Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Remodulin sera instauré en milieu hospitalier sous surveillance médicale. Remodulin est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémie et de septicémie grave, potentiellement mortelle, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier.
Instauration du traitement
Dose initiale
Le débit de perfusion initial doit être de 1,25 ng/kg/min. Au cas où cette posologie ne serait pas tolérée par le patient, le taux de perfusion peut être ramené à 0,625 ng/kg/min.
Attention: ne jamais effectuer l’administration intraveineuse non diluée.
Ajustement de la posologie / titration
Un ajustement posologique permanent vise à déterminer la dose permettant d’atténuer les symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire tout en maintenant le profil d’effets secondaires à un niveau acceptable. Dans les quatre premières semaines, le taux de perfusion doit être augmenté de 1,25 ng/kg/min par semaine, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.
Des effets indésirables dose-dépendants, tels que bouffées vasomotrices (flushing), céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées, sont susceptibles d’imposer une réduction du taux de perfusion, mais peuvent éventuellement disparaître même sans ajustement de la dose. Si un effet indésirable s’aggrave et/ou devient intolérable, le taux de perfusion doit être réduit.
Eviter un arrêt soudain du traitement ou une forte réduction de la posologie (voir «Mises en garde et précautions»).
Après une interruption de quelques heures, la perfusion peut, dans la plupart des cas, être reprise avec les mêmes taux de perfusion. En cas d’interruption d’une durée plus longue, une nouvelle titration de la dose peut s’avérer nécessaire.
Dans les études d’efficacité de grande envergure, les taux de perfusion moyens après 12 mois était de 26 ng/kg/min, après 24 mois 36 ng/kg/min, après 36 mois 42 ng/kg/min.
Posologie usuelle
Perfusion continue par voie sous-cutanée
Le débit de perfusion sous-cutanée est calculé selon la formule suivante:
Débit de perfusion (ml/h):
dose (ng/kg/min) × poids (kg) × 0.00006*
concentration de Remodulin (mg/ml)
* Facteur de conversion (0,00006): 60 min/h × 0,000001 mg/ng.
Perfusion continue par voie intraveineuse
Remodulin sous forme diluée est administré en perfusion intraveineuse continue par un cathéter veineux central à l’aide d’une pompe pour administration intraveineuse.
Il peut également être administré transitoirement par une voie veineuse périphérique, de préférence dans une veine de gros calibre. L’utilisation d’une perfusion périphérique pendant plus de quelques heures peut augmenter le risque de thrombophlébite (voir «Effets indésirables»).
L’utilisation d’un filtre de 0,2 micromètre sur la ligne de perfusion est recommandée pour minimiser le risque d’infection systémique due à une contamination pendant la préparation du médicament.
Calcul de la concentration requise pour la solution diluée de Remodulin:
Concentration finale de la solution diluée de Remodulin (mg/ml):
dose (ng/kg/min) × poids (kg) × 0.00006
débit de perfusion intraveineuse (ml/h)
Calcul de la quantité nécessaire de Remodulin devant être diluée par suffisamment de solvant (eau stérile ad inject. ou solution pour perfusions de NaCl à 0,9%):
Volume de Remodulin à administrer (ml):

Mettre la quantité calculée de Remodulin dans le réservoir et le diluer avec suffisamment d’eau stérile ou de solution de NaCl à 0,9%.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) était accrue de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). Les troubles de la fonction hépatique légers à modérés réduisent la clairance plasmatique du tréprostinil de valeurs allant jusqu’à 80% par rapport aux sujets sains. Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique, Remodulin ne doit donc être utilisé qu’avec précaution, le patient étant maintenu sous surveillance étroite pour dépister des effets secondaires dus à une concentration accrue de Remodulin (voir «Pharmacocinétique»).
La dose initiale de Remodulin doit être diminuée à 0,625 ng/kg/min. La dose doit ensuite être augmentée avec précaution.
Aucune expérience n’a été acquise concernant les patients atteints de troubles rénaux sévères.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Le tréprostinil ne peut pas être éliminé de l’organisme par dialyse (voir «Pharmacocinétique»).
Administration en cas de surcharge pondérale
Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI >31 kg/m²), la clearance du tréprostinil se trouve réduite.
Patients âgés
On ne dispose pas de données suffisantes chez les patients âgés (≥65 ans). En raison de la fréquence accrue d’altérations des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies intercurrentes ou de traitements médicamenteux associés, la posologie doit être adaptée avec la plus grande prudence chez les sujets âgés.
Enfants et adolescents
On ne dispose que de peu de données chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans pour pouvoir décider si administrer une dose d’adulte dans ce groupe de patients.
Remodulin est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémie et de septicémie grave, potentiellement mortelle, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier.
Mode d’administration
Remodulin est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémie et de septicémie grave, potentiellement mortelle, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier.
Perfusion sous-cutanée
Pour la perfusion sous-cutanée, la canule est introduite sous la peau de l’abdomen ou de la cuisse, puis fixée. Lors de l’administration sous-cutanée, le flacon perforable de Remodulin fait partie de la pompe. Il est impératif de remplacer, toutes les 48 à 72 heures, le set de perfusion et le réservoir à médicament correspondant.
Afin d’éviter une éventuelle interruption de la perfusion en cas de défaut technique du dispositif d’administration, le patient doit disposer en tout temps d’une pompe de secours en état de fonctionner et de sets de perfusion sous-cutanée.
La pompe à perfusion utilisée pour l’administration sous-cutanée de Remodulin doit satisfaire aux exigences suivantes:
être de petite taille et de faible poids,
permettre des ajustements du débit de perfusion par paliers de 0,002 ml/h pour la perfusion s.c.,
être munie d’une alarme en cas d’obstruction/d’arrêt de la perfusion, de batterie faible, d’erreurs de programme et de dysfonctionnements du moteur,
présenter une précision de débit de ± 6 %,
fonctionner par pression positive.
Les tableaux d’aide au dosage figurent à la fin de l’information professionnelle.
Perfusion intraveineuse continue à l’aide d’une pompe ambulatoire externe
Pour l’administration intraveineuse à l’aide d’une pompe ambulatoire externe, un cathéter à demeure central est introduit. Ensuite, Remodulin est diffusé à un débit constant à l’aide d’une petite pompe attachée par une ceinture à la jambe, la cuisse ou l’abdomen. L’administration intraveineuse fait appel à Remodulin dilué. La solution est transportée à travers un fin tuyau de polyvinyle vers l’aiguille.
Lors de la perfusion intraveineuse, il faut remplacer, toutes les 48 heures au moins, la solution diluée (en raison de la stabilité de Remodulin).
A l’hôpital, les patients sont instruits en détail, par le personnel soignant, sur l’emploi de la pompe, la mise en place du matériel pour perfusion, le remplacement du réservoir de Remodulin et l’administration de la perfusion continue. Respecter la manipulation hygiénique.
Le débit de Remodulin sera réajusté chaque semaine. En général, la posologie sera légèrement augmentée en fonction des symptômes de l’hypertension pulmonaire. A l’apparition d’effets secondaires intolérables, la posologie sera ajustée selon les instructions du médecin.
La manipulation correcte de la pompe à perfusion est décrite dans son mode d’emploi.
Il importe d’utiliser Remodulin à une concentration correcte et le matériel pour perfusion approprié.
Un mauvais fonctionnement de la pompe ou une obturation du matériel pour perfusion risquent d’entraîner une aggravation des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire. Au cas où le débit de Remodulin serait interrompu, suivre les instructions consignées dans le mode d’emploi de la pompe. Le patient doit toujours avoir une pompe de secours, un matériel pour perfusion et Remodulin en réserve.
La pompe à perfusion ambulatoire externe, utilisée pour l’administration i.v. externe de Remodulin, doit répondre aux exigences suivantes:
être de petite taille et de faible poids,
permettre des ajustements du débit de perfusion par paliers d’env. 0,05 ml/h pour la perfusion i.v. Pour les pompes à perfusion i.v., le taux de perfusion est typiquement compris entre 0,4 et 2 ml par heure,
être munie d’une alarme en cas d’obstruction/d’arrêt de la perfusion, de batterie faible, d’erreurs de programme ou de dysfonctionnements du moteur,
permettre une précision de débit de ±6% ou plus,
fonctionner par pression positive,
le réservoir doit être en polychlorure de vinyle, en polypropylène ou en verre.
Perfusion intraveineuse continue à l’aide d’une pompe entièrement implantée
Actuellement, aucune pompe implantable n'est disponible. Par conséquent, ce mode d'application ne peut être utilisé que chez les patients ayant déjà une pompe implantée.
Remodulin peut être administré par perfusion intraveineuse continue via un cathéter veineux central à l’aide d’une pompe à perfusion entièrement implantable placée chirurgicalement et destinée à l’administration intraveineuse de Remodulin. Cette pompe est munie d’une alarme (intégrant une alerte d’occlusion et de faible durée de vie de la batterie) et d’un filtre interne de 0,22 µm pour limiter le risque de bactériémie. Les pompes implantables à débit fixe sont disponibles avec différents volumes et modèles de réservoir pour ajuster individuellement la dose perfusée et éviter ainsi tout surdosage ou sous-dosage. La durée de vie du septum doit être au minimum de 500 ponctions pour le port de remplissage et de 250 ponctions pour le port du cathéter.
Respecter strictement le mode d’emploi du fabricant de la pompe pour la préparation, l’implantation, la surveillance et le remplissage de la pompe.
Sur la base des données expérimentales de stabilité disponibles, il est préférable d’utiliser si possible une concentration supérieure à 0,5 mg/ml pour remplir le réservoir de la pompe implantable. Le mode d’emploi de la pompe contient des renseignements exacts pour effectuer les calculs nécessaires en fonction du poids corporel et des caractéristiques de la pompe.
La perfusion intraveineuse continue à l’aide d’une pompe implantable doit être réservée à des patients sélectionnés qui sont capables de tolérer la procédure elle-même et dont il a été démontré précédemment qu’ils tolèrent le tréprostinil, dont l’état est stable sous perfusion de tréprostinil et chez qui l’administration sous-cutanée ou la perfusion intraveineuse continue avec une pompe externe n’est plus tolérée, n’est pas envisageable ou est refusée.
La dose initiale avec la pompe implantable correspond à la dose stable administrée avec une pompe à perfusion externe au moment de la transition. La pompe implantable n’est pas conçue pour l’ajustement de la dose initiale.
La pompe à perfusion doit être implantée uniquement par des médecins qualifiés et formés au fonctionnement et à l’utilisation du système de perfusion.
La pompe ne doit être remplie qu’à l’hôpital par un professionnel de la santé qualifié, formé au fonctionnement et à l’utilisation du système de perfusion conformément au mode d’emploi et préparé à gérer les complications susceptibles de survenir en cas d’injection accidentelle ou de fuite de tréprostinil dans l’espace sous-cutané entourant la pompe.
Les pompes à perfusion implantables à débit constant peuvent éventuellement présenter des variations du débit de perfusion au cours de leur utilisation. La sécurité de l’emploi clinique de la pompe implantée est assurée par le fait que le débit de perfusion clinique réel, mesuré par un professionnel de la santé familiarisé avec la pompe, est ajusté lors de chaque recharge en tenant compte du volume de médicament résiduel dans la pompe. Lors de chaque recharge, il convient de se référer au mode d’emploi de la pompe pour déterminer les mesures à prendre.
Les patientes et les patients doivent être informés de contacter immédiatement l’hôpital traitant en cas d’alerte d’occlusion.
Remodulin est disponible à des concentrations de 1 mg/ml et 2,5 mg/ml, 5 mg/ml et 10 mg/ml.
Les tableaux comme aides de dosage figurent à la fin de l’information professionnelle.