Composition

Principes actifs
Proteinum C humanum, purifiée par des anticorps monoclonaux de souris.
Excipients
Albuminum humanum, Natrii chloridum, Natrii citras dihydricus.
Solvant: Aqua ad iniectabile.
Quantité totale de sodium ca. 4.5 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Ceprotin est indiqué pour la prophylaxie et le traitement des purpura fulminans, des nécroses cutanées induites par la coumarine et des événements thrombotiques veineux chez les patients atteints de déficit congénital sévère en protéine C.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Ceprotin doit être instauré sous la responsabilité d'un médecin expert dans les traitements substitutifs avec des facteurs/inhibiteurs de la coagulation et lorsque le contrôle de l'activité de la protéine C est réalisable.
Posologie
La posologie doit être adaptée en fonction des résultats des dosages pour chaque patient.
Traitement des épisodes aigus et prophylaxie à court terme (y compris procédures invasives)
Une activité en protéine C de 100 % (1 UI/ml) doit être atteinte initialement puis l'activité doit se maintenir au-dessus de 25 % durant tout le traitement.
Une dose initiale de 60 à 80 UI/kg de poids corporel est conseillée pour déterminer la récupération et la demi-vie. Il est recommandé de mesurer l'activité en protéine C par une méthode avec substrat chromogénique pour déterminer la concentration plasmatique en protéine C du patient avant et pendant le traitement par Ceprotin.
La posologie doit être basée sur les résultats du dosage de l'activité en protéine C. Dans le cas d'une thrombose aiguë, ce dosage doit être réalisé toutes les six heures jusqu'à ce que le taux soit stable, puis deux fois par jour et toujours immédiatement avant la perfusion/injection suivante. Il faut garder en mémoire que la demi-vie de la protéine C peut être fortement diminuée dans certaines situations cliniques telles qu'une thrombose aiguë avec purpura fulminans et nécrose cutanée.
Si la réponse à l'injection de Ceprotin est satisfaisante (mesurée par les dosages chromogéniques), la posologie peut être progressivement réduite à une administration toutes les 12 heures, en assurant une activité minimale de la protéine C > 25 % (> 0,25 UI/ml).
Les patients traités durant la phase aiguë de leur maladie peuvent montrer des augmentations plus faibles de l'activité de la protéine C. La grande variation des réponses individuelles nécessite que les effets de Ceprotin sur les paramètres de la coagulation soient vérifiés régulièrement.
Chez les patients recevant une administration prophylactique de protéine C, des taux plus élevés peuvent être nécessaires dans les cas de risques élevés de thromboses (tels qu'infection, traumatisme ou intervention chirurgicale).
Prophylaxie à long terme:
Pour le traitement prophylactique à long terme, une dose de 45 à 60 UI/kg toutes les 12 heures est recommandée. L'activité de la protéine C doit être mesurée afin de garantir des taux minimaux de 25 % ou plus. La dose et la fréquence des perfusions doivent être ajustées en conséquence.
Dans des cas exceptionnels, quand l'administration par voie intraveineuse de Ceprotin n'était pas possible, une perfusion sous-cutanée de 250 – 350 UI/kg a permis d'obtenir un taux plasmatique normale en protéine C (c.f. «Propriétés/Effets»).
Lors de chaque administration de Ceprotin à un patient, il est recommandé de documenter le nom et le numéro de lot de la préparation pour pouvoir établir un rapport entre le patient et le lot du produit.
Traitement en association
Si le patient est mis sous traitement anticoagulant par voie orale en prophylaxie permanente, le traitement substitutif par la protéine C ne doit être arrêté que lorsqu'une anticoagulation stable est obtenue (c.f. ''Interactions''). En outre, lors de l'initiation du traitement anticoagulant par voie orale, il est recommandé de commencer par une dose faible et de l'ajuster progressivement, plutôt que d'utiliser une dose de charge standard.
Au début d'un traitement en association avec des anticoagulants (en particulier des antagonistes de la vitamine K) avec la protéine C, des niveaux d'activité stables de la protéine C supérieurs à 0,25 UI/ml (selon les dosages chromogéniques) doivent être maintenus avant de commencer l'anticoagulation. Une surveillance rapprochée de l'INR (International Normalized Ratio) est recommandée. Dans l'association du concentré de protéine C et des anticoagulants, le maintien d'un taux minimal de protéine C de 10 % ou plus est recommandé.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et/ou rénale
Aucune expérience n'a été faite dans le traitement des patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique; il est par conséquent recommandé de surveiller plus attentivement ces patients.
Patients avec une résistance à la protéine C activée (PCA)
Chez les patients avec un déficit congénital sévère en protéine C combiné à une résistance à la protéine C activée, les données cliniques permettant d'établir le rapport bénéfice/risque sont limitées.
Populations particulières
Population pédiatrique
Étant donné l'expérience clinique limitée chez les enfants, des études publiées couvrant 83 patients, indiquent que les recommandations posologiques pour les adultes sont également valables pour les populations pédiatriques et néo-natales.
Mode d'emploi
Ceprotin est injecté par voie intraveineuse.
Des cas de tolérance à la préparation après administration sous-cutanée ont été décrits.
Ceprotin devrait être administré avec un débit de perfusion maximal de 2 ml par minute. Chez les enfants de moins de 10 kg, un débit de 0,2 ml/kg de poids corporel/min ne devrait pas être dépassé.
Comme avec tout produit protéique intraveineux, des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles. Les mesures médicales nécessaires à la prise en charge de réactions allergiques aiguës et menaçant la vie doivent donc être à disposition.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants, aux protéines de souris ou à l'héparine, sauf lors de traitement de complications thrombotiques mettant en jeu le pronostic vital.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité
Comme le risque de réactions d'hypersensibilité de type allergique ne peut être exclu, les patients doivent être informés de leurs signes précoces, comme exanthème, urticaire généralisée, oppression thoracique, dyspnée, hypotension et anaphylaxie et qu'ils sont tenus, en cas d'apparition de ces symptômes, d'en informer immédiatement le médecin. L'administration de Ceprotin doit être, dès l'apparition des symptômes, immédiatement interrompue.
En cas de choc, suivre les règles médicales actuelles concernant le traitement du choc.
Inhibiteurs
Si la préparation est utilisée chez les patients atteints d'un déficit congénital sévère en protéine C, des anticorps, inhibiteurs de la protéine C, peuvent se former. Ceci n'a cependant pas été observé à ce jour.
Agents transmissibles
Ceprotin est produit à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche de marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.
Les mesures de sécurité prises sont considérées comme efficaces contre les virus enveloppés tels que VIH, VHB et VHC ainsi que contre le virus non enveloppé de l'hépatite A (VHA). Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis de virus non enveloppés tels que le parvovirus B19.
L'infection par le parvovirus B19 peut être grave chez les femmes enceintes (infection fœtale) et chez les sujets immunodéprimés ou présentant une augmentation de la production de globules rouges (par ex. anémie hémolytique).
Pour les patients qui reçoivent régulièrement des préparations dérivées de sang ou de plasma humains, une vaccination contre l'hépatite A et l'hépatite B est recommandée par principe.
Thrombopénie induite par l'héparine (TIH)
Ceprotin peut contenir des traces d'héparine. Des réactions allergiques induite par l'héparine éventuellement associées à une diminution rapide du nombre de thrombocytes peuvent donc se produire (TIH). Chez les patients atteints de TIH, des symptômes tels que thrombose veineuse et artérielle, coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), purpura, pétéchies et saignements intestinaux (méléna), peuvent apparaître. Si une TIH est suspectée, le nombre de thrombocytes doit être déterminé immédiatement et, si nécessaire, le traitement avec Ceprotin interrompu. Le diagnostique de la TIH est compliqué par le fait que ces symptômes peuvent déjà être présents dans la phase aiguë chez les patients atteints de déficit congénital sévère en protéine C. Les patients atteints de TIH devraient éviter, par la suite, d'utiliser des médicaments contenant de l'héparine.
Utilisation concomitante d'un médicament anticoagulant
Au cours de l'application clinique de Ceprotin, différents épisodes de saignement ont été observés pour lesquels l'utilisation concomitante de médicament anticoagulant (par ex. héparine) peut être responsable. Cependant, il ne peut pas être complètement exclu que l'administration de Ceprotin n'ait pas également contribuée à ces épisodes de saignement.
Déficit acquis en protéine C
L'efficacité chez les patients atteints d'un déficit acquis en protéine C n'est pas démontrée dans des études cliniques contrôlées.
Sodium
La quantité de sodium dans la dose maximale quotidienne de Ceprotin pouvant dépasser 200 mg, cela doit être pris en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
Ceprotin 500 UI: 1 flacon contient ca. 22.5 mg de sodium, ce qui équivaut à 1.1% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ceprotin 1000 UI: 1 flacon contient ca. 44.9 mg de sodium, ce qui équivaut à 2.2% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Aucune interaction avec d'autres médicaments n'est connue à ce jour.
Chez les patients commençant un traitement par voie orale d'anticoagulants de la classe des antagonistes de la vitamine K (warfarine par ex.), une hypercoagulabilité transitoire peut apparaître avant que l'effet anticoagulant recherché ne soit apparent. Cet effet transitoire peut s'expliquer par le fait que la protéine C, elle-même protéine plasmatique vitamine K-dépendante, a une demie-vie plus courte que la plupart des protéines vitamine K-dépendantes (par ex. Facteurs II, IX et X). Par conséquent, dans la phase initiale du traitement, l'activité de la protéine C est plus rapidement diminuée que celle des facteurs procoagulants. C'est pourquoi, si le patient est mis sous anticoagulants par voie orale, le traitement substitutif par la protéine C doit être poursuivi jusqu'à stabilisation de l'anticoagulation. Bien que des nécroses cutanées induites par la warfarine puissent apparaître chez tout patient lors de l'instauration d'un traitement anticoagulant par voie orale, les sujets atteints de déficit congénital en protéine C présentent un risque particulier.

Grossesse, allaitement

Bien que Ceprotin ait été utilisé de façon sûre dans le traitement de femmes enceintes atteintes d'un déficit en protéine C, son innocuité chez la femme enceinte n'a pas été établie au cours d'essais cliniques contrôlés. Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Aucune information sur l'excrétion de protéine C dans le lait n'est disponible.
Informations sur les infections par le parvovirus B19 cf. «Mises en garde et précautions».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ceprotin n'a pas d'influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Comme avec tout produit administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité sont possibles. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité, tels que: œdème de Quincke, brûlures et démangeaisons au point d'injection, frissons, rougeurs, rash, prurit, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements et respiration sifflante. Il faut recommander aux patients de contacter immédiatement leur médecin si ces symptômes apparaissent (cf. «Mises en garde et précautions»).
Au cours des études cliniques menées sur Ceprotin, un total de 3 effets indésirables (rash et prurit (classés en hypersensibilité) et étourdissement) ont été rapportés chez 1 des 67 patients enrôlés. Au total, 6'375 administrations de Ceprotin ont été effectuées. La distribution des effets indésirables relatifs est la suivante:

a Catégories de fréquence CIOMS: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000).
Après la mise sur le marché, les évènements suivants ont été rapportés:
Affections psychiatriques
Agitation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Hyperhidrose.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Réaction au site de l'injection.
La fréquence de ces effets indésirables est inconnue.
Pour toute information concernant la sécurité virale, cf. «Mises en garde et précautions».
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de Ceprotin n'a été rapporté à ce jour.

Propriétés/Effets

Code ATC
B01AD12 (Antithrombotique)
Mécanisme d'action
La protéine C est une glycoprotéine anticoagulante vitamine K-dépendante qui est synthétisée dans le foie. Elle est convertie par le complexe thrombine/thrombomoduline sur la surface endothéliale en PCA. PCA est une sérine-protéase avec des effets anticoagulants particulièrement efficaces en présence de son cofacteur protéique S. PCA exerce son effet par l'inactivation des formes activées des facteurs V et VIII aboutissant à une diminution de la formation de thrombine. Il a été également montré que la PCA avait une activité profibrinolytique et anti-inflammatoire.
L'administration intraveineuse de Ceprotin entraîne une augmentation immédiate mais temporaire du taux plasmatique de la protéine C.
Le traitement substitutif par la protéine C chez les patients atteints d'un déficit en protéine C permet le contrôle ou - s'il s'agit d'un traitement prophylactique - la prévention des complications thrombotiques chez ces patients.
Efficacité clinique
Une étude clinique prospective, multicentrique, en ouvert, non randomisée, en trois parties, de phase II/III, menée auprès de patients atteints d'un déficit congénital sévère en protéine C et évaluant l'efficacité et la sécurité du concentré de protéine C, a été achevée (étude pivot 400101). Cette étude a inclus 18 patients atteints d'un déficit congénital sévère en protéine C défini par un taux d'activité de protéine C < 20 % et avec un âge médian de 5,8 ans (intervalle de 0 à 26 ans). Dans le groupe recevant une prophylaxie à long terme, l'âge médian était de 2,8 ans (intervalle de 0 à 22 ans). Un total de 24 épisodes de purpura fulminans (PF), de nécrose cutanée induite par la coumarine (coumarin-induced skin necrosis, CISN) et d'autres événements thromboemboliques vasculaires ont été traités par Ceprotin chez 11 patients. Sept traitements de prophylaxie à court terme en amont de la chirurgie ou de l'initiation d'un traitement par anticoagulants et 8 traitements de prophylaxie à long terme ont été évalués. Les résultats de cette étude démontrent que Ceprotin est efficace pour le traitement des épisodes thrombotiques aigus et soutiennent l'utilisation de Ceprotin à la fois pour la prophylaxie thromboembolique à court terme et à long terme.
D'autres informations sur Ceprotin proviennent des cas rapportés et d'une étude clinique couvrant un total de 69 patients pédiatriques avec un déficit acquis en protéine C. Cette étude contrôlée de dose, randomisée, en double aveugle contre placebo, a été conduite chez les patients pédiatriques dans l'indication de déficit acquis en protéine C dû à une infection méningococcique (IMAG 112). Les rapports suggèrent que Ceprotin est bien toleré chez les enfants et les nourrissons.
Les posologies utilisées lors des études mentionnées ci-dessus et couvrant 87 patients indiquent que les recommandations posologiques pour les adultes sont également valables pour les populations pédiatriques et néonatales.
Dans une étude randomisée et contrôlée contre placebo, menée chez des enfants (N = 40; fourchette de ½ à 16 ans) atteints de septicémie à méningocoques et de déficit acquis en protéine C, Ceprotin s'est avéré bien toléré jusqu'à une posologie quotidienne de 600 UI/jour pendant 3 jours. Il n'a pas été possible d'exclure un lien de causalité avec Ceprotin dans le seul cas d'un patient atteint de CIVD, de septicémie et d'hémorragie gastro-intestinale légère.
L'efficacité et la tolérance de Ceprotin dans le déficit acquis en protéine C ont été documentées dans d'autres rapports de cas isolés et séries de cas.

Pharmacocinétique

Les données pharmacocinétiques ont été établies sur 21 patients asymptomatiques présentant un déficit homozygote ou double hétérozygote en protéine C.
L'activité plasmatique de la protéine C a été mesurée par essai chromogénique. Les demi-vies individuelles se sont situées entre 4,4 et 15,8 heures avec le modèle à compartiment et entre 4,9 et 14,7 heures avec le modèle sans compartiment. La récupération individuelle incrémentée variait de 0.5 à 1.76 [(UI/dl)/(UI/kg)]. Les patients différaient significativement en âge, poids corporel et volume plasmatique.
Chez les patients atteints de maladie thrombotique aiguë, l'augmentation du taux plasmatique de la protéine C ainsi que la demi-vie peuvent être considérablement réduites.

Données précliniques

La protéine C contenue dans Ceprotin est un constituant normal du plasma humain et agit comme la protéine C endogène. De ce fait, on a considéré que des études expérimentales sur l'effet cancérigène ou mutagène - en particulier chez les espèces hétérologues - n'étaient pas nécessaires.
Les études de toxicité par dose unique ont montré que même des doses égales à plusieurs fois la dose recommandée (10 fois) chez l'homme par kilogramme de poids corporel n'engendrent pas d'effets toxiques chez les animaux étudiés.
Le test d'AMES réalisé prouve que Ceprotin n'est pas mutagène.
Des études de toxicité répétées n'ont pas été réalisées. En effet, il a été démontré lors de développements précédents de facteurs de coagulation, qu'elles étaient de valeur limitée. L 'administration de protéine C humaine conduira immanquablement à une réponse immunitaire avec développement d'anticorps chez les espèces animales étudiées.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, Ceprotin ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C) et à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
En utilisant l'aiguille de transfert stérile, dissoudre complètement le poudre avec le solvant fourni (Aqua ad iniectabile). Agiter doucement par rotations le flacon jusqu'à dissolution complète du poudre.
Après reconstitution complète, la solution est prélevée par l'intermédiaire de l'aiguille filtre stérile dans une seringue stérile à usage unique. Une aiguille filtre neuve doit être utilisée pour prélever chaque flacon de Ceprotin reconstitué. Eliminer la solution en cas de présence de particules en suspension.
La solution doit être utilisée par voie intraveineuse immédiatement après reconstitution.
Toute solution non utilisée, tout flacon vide ainsi que toute aiguille et seringue utilisées doivent être jetés de manière appropriée.

Numéro d’autorisation

56124 (Swissmedic)

Présentation

Catégorie de remise B
Ceprotin 500
Flacon perforable avec 500 UI de Protéine C, Poudre
Flacon perforable avec 5 ml d'aqua ad iniectabile
1 aiguille de transfert et 1 aiguille filtre pour la reconstitution
Ceprotin 1000
Flacon perforable avec 1000 UI de Protéine C, Poudre
Flacon perforable avec 10 ml d'aqua ad iniectabile
1 aiguille de transfert et 1 aiguille filtre pour la reconstitution

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Juin 2023