Mises en garde et précautionsPréalablement à l’utilisation du rituximab dans le cadre du traitement par Zevalin, on prendra soin de lire également l’information professionnelle sur le rituximab.
L’administration de Zevalin marqué à l’yttrium-90 à des patients chez lesquels la biodistribution de Zevalin marqué à l’indium-111 est modifiée (voir «Imagerie et interprétation») est déconseillée.
Une recherche d’anticorps humains antimurins (HAMA) doit être effectuée chez des patients ayant reçu des anticorps d’origine murine avant le traitement par Zevalin. Les patients ayant développé des HAMA peuvent présenter des réactions allergiques ou d’hypersensibilité s’ils sont traités par Zevalin ou par d’autres produits dérivés de protéines murines.
Des réactions d’hypersensibilité sont fréquemment observées après l’administration de Zevalin. Des réactions d’hypersensibilité sévères, dont l’anaphylaxie, ont été décrites chez <1% des patients (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions d’hypersensibilité telles que éruption cutanée, détresse respiratoire, oedème, oedème angioneurotique, bronchospasme, hypotension ou état de choc, la perfusion de Zevalin doit être interrompue immédiatement.
Des médicaments destinés à traiter des réactions d’hypersensibilité, tels que p.ex. l’épinéphrine, des antihistaminiques et des corticostéroïdes ainsi que de l’oxygène, doivent être à disposition immédiate pour le cas où une réaction allergique surviendrait pendant l’administration de Zevalin.
De manière générale, on vérifiera l’absence d’HAMA chez les patients avant toute nouvelle administration de protéines d’origine murine.
Pendant et après la perfusion de rituximab des réactions liées à la perfusion, majeures et potentiellement fatales peuvent survenir. Ces réactions majeures surviennent typiquement 30 à 120 minutes après la première perfusion de rituximab. Les constats et les symptômes possibles sont les suivants: douleurs dans la poitrine, choc cardiogène, infarctus du myocarde, oedème pulmonaire, fibrillation ventriculaire, apnée, bronchospasme, détresse respiratoire, oedème angioneurotique, flush, hypotension, syndrome de détresse respiratoire aigu et infiltrat pulmonaire. Les réactions liées à la perfusion provoquées par Zevalin sont moins fréquentes et moins sévères.
Les réactions aux perfusions peuvent rendre indispensable l’interruption de l’administration du rituximab, de Zevalin marqué à l’indium-111 ou de Zevalin marqué à l’yttrium-90.
Des réactions à la perfusion peuvent survenir pendant ou après l’administration de Zevalin après prétraitement par le rituximab. Les signes et symptômes possibles d’une réaction à la perfusion incluent des vertiges, de la toux, des nausées, des vomissements, une éruption cutanée, un prurit, de la tachycardie, de l’asthénie, de la fièvre et des rigidités musculaires (voir «Effets indésirables»). En cas d’une possible réaction grave à la perfusion, le traitement doit être interrompu immédiatement.
Quelques patients inclus dans des études cliniques ont présenté des hémorragies, dont des hémorragies cérébrales mortelles. Compte tenu du risque de cytopénie et de ses complications (p.ex. neutropénie fébrile, hémorragie), le patient doit être attentivement surveillé sur une période allant jusqu’à 3 mois et recevoir un traitement approprié, le cas échéant. La prudence s’impose chez les patients qui recevraient des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire ou la coagulation après leur traitement par Zevalin; ces patients doivent être étroitement surveillés.
Chez la plupart des patients, l’administration de Zevalin provoque une cytopénie sévère et durable, qui est généralement réversible.
Les effets indésirables graves les plus fréquents observés sous Zevalin chez des patients qui avaient un nombre de plaquettes ≥150’000/mm³ avant le traitement étaient la thrombopénie (chez 61% des patients avec un nombre de plaquettes <50’000/mm³) et la neutropénie (chez 57% des patients avec un nombre absolu de neutrophiles <1’000/mm³). Chez les patients légèrement thrombopéniques avant le début du traitement (nombre de plaquettes 100’000–149’000/mm³), les incidences d’une thrombopénie sévère et d’une neutropénie ont augmenté pour atteindre respectivement 78% et 74%. Le nadir de plaquettes et de neutrophiles survenait en moyenne globale des patients après 7–9 semaines, avec une durée moyenne de la cytopénie de 22–35 jours. Dans <5% des cas, la cytopénie sévère s’est prolongée au-delà de la durée prospective du traitement définie dans le protocole (12 semaines après administration de Zevalin). Chez certains de ces patients, la formule sanguine s’est normalisée, d’autres patients ont vu leur maladie progresser et ont reçu d’autres traitements oncologiques ou sont morts des suites du lymphome sans s’être rétablis de leur cytopénie. Les cytopénies peuvent avoir influencé les décisions thérapeutiques subséquentes.
Dans une étude clinique relative à l’utilisation de Zevalin comme traitement de consolidation après l’administration préalable d’une chimiothérapie de première ligne, il ressort que les patients ayant été traités par Zevalin dans un délai de 4 mois après une chimiothérapie combinée comportant de la fludarabine et de la mitoxantrone et/ou du cyclophosphamide, étaient atteints de neutropénies et de thrombopénies plus fréquentes, plus graves et plus durables que les patients qui avaient été traités de préférence au moyen d’un autre type de chimiothérapie. Il pourrait donc s’ensuivre un risque accru en termes de toxicité hématologique, si Zevalin est utilisé peu de temps (<4 mois) après une thérapie basée sur la fludarabine.
Après le traitement par Zevalin, on maintiendra une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine avec numération plaquettaire jusqu’à ce que les anomalies se soient normalisées. La formule sanguine et la numération plaquettaire seront vérifiées plus souvent chez les patients atteints de cytopénie sévère ou pour lesquels l’indication clinique est posée.
Zevalin marqué à l’yttrium-90 ne doit pas être administré à une dose égale ou supérieure à 11,1 MBq/kg à des patients qui ont une forte probabilité de développer des signes de toxicité hématologique mettant en jeu le pronostic vital.
Les patients recevant Zevalin dans le cadre d’une consolidation devront, avant l’administration de Zevalin, être remis d’une chimiothérapie inductive et avoir atteint un nombre de neutrophiles >1’500/mm³ et de plaquettes >150’000/mm³.
Zevalin ne doit pas être administré:
– aux patients dont plus de 25% de la moelle osseuse est infiltrée par des cellules lymphomateuses,
– aux patients dont plus de 25% de la moelle osseuse active a été traitée auparavant par une radiothérapie externe,
– aux patients qui reçoivent Zevalin en monothérapie et ont un nombre de plaquettes <100’000/mm³, ainsi qu’aux patients qui reçoivent Zevalin en traitement de consolidation dans le cadre d’une rémission après induction et dont le nombre de plaquettes est <150’000/mm³,
– aux patients ayant un nombre de neutrophiles <1’500/mm³,
– aux patients ayant reçu auparavant une transplantation de moelle osseuse ou un traitement par des cellules-souche,
– en cas de modification de la biodistribution de Zevalin marqué à l’indium-111.
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Zevalin n’ont pas à ce jour été étudiés chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.
Afin d’évaluer correctement l’adéquation de la réserve médullaire et en raison de la possible sensibilité aux radiations des cellules myéloïdes à division rapide, les patients s’abstiendront de prendre tout traitement contenant des facteurs de croissance comme le G-CSF, pendant les 3 semaines précédant le traitement et les 2 semaines suivant la fin du traitement par Zevalin.
Le risque de déplétion de la moelle osseuse appelle une prudence particulière.
En lien avec l’utilisation thérapeutique de Zevalin, qui inclut l’administration de rituximab et de Zevalin marqué radioactivement, de rares cas de réactions aggravées des muqueuses ont été rapportés, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, avec des issues mortelles. Ces réactions sont apparues dans des délais variant de l’ordre de quelques jours à quelques mois. Les patients sujets à des réactions des muqueuses, ne devraient plus recevoir aucun des composants du traitement par Zevalin.
La sécurité d’emploi et l’efficacité des vaccins, en particulier des vaccins à virus vivants, après traitement par Zevalin n’ont fait l’objet d’aucune étude. En raison du risque potentiel de développer des infections virales, il n’est pas recommandé d’administrer des vaccins à virus vivants aux patients ayant récemment reçu Zevalin (voir «Interactions»). Après le traitement par Zevalin, il faut prendre en compte la possible limitation de la capacité d’induction d’une réponse humorale primaire ou de rappel à un vaccin quelconque, celle-ci n’ayant pas été étudiée.
Aucune donnée n’est disponible concernant les patients atteints d’un lymphome du SNC car ces patients n’ont pas été inclus dans les essais cliniques. L’utilisation de Zevalin est par conséquent déconseillée chez les patients présentant un LNH avec atteinte du SNC.
Pendant l’injection de Zevalin, il est nécessaire de surveiller soigneusement les signes d’une extravasation, afin d’éviter des lésions tissulaires dues aux rayonnements. En cas de signes ou de symptômes d’extravasation, la perfusion doit être immédiatement interrompue et recommencée dans une autre veine.
Zevalin contient comme adjuvant de l’albumine extraite de plasma humain provenant de centres de transfusion agréés par les autorités sanitaires. Le procédé de préparation comprend plusieurs étapes d’inactivation virale. Lors de l’utilisation de médicaments fabriqués avec des constituants de sang ou de plasma humain, on ne peut totalement exclure le risque d’une transmission de germes pathogènes connus ou inconnus. Le risque théorique de transmission de la maladie de Creutzfeldt-Jakob est considéré comme extrêmement faible. On ne connaît aucun cas de transmission par l’albumine d’une infection virale ou de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.
Des 349 patients traités par Zevalin dans le cadre d’études cliniques, 38% (132) étaient âgés de 65 ans ou plus et 12% (41) de 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence au niveau de la sécurité d’emploi ou de l’efficacité n’a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes, mais on ne peut exclure une sensibilité accrue chez certains patients âgés.
Les produits radiopharmaceutiques doivent être manipulés avec une attention particulière et en respectant strictement les exigences en matière de radioprotection, de manière à minimiser l’irradiation du patient et du personnel soignant.
Chaque administration d’une substance radioactive à un patient est de la compétence et de la responsabilité exclusive du médecin. Les traitements par ces substances ne sont indiqués que lorsque le bénéfice attendu dépasse le risque inhérent à l’exposition au rayonnement occasionné. Cette remarque vaut particulièrement pour l’administration à des enfants ou à des adolescents, ainsi que pendant la grossesse ou l’allaitement.
Dans tous les cas, l’administration doit être effectuée en respectant les mesures usuelles de radioprotection.
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