaques de CICM (p.ex. papier de chromatographie micro-fibres de verre imprégnées de silicagel, art. n° SGI0001, Varian/Agilent Technologies (Schweiz) SA, Bâle); dimensions: env. 1 cm × 11 cm, point de départ de la migration: env. 1,5 cm, ligne de coupe: env. 5 cm, front de l’éluant: env. 8,5 cm.
Appareil adéquat pour la mesure de la radioactivité (p.ex. compteur gamma, compteur à scintillation liquide).
Procédure d’analyse
1) Verser la solution de chlorure de sodium 0,9% dans la chambre de développement et s’assurer que le niveau de la solution n’atteint pas la marque du point d’application à 1,5 cm du bord inférieur de la plaque.
2) A l’aide d’une seringue pour insuline de 1 ml, déposer une goutte en suspension («spot» de 7–10 µl) de Zevalin marqué à l’indium-111 ou à l’yttrium-90 sur le point d’application de la plaque de CICM. Préparer trois plaques de CICM en ne déposant le spot que sur une plaque à la fois.
3) Installer la plaque de CICM dans la chambre de développement et laisser migrer jusqu’à ce que le front de l’éluant ait arrivé à la marque de 8,5 cm.
4) Retirer la plaque de CICM aussitôt que le front de l’éluant ait arrivé à la marque de 8,5 cm et la couper immédiatement le long de la ligne de coupe de 5 cm. Mesurer la radioactivité (CPM) de chacune des surfaces de coupe formées pendant 1 minute à l’aide d’un compteur approprié (selon les spécifications fournies par le fabricant de l’appareil) et consigner les valeurs nettes corrigées après déduction du bruit de fond.
5) Calculer la pureté radiochimique moyenne (RCP) comme suit:
% RCP = [CPM nets de la moitié inférieure: (CPM nets de la moitié supérieure + CPM nets de la moitié inférieure)] × 100.
6) Le médicament ne doit pas être administré si sa pureté radiochimique moyenne est inférieure à 95%.
Dispositions légales, directives de radioprotection, élimination des déchets
L’utilisation de substances radioactives chez l’homme est réglementée par l’«Ordonnance sur la radioprotection» du 22.06.94. Une autorisation spéciale délivrée par l’Office fédéral de la santé publique est nécessaire pour pouvoir utiliser des substances radioactives. Lors de l’utilisation de substances radioactives et pour l’élimination des déchets radioactifs qui s’en suit, les mesures de protection mentionnées dans cette ordonnance sont à respecter, afin d’éviter toute irradiation inutile des patients et du personnel soignant. Les solutions radioactives non utilisées et les objets contaminés par celles-ci doivent être conservés dans une zone spécialement conçue à cet effet, jusqu’à la diminution de l’activité au-dessous de la valeur seuil pour cet isotope radioactif.
En vertu des règles de radioprotection, le patient doit être traité dans un service bénéficiant d’une autorisation en vue de l’utilisation thérapeutique de sources de rayonnements non scellées. Le patient pourra être libéré si les taux d’exposition sont conformes aux réglementations en vigueur.