Effets indésirables

Le profil de sécurité général de Zevalin après prétraitement par le rituximab repose sur des données issues de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, en rechute ou réfractaire, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques, sur des données issues d’une étude portant sur 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d’une rémission par le traitement de première ligne, ainsi que sur des données issues de la surveillance post-marketing.
Le traitement par Zevalin incluant l’emploi du rituximab, il importe de tenir également compte de l’information professionnelle sur Mabthera (rituximab).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant Zevalin après prétraitement par le rituximab sont des thrombopénies, des leucopénies, des neutropénies, une anémie, des infections, de la fièvre, des nausées, de l’asthénie, des rigidités musculaires, des pétéchies et de la fatigue.
Les effets indésirables les plus graves chez les patients recevant Zevalin après prétraitement par le rituximab sont:
– Cytopénies graves et prolongées (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
– Infections.
– Hémorragie liée à la thrombopénie.
– Réaction cutanéo-muqueuse grave (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
– Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde.
Des issues fatales ont été rapportées pour chacun des effets indésirables graves au médicament suivants. Ces rapports proviennent soit d’études cliniques, soit de l’expérience post-marketing.
– Infection.
– Sepsis.
– Pneumonie.
– Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde.
– Anémie.
– Pancytopénie.
– Hémorragie liée à la thrombopénie.
– Hémorragie intracrânienne liée à la thrombopénie.
– Réactions cutanéo-muqueuse, y compris syndrome de Stevens-Johnson.
Les fréquences des effets indésirables dont le lien avec le traitement par Zevalin après prétraitement par le rituximab a été considéré comme pouvant au moins être possible, sont présentées dans le tableau ci-dessous. Ces effets indésirables reposent sur des données issues de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, en rechute ou réfractaire, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques. En outre, les effets indésirables marqués par ** ont été observés lors d’une étude portant sur 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d’une rémission par le traitement de première ligne.
Chez la majorité des patients, il y a lieu de s’attendre à la survenue d’effets indésirables. La fréquence respective des réactions indésirables mentionnées ci-dessous (très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 à <1/10, occasionnel ≥1/1’000 à <1/100, rare ≥1/10’000 à <1/1’000, très rare <1/10’000) se fonde sur les données recueillies dans des études cliniques, indépendamment d’un lien de causalité avec Zevalin.
Les effets indésirables reposant sur l’expérience post-marketing seront mentionnés séparément.
Les effets indésirables rapportés peuvent avoir un lien avec l’utilisation de Zevalin.
Au nombre des effets indésirables les plus graves provoqués par Zevalin figurent des infections (surtout bactériennes), des réactions allergiques (bronchospasme et oedème de Quincke) et des hémorragies (parfois mortelles) durant la phase de thrombopénie. D’autre part, certains patients ont développé des tumeurs malignes et des dysplasies médullaires après un traitement par Zevalin. Dans certains cas, des réactions liées à la perfusion de rituximab ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Des effets indésirables graves ou compromettant le pronostic vital sont apparus chez 1–5% des patients. Il s’agissait de cas de pancytopénie (2%), de réactions allergiques (1%), d’hémorragies du tube digestif (1%), de méléna (1%), de douleur tumorale (1%) et d’apnée (1%). Les effets indésirables graves ou potentiellement mortels mentionnés ci-après ont été observés chez <1% des patients: oedème de Quincke, tachycardie, urticaire, arthrite, oedème pulmonaire, embolie pulmonaire, encéphalopathie, hématémèse, hématome sous-dural et saignement vaginal.
Réactions anaphylactiques et hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité sévères, dont l’anaphylaxie, ont été décrites chez <1% des patients.
Des médicaments destinés à traiter des réactions d’hypersensibilité, tels que p.ex. l’épinéphrine, des antihistaminiques et des corticostéroïdes ainsi que de l’oxygène, doivent être à disposition immédiate pour le cas où une réaction allergique surviendrait pendant l’administration de Zevalin.
Effets indésirables hématologiques
Une toxicité hématologique a été très souvent observée dans les études cliniques; cette toxicité est dose-limitante. Le temps moyen d’atteinte des nadirs plaquettaires et granulocytaires était d’environ 60 jours après l’administration de Zevalin.
Dans des études cliniques où l’indication était un LNH réfractaire et récidivant, des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 3 ou 4 ont été rapportés, avec des délais moyens de rétablissement respectifs de 13 et 21 jours pour les thrombopénies et de 8 et 14 jours pour les neutropénies.
Après traitement par Zevalin dans le cadre d’un traitement de consolidation dans un contexte de rémission induite par l’induction de première ligne, le délai moyen de rétablissement était de 20 et de 35 jours pour les thrombopénies de grade 3 ou 4, et de 20 et 28 jours pour les neutropénies de grade 3 ou 4.
Infections et infestations
Données de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, en rechute ou réfractaire, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques:
Au cours des 13 premières semaines de traitement par Zevalin, les patients ont très souvent présenté des épisodes infectieux, les infections de grade 3 et 4 étant fréquentes. Il en a été de même au cours de la période de suivi, le grade 3 étant fréquent, le grade 4 peu fréquent.
Données de 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d’une rémission par le traitement de première ligne:
Des infections ont très fréquemment été observées.
Les infections peuvent être bactériennes, fongiques ou virales, y compris la réactivation de virus latents.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Des cas d’extravasation avec réaction ultérieure au site de perfusion ont été rapportés, par exemple une dermatite, une desquamation et un ulcère.
La radiation associée à Zevalin peut endommager les tissus entourant le lymphome et provoquer des complications liées à la tuméfaction de celui-ci.
Affections du système immunitaire
Données de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, en rechute ou réfractaire, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques:
Des réactions d’hypersensibilité consécutives à l’administration de Zevalin ont été fréquemment observées. Des réactions d’hypersensibilité sévères (grade 3/4), dont une anaphylaxie, ont été décrites chez moins de 1% des patients (voir également «Mises en garde et précautions»).
Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)
La dose de rayons due à l’exposition thérapeutique à Zevalin radiomarqué à l’yttrium-90 peut provoquer le développement de malignités secondaires et de défauts héréditaires. Il faut absolument s’assurer que les risques dus à l’irradiation soient plus faibles que les risques dus à la maladie elle-même.
Syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie aiguë myéloblastique (LAM)
Chez 2,5% (19/746) des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien récidivant réfractaire, un syndrome myélodysplasique (SMD) ou une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avaient été rapportés au bout d’une durée d’observation médiane de 4,4 ans.
Sur 204 patients ayant reçu Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d’une rémission par le traitement de première ligne, un SMD ou une LAM avaient été rapportés au bout d’une durée médiane d’observation de 7,3 ans chez 3,4% (7/204) des patients, par rapport à 0,5% (1/205) dans le groupe de contrôle.
Immunogénicité
Sur 211 patients qui ont été suivis pendant 90 jours après avoir reçu un traitement par Zevalin dans des études cliniques, on a décelé chez 8 patients (3,8%) des anticorps humains antimurins (HAMA, n= 5) ou des anticorps humains antichimériques (HACA, n= 4) à un moment ou un autre de l’étude. De faibles titres d’HAMA étaient décelables chez 2 patients déjà avant le début du traitement; l’un des deux est resté positif sans que son titre n’augmente, tandis que l’autre patient a présenté un titre négatif après le traitement. Trois patients avaient développé des HACA avant le début du traitement par Zevalin; chez l’un des trois, le titre de HACA a accusé une hausse prononcée, tandis que chez les deux autres, le titre était négatif après le traitement. Parmi les trois patients ayant des titres négatifs de HAMA ou HACA avant le traitement par Zevalin, deux patients ont développé des HAMA sans HACA, et le dernier avait un titre positif à la fois de HAMA et de HACA. L’immunogénicité peut être masquée chez un patient lymphopénique. Les HAMA et les HACA n’ont pas fait l’objet d’études adéquates à des moments plus tardifs, c.-à-d. au bout de 6–12 mois dans la période de rétablissement après la lymphopénie, qui permettraient de répondre à la question de savoir si un masquage de l’immunogénicité pourrait intervenir plus tôt. Les données indiquent les pourcentages de patients dont les résultats des immuno-essais enzymatiques cliniques pour les anticorps anti-ibritumomab ou anti-rituximab ont été jugés positifs. L’incidence d’un résultat positif au test immunologique observée dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test et peut être influencée par plusieurs facteurs tels que la manipulation des échantillons et la médication associée. La comparaison de l’incidence d’HAMA/HACA sous traitement par Zevalin avec celle d’anticorps dirigés contre d’autres substances peut induire en erreur.
Incidences des effets indésirables classés par systèmes d’organes
Le tableau ci-dessous donne un aperçu des effets indésirables classés par système d’organes selon MedDRA.
Dans l’ensemble et toutes causes confondues, les infections sont très fréquentes; elles sont répertoriées dans le tableau ci-dessous selon les définitions spécifiques correspondantes.
Infections
Très fréquent: Infections*.
Fréquent: Septicémie*, pneumonie*, infection des voies urinaires, candidose buccale.
Néoplasmes (bénins et malins)
Fréquent: Douleurs tumorales, syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë*.
Rare: Méningiome.
Circulation sanguine et lymphatique
Très fréquent: Thrombopénie: grade 3 (58,1%), grade 4 (8,6%); Leucopénie: grade 3 (43,8%), grade 4 (16,7%), Granulopénie: grade 3 (29,0%), grade 4 (31,9%); Ecchymose (10,0%); Anémie*: grade 3 (13,3%), grade 4 (4,3%).
Fréquent: Neutropénie fébrile, pancytopénie*, lymphopénie, pétéchies, anémie hypochrome.
Rare: Lymphadénopathie, anémie hémolytique, cyanose, tendance aux hématomes, granulocytose, lymphangite.
Système immunitaire
Fréquent: Réactions d’hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: Anorexie (10,4%).
Fréquent: Angio-oedème, augmentation de la LDH, déshydratation, hyperglycémie, augmentation de la phosphatase alcaline, oedèmes, augmentation des ASAT, amaigrissement, hyperurémie, hypocalcémie, augmentation des ALAT.
Rare: Cachexie, augmentation de la créatinine, oedème facial, hypercalcémie, hypoglycémie, hypokaliémie, bilirubinémie, hyperlipidémie, hypernatrémie, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypophosphatémie, soif, prise de poids.
Troubles psychiques
Fréquent: Angoisse, troubles du sommeil.
Troubles du système nerveux
Très fréquent: Vertiges (12,3%), céphalées (16,6%).
Fréquent: Dépression, paresthésie, hypoesthésie, somnolence, vasodilatation, céphalées.
Rare: Agitation, labilité émotionnelle, démarche anormale, tremblements, ataxie, confusion, crampes, troubles de la coordination, encéphalopathie, hématome sous-dural, hyperkinésie, nervosité, névralgie, névrite, hypersalivation, troubles de l’élocution, troubles de la pensée, convulsions, vertiges rotatoires, dysgueusie, agueusie.
Troubles oculaires
Fréquent: Conjonctivite, amblyopie, troubles visuels.
Rare: Diplopie, affection oculaire, douleurs oculaires, cataracte, sécheresse oculaire, hémorragie rétinienne, kératite, troubles de la sécrétion lacrymale.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Rare: Otite externe, acouphènes.
Troubles cardio-vasculaires
Fréquent: Hypotension, hypertension, tachycardie, pâleur, crises de tachycardie, saignement lors d’une thrombopénie*, pétéchies**.
Rare: Arythmie, affection cardiovasculaire, extrasystoles ventriculaires, ischémie myocardique, migraine, phlébite, thrombophlébite profonde, angine de poitrine, anomalies artérielles, anomalies vasculaires, cardiomyopathie, embolie pulmonaire, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque droite, syncope, tachycardie supraventriculaire, thrombophlébite, vasodilatation, augmentation de la pression veineuse, hémorragies intracrâniennes pendant une thrombopénie*.
Organes respiratoires
Très fréquent: Toux (15,2%), dyspnée (13,3%).
Fréquent: Rhinite, infection, bronchospasmes, sinusite, épistaxis, bronchite, modification de la voix, douleurs dans la poitrine, pharyngite.
Rare: Asthme, épanchement pleural, pneumopathie, trouble de la fonction pulmonaire, hypersalivation, hypoventilation, hypoxie, affection pleurale.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: Nausées (37,9%), douleurs abdominales (19,4%), vomissements (17,5%), irritation de la gorge (13,3%), diarrhée (12,3%).
Fréquent: Constipation, troubles digestifs, sécheresse de la bouche, affections gastro-intestinales, stomatite, hémorragies rectales, saignements des gencives, méléna.
Rare: Dysphagie, éructation, oesophagite, flatulence, gastrite, gingivite, ictère, trouble de la fonction hépatique, moniliase buccale (candidose), stomatite ulcérante, augmentation de l’appétit, cholangite, gastroentérite, glossite, hémorragies gastro-intestinales, insuffisance hépatique, troubles du transit intestinal, dysfonction rectale, ténesmes, affections bucco-linguales et dentaires, ulcérations buccales.
Troubles cutanés
Très fréquent: Prurit (11,4%).
Fréquent: Eruption cutanée, urticaire, transpiration nocturne, affections cutanées, herpès simplex.
Rare: Zona, éruption maculo-papuleuse, peau sèche, acné, dermatite fongique, eczéma, furonculose, hypertrophie cutanée, plaies suintantes, éruption pustuleuse.
Troubles musculo-squelettiques
Très fréquent: Arthralgies (10,0%), maux de dos (10,4%).
Fréquent: Myalgie, douleurs osseuses, cervicalgies, crampes dans les jambes.
Rare: Myasthénie, arthrite, fracture osseuse spontanée, affection articulaire, affection tendineuse.
Troubles rénaux et urinaires
Rare: Dysurie, incontinence urinaire, miction impérieuse, albuminurie, hématurie, calculs rénaux, insuffisance rénale, nycturie, oligurie, affections uro-génitales, troubles de la miction/rétention urinaire.
Troubles du système reproducteur et des seins
Fréquent: Aménorrhée.
Rare: Saignements vaginaux, fibrose utérine dégénérée.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très fréquent: Faiblesse (49,3%), frissons (28,9%), fièvre (25,6%), douleurs générales (16,1%), fatigue.
Fréquent: Bouffées de chaleur, infection, sensation de malaise général/asthénie, ballonnements, symptômes grippaux, oedèmes périphériques, sudation excessive, affections des muqueuses, phénomènes de surdosage, douleurs axillaires, douleurs pelviennes, douleurs au site d’injection.
Rare: Cellulite, symptômes d’un refroidissement, blessure accidentelle, ascite, hypothermie, diminution des immunoglobulines, augmentation des immunoglobulines, infection bactérienne, douleurs dans les flancs, inflammation au site d’injection, saignement au site d’injection.
* Au cours des études cliniques ou dans la phase post-marketing, des issues fatales ont été observées.
** A été observé lors d’une étude portant sur 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d’une rémission par le traitement de première ligne.
Les termes les plus pertinents selon MedDRA Version 9.1. ont été utilisés pour la description d’une réaction spécifique ainsi que de son synonyme et des états pathologiques associés.
Dans une étude incluant 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation dans le cadre d’une rémission suite à une induction de première ligne, les infections ont été observées plus souvent (très fréquemment) que dans les cas décrits ci-dessus.
En outre, les réactions médicamenteuses indésirables suivantes ont été observées dans cette étude:
MedDRA SOC – troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Fatigue (très fréquent).
MedDRA SOC – troubles vasculaires
Pétéchies (très fréquent), hypertension (fréquent), hypotension (fréquent).
MedDRA SOC – troubles des organes de reproduction et des seins
Aménorrhée (fréquent).
Expérience post-marketing
MedDRA SOC – troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
De rares cas de réactions muco-cutanées, dont un syndrome de Steven Johnson d’issue fatale, ont été rapportés.
MedDRA SOC – troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Quelques cas isolés d’extravasation avec les réactions suivantes au point d’injection ont été rapportés: dermatite, desquamation et ulcères.
Quelques cas isolés prouvent que les rayonnements associés au traitement par Zevalin peuvent endommager les tissus situés autour du lymphome. En outre, des complications consécutives à une tuméfaction du lymphome ont été rapportées.
Le traitement par Zevalin incluant aussi l’administration de rituximab, il est recommandé de consulter également l’information professionnelle du rituximab relative aux effets indésirables.