Pharmacocinétique

Absorption
Lorsque Remodulin est perfusé par voie sous-cutanée, les taux plasmatiques en état d’équilibre sont normalement atteints entre 15 et 18 heures après le début du traitement et s’avèrent, lors d’un taux de perfusion de 2,5 jusqu’à 125 ng/kg/min, proportionnels à la dose administrée. En perfusion sous-cutanée, Remodulin est intégralement absorbé.
Distribution
Chez les sujets sains, les concentrations plasmatiques ont atteint après administration sous-cutanée leur maximum à 1 heure la nuit et à 10 heures du matin, et leur minimum à 7 heures du matin et à 16 heures. Les valeurs maximales ont été de quelque 20 à 30% supérieures aux valeurs minimales. Un ajustement de la dose en raison des fluctuations journalières n’est pas jugé nécessaire.
Le volume de distribution moyen est de l’ordre de 1,1 l/kg, la clearance plasmatique de 589 ml/kg/h.
Les administrations sous-cutanée et intraveineuse de Remodulin se sont montrées bioéquivalentes à l’état d’équilibre avec une dose de 10 ng/kg/min.
Métabolisme
Remodulin est métabolisé, en grande partie, au niveau hépatique. Le tréprostinil est essentiellement métabolisé par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9. En raison de données obtenues in vitro avec les isoenzymes P450 humaines, Remodulin n’inhibe pas les CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A. La question de savoir si Remodulin induit les isoenzymes P450 n’a pas encore fait l’objet de recherches chez l’homme.
Aucun métabolite principal individuel du tréprostinil n’a été observé. Cinq métabolites ont été identifiés dans les urines, en quantité allant de 10 jusqu’à 15% de la dose administrée, 64% au total. Trois de ces métabolites sont des produits d’oxydation de la chaîne 3-hydroxylactylique, un d’entre eux est un glucuronoconjugué et l’un n’a pas été identifié. Seuls 3,7% du principe actif ont été retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
Élimination
En administration sous-cutanée, le tréprostinil présente une demi-vie d’élimination apparente de 1,3 h comparée à 45 minutes lors de l’administration intraveineuse.
Dans une étude effectuée chez les sujets sains ayant reçu du tréprostinil marqué au C14, 78,6% de la dose administrée ont été retrouvés, sur une période de 224 heures, dans les urines et 13,4% dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L’exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) a augmenté de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée était diminuée de jusqu’à 80% par rapport à celle observée chez des adultes sains (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale nécessitant une dialyse (n=8), l’administration d’une dose unique de 1 mg de tréprostinil par voie orale avant et après la dialyse n’a pas entraîné de modifications significatives de l’AUC0–∞ par rapport aux sujets sains.
Patients âgés
Une réduction minime de la clearance en état d’équilibre (3%) a été observée chez les malades âgés; elle ne justifie cependant guère un ajustement de la dose.
Enfants et adolescents
Aucune étude n’ayant été effectuée chez l’enfant et l’adolescent, l’emploi de Remodulin n’est pas recommandé.
Administration en cas de surcharge pondérale
Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI >31 kg/m²), la clearance du tréprostinil se trouve réduite.