CompositionPrincipes actifs
Lanréotide sous forme d’acétate
Excipients
Eau stérile pour préparations injectables, acide acétique glacial (pour ajustement du pH)
Indications/Possibilités d’emploiSomatuline Autogel est utilisé pour le
·traitement de l’acromégalie chez les patients chez lesquels le traitement chirurgical et/ou la radiothérapie n’ont apporté aucune normalisation de la sécrétion d’hormone de croissance (GH) ou ne peuvent pas être entrepris.
·traitement de symptômes de tumeurs neuroendocrines (en particulier carcinoїdes).
·traitement de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP de grade G1 et d’un sous-groupe de grade G2 (index Ki67 jusqu’à 10%)) dont la localisation primaire est dans l’intestin moyen, le pancréas ou est inconnue (à l’exclusion du rectum), chez les patients adultes atteints d’une affection non opérable, localement avancée ou métastatique.
Posologie/Mode d’emploiPosologie
Acromégalie
Pour les patients traités pour la première fois par un analogue de la somatostatine, l’administration d’une dose initiale de 60 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours est recommandée
Ajustement de la posologie / titration
Ensuite, la dose sera adaptée à la réponse du patient (évaluation par l’amélioration des symptômes et/ou une réduction du taux de GH et/ou d’IGF-1).
La dose pourra être augmentée dans le cas où l’effet thérapeutique souhaité ne serait pas atteint après 3 mois de traitement. La dose maximale recommandée est de 120 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours.
La dose peut être diminuée dans le cas où un effet thérapeutique complet serait obtenu (taux de GH inférieur à 1 ng/ml, taux d’IGF-1 normal et/ou disparition des symptômes).
Traitement d’entretien
Les patients traités de manière stable par un analogue de la somatostatine peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 42 ou 56 jours.
Par exemple, les patients traités de manière stable par Somatuline Autogel 60 mg tous les 28 jours peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 56 jours et les patients traités de manière stable par Somatuline Autogel 90 mg tous les 28 jours peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 42 jours.
Une surveillance prolongée devra être exercée portant sur les symptômes ainsi que sur les taux de GH et d’IGF-1 prolongée devra être exercée, lorsque cela est indiqué sur le plan clinique. La taille de la tumeur doit être contrôlée régulièrement par un examen radiologique de l’hypophyse.
Symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines
Pour les patients traités pour la première fois par un analogue de la somatostatine, l’administration d’une dose initiale de 60 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours est recommandée.
Ajustement de la posologie / titration
La dose devrait ensuite être adaptée en fonction de l’amélioration des symptômes. La dose maximale recommandée est de 120 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours.
Traitement d’entretien
Les patients traités de manière stable par un analogue de la somatostatine peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 42 ou 56 jours.
Par exemple, les patients traités de manière stable par Somatuline Autogel 60 mg tous les 28 jours peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 56 jours et les patients traités de manière stable par Somatuline Autogel 90 mg tous les 28 jours peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 42 jours.
Une surveillance étroite des symptômes est nécessaire en cas de passages à des intervalles prolongés de traitement.
Tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP)
L’intervalle recommandé entre les doses est d’une injection de 120 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours. Le traitement par Somatuline Autogel doit être poursuivi pendant la durée nécessaire au contrôle de la tumeur.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de Somatuline Autogel chez les enfants et les adolescents ne sont pas établies.
Mode d’administration
Somatuline Autogel doit être administré par le personnel médical en injection sous-cutanée profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse.
Les patients peuvent, après un enseignement adéquat dispensé par le personnel médical, s’injecter eux-mêmes le médicament en sous-cutané profond, dans le haut de la face externe de la cuisse, ou se le faire injecter en sous-cutané profond dans le quadrant supéro-externe de la fesse par une personne formée à ce geste.
Il appartient au médecin de décider si le patient procédera à l’auto-injection ou si celle-ci sera confiée à une personne spécialement formée à cet effet.
Indépendamment du site d’injection, la peau ne doit pas être tendue lors de l’injection et l’aiguille d’injection doit être introduite dans la peau rapidement et sur toute sa longueur, perpendiculairement.
Les injections successives doivent avoir lieu à droite et à gauche en alternance.
Vous trouverez des instructions précises dans la notice d’emballage.
Contre-indicationsHypersensiblité au principe actif, la somatostatine, aux peptides apparentés ou à l’un des excipients selon la composition.
Mises en garde et précautionsCholélithiase et complications d’une cholélithiase
Le lanréotide peut diminuer la motilité de la vésicule biliaire et induire la formation de calculs biliaires, ce qui nécessite une surveillance régulière des patients. Une échographie de la vésicule biliaire ainsi qu’une exploration du pancréas sont recommandés au début du traitement, puis tous les 6 mois (voir «Effets indésirables»).
Des cas de calculs biliaires entraînant des complications, notamment une cholécystite, une cholangite et une pancréatite, ayant nécessité une cholécystectomie ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par le lanréotide. En cas de suspicion de complications de la cholélithiase, arrêter le lanréotide et traiter de manière appropriée.
Hyperglycémie et hypoglycémie
Les études pharmacologiques montrent que le lanréotide, comme la somatostatine et les autres analogues de la somatostatine, inhibe la sécrétion d’insuline et de glucagon. Des hypoglycémies ou des hyperglycémies peuvent donc apparaître chez les patients traités par lanréotide. Il est nécessaire de contrôler la glycémie au début du traitement par lanréotide ainsi qu’à chaque adaptation de la posologie. Le traitement antidiabétique sera adapté le cas échéant chez les patients diabétiques.
Influence sur la fonction pancréatique exocrine
Une insuffisance pancréatique exocrine a été observée dans certains cas chez des patients ayant reçu du lanréotide pour le traitement de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques. Les symptômes possibles d’une insuffisance pancréatique exocrine sont la stéatorrhée, les selles molles, les ballonnements et la perte de poids. Si de tels symptômes apparaissent, un diagnostic approprié doit être envisagé et, le cas échéant, un traitement adéquat de l’insuffisance pancréatique doit être instauré.
Hypothyroïdie
Pendant le traitement par lanréotide de patients acromégales, une légère baisse de la fonction thyroïdienne a été observée, au cours de laquelle une hypothyroïdie cliniquement manifeste était rare. Lorsque la clinique l’exige, des tests de la fonction thyroïdienne doivent être effectués.
Bradycardie
Chez les patients sans maladie cardiaque préexistante, le lanréotide peut conduire à une diminution de la fréquence cardiaque sans forcément atteindre le seuil de la bradycardie. Chez les patients souffrant de pathologies cardiaques avant le début du traitement par le lanréotide, une bradycardie sinusale peut survenir. La prudence est requise en début de traitement chez les patients présentant des antécédents de bradycardie.
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Les effets pharmacologiques gastro-intestinaux du lanréotide peuvent provoquer une réduction de l’absorption intestinale de médicaments pris de manière concomitante.
La prise simultanée de ciclosporine et de lanréotide peut réduire la biodisponibilité relative de la ciclosporine, obligeant alors à une adaptation des doses de ciclosporine, afin de maintenir le taux thérapeutique.
Les interactions avec des médicaments à forte liaison plasmatique sont peu probables en raison de la liaison modérée du lanréotide aux protéines sériques.
Des données publiées en nombre limité indiquent que la prise simultanée d’analogues de la somatostatine et de bromocriptine peut augmenter la biodisponibilité de la bromocriptine.
Des données publiées en nombre limité indiquent que les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique de substances métabolisées par les enzymes du cytochrome P450. Ceci pourrait être lié à la suppression de l’hormone de croissance. Puisqu’il n’a pu être exclu que le lanréotide puisse également avoir un tel effet, les autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 et qui possèdent un index thérapeutique étroit (par ex. quinidine, cyclosporine) doivent être administrés avec prudence.
Interactions pharmacodynamiques
La faible baisse de fréquence cardiaque liée à la prise de lanréotide peut être renforcée lors de l’administration concomitante de médicaments bradycardisants (par ex. bêta-bloquants). Par conséquent, il peut être nécessaire d’adapter la posologie du médicament en question lors de cette association.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n’existe qu’un nombre limité de données (moins de 300 issues de grossesse) sur l’utilisation du lanréotide chez la femme enceinte.
Des études expérimentales chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, mais aucun signe d’effet tératogène (voir «Données précliniques»).
Le risque potentiel chez l’humain n’est pas connu.
Par mesure de précaution, l’utilisation du lanréotide devra être évitée pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le lanréotide passe dans le lait maternel.
Un risque pour le nouveau-né allaité ne peut être exclu. Par conséquent, Somatuline Autogel ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Une diminution de la fertilité des rates a été observée en raison de la diminution de la sécrétion de GH, à des posologies supérieures à celles pouvant être utilisées à visée thérapeutique chez l’homme.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude n’a été réalisée pour évaluer les effets potentiels sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des vertiges ont cependant été rapportés lors de l’utilisation de Somatuline Autogel (voir «Effets indésirables»). Si cette situation concerne un patient, il ne doit pas conduire de véhicule ou utiliser de machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables rapportés dans les études cliniques portant sur des patients atteints d’acromégalie et de TNE-GEP et traités par le lanréotide sont énumérés par classe d’organes selon les catégories suivantes:
Très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100, < 1/10); occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100); rares (≥ 1/10 000, < 1/1000); fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous traitement par le lanréotide ont été les affections du tractus gastro-intestinal (en particulier des diarrhées et des douleurs abdominales), qui étaient généralement passagères, et des cholélithiases (souvent asymptomatiques) ainsi que des réactions au site d’injection.
Le profil d’effets indésirables est similaire pour toutes les indications.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions cutanées allergiques
Rares: réactions allergiques (incluant angiooedème, anaphylaxie et hypersensibilité)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypoglycémie, appétit diminué**, hyperglycémie, diabète
Affections psychiatriques
Occasionnels: insomnie*
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges, céphalées, léthargie**
Affections cardiaques
Fréquents: bradycardie sinusale*
Affections vasculaires
Occasionnels: bouffées de chaleur*
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (acromégalie 36%; TNE-GEP 19%), douleurs abdominales (acromégalie 17%; TNE-GEP 9%)
Fréquents: nausées, vomissements, constipation, flatulence, distension abdominale, gêne abdominale, dyspepsie, stéatorrhée**
Occasionnels: décoloration des selles*
Rares: pancréatite
Fréquence inconnue: insuffisance pancréatique exocrine (voir «Mises en garde et précautions»)
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: cholélithiase (acromégalie 20%, TNE-GEP 6%)
Fréquents: dilatation biliaire*
Occasionnels: cholécystite
Inconnue: cholangite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: alopécie, hypotrichose*
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs de l’appareil locomoteur**, myalgies**
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents: asthénie, fatigue, réactions au site d’injection (douleurs, épaississement, induration, nodules, prurit)
Rares: abcès au site d’injection
Investigations
Fréquents: Augmentation des taux d’ALAT*, anomalie des taux d’ASAT*, anomalie des taux d’ALAT*, augmentation de la bilirubinémie*, augmentation de la glycémie*, augmentation de l’hémoglobine glycosylée*, perte de poids, diminution des enzymes pancréatiques**
Occasionnels: Augmentation des taux d’ASAT*, augmentation des phosphatases alcalines*, anomalie de la bilirubinémie*, diminution de la natrémie*
* Sur la base d’études (regroupées) réalisées chez des patients atteints d’acromégalie
** Sur la base d’études (regroupées) réalisées chez des patients atteints de TNE-GEP
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageUn traitement symptomatique doit être utilisé en cas de surdosage. Il n’existe pas d’antidote spécifique.
Propriétés/EffetsCode ATC
H01CB03
Mécanisme d’action
Le lanréotide est un analogue octapeptidique de la somatostatine naturelle. Tout comme la somatostatine, le lanréotide inhibe différentes fonctions endocriniennes, neuroendocriniennes, exocriniennes et paracriniennes.
Pharmacodynamique
Le lanréotide montre une bonne affinité pour les récepteurs périphériques (hypophysaires et pancréatiques) de la somatostatine. Étant donné que son affinité pour les récepteurs centraux est beaucoup plus faible, il démontre une spécificité d’action élevée aussi bien pour la sécrétion de l’hormone de croissance que pour la libération des hormones gastrointestinales.
Le lanréotide est nettement plus actif que la somatostatine naturelle et possède une durée d’action considérablement plus importante. En outre, il dispose d’une sélectivité plus élevée sur la sécrétion d’hormone de croissance que sur la sécrétion d’insuline et est ainsi approprié au traitement de l’acromégalie. Le lanréotide présente une affinité de liaison élevée pour les récepteurs humains de la somatostatine (SSTR) 2 et 5 et une affinité de liaison plus faible pour les récepteurs humains SSTR 1, 3 et 4. L’activité sur les récepteurs 2 et 5 est considérée comme étant le principal mécanisme d’inhibition de la sécrétion de l’hormone de croissance.
Tout comme la somatostatine, le lanréotide présente une activité générale antisécrétoire exocrinienne. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, GIP (Gastric Inhibitory Peptide) et polypeptide pancréatique, mais n’a cependant aucune conséquence pertinente sur l’excrétion de la sécrétine ou de la gastrine. De plus, il diminue le taux sérique de chromogranine A et le taux urinaire de 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) chez la plupart des patients atteints de TNE-GEP présentant des taux élevés de ces paramètres. Le lanréotide inhibe l’augmentation, suscitée par les repas, du flux artériel dans la partie supérieure du mésentère et du flux veineux porte. Le lanréotide diminue nettement la sécrétion stimulée par la prostaglandine E1 de l’eau, du sodium, du potassium et du chlore dans l’intestin grêle. Chez les patients acromégales, l’administration prolongée de lanréotide entraîne la baisse du taux de prolactine.
Efficacité clinique
Acromégalie
L’efficacité de Somatuline Autogel a été évaluée dans une étude multicentrique en ouvert menée chez n=133 patients atteints d’acromégalie. Les patients inclus avaient été traités auparavant avec une forme galénique qui n’était plus commercialisée (30 mg sous forme de microparticules à injecter tous les 5 à 16 jours).
Les patients ont reçu 3 injections de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg ou 120 mg à des intervalles de 28 jours. La dose était ici déterminée en fonction de la dose nécessaire pendant le traitement précédent.
L’objectif principal de l’étude était de montrer qu’après trois injections sous-cutanées (s.c.) profondes répétées (tous les 28 jours à dose fixe), la formulation de Somatuline Autogel n’était pas moins efficace que le traitement précédent basé sur le taux de GH. Les résultats ont démontré la non-infériorité de Somatuline Autogel par rapport au traitement précédent. Ainsi, la médiane du taux de GH et de la concentration d’IGF-1 à la fin du troisième intervalle entre les doses était comparable à celle observée pendant le traitement précédent.
Une autre étude a porté sur une prolongation de l’intervalle entre les doses chez n=93 patients. Les patients inclus dans cette étude avaient également été traités auparavant avec la formulation sous forme de microparticules de 30 mg. Les patients ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours, tous les 42 jours ou tous les 56 jours, en fonction de la dose nécessaire pendant le traitement précédent. Dans cette étude également, les concentrations de GH et d’IGF-1 sont restées stables sous Somatuline Autogel par rapport au traitement précédent.
Une autre étude en ouvert a examiné l’efficacité de Somatuline Autogel sur n=90 patients acromégales naïfs de traitement présentant un macroadénome hypophysaire. Les patients ont reçu au total 12 injections de Somatuline Autogel 120 mg à intervalles de 28 jours. Les patients pour lesquels une opération de l’hypophyse ou une radiothérapie se serait probablement avérée nécessaire pendant la durée de l’étude ont été exclus de l’étude.
Le critère d’évaluation principal de l’étude était la proportion de patients présentant une réduction du volume tumoral de ≥20%. Ce critère a été atteint chez 63% des patients (95% IC: 52% – 73%). A la fin du traitement, en semaine 48, la réduction moyenne du volume tumoral était de 26,8%. A cette même date, le taux de GH était <2,5 µg/l chez 77,8% des patients et les concentrations d’IGF-1 s’étaient normalisées chez la moitié des patients. 43,5% des patients présentaient aussi bien un taux de GH <2,5 μg/l qu’une concentration d’IGF-1 dans la norme. Une réduction du volume tumoral et une diminution du taux de GH et d’IGF-1 ont été observées à partir de la semaine 12 et se sont maintenues jusqu’à la fin de l’étude. La plupart des patients ont rapporté une nette régression des symptômes liés à l’acromégalie tels que fatigue, transpiration excessive, douleurs articulaires et œdème des tissus mous. Une réduction précoce et persistante du volume tumoral et une diminution des taux de GH et d’IGF-1 ont été observées à partir de la semaine 12.
Symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines
Dans une étude ouverte multicentrique d’ajustement posologique, 55 patients souffrant de tumeurs neuroendocrines ont été traités une fois par mois pendant 6 mois avec Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg ou 120 mg). Une réduction des symptômes hypersudation et diarrhées, liés aux tumeurs neuroendocrines, a été observée pour les 3 dosages. Une étude contrôlée comparative avec un produit autorisé n’a pas été réalisée. Dans les études réalisées avec Somatuline, seul un petit nombre de patients souffrant de tumeurs autres que des tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen avait été inclus.
Tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP)
Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée contre placebo a été réalisée avec Somatuline Autogel chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques afin d’évaluer l’effet antiprolifératif du lanréotide.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu Somatuline Autogel 120 mg (n=101) ou un placebo (n = 103) tous les 28 jours pendant 96 semaines. Le critère principal d’efficacité est le temps écoulé jusqu’à la progression de la maladie ou le décès dans un délai de 96 semaines à compter du début du traitement à l’étude. La randomisation a été stratifiée au début du traitement en fonction des traitements antérieurs et de la présence/l’absence d’une progression (au début de l’étude), déterminée au moyen des critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) pendant la phase de sélection de 3-6 mois.
Les patients avaient des affections métastatiques et/ou localement avancées non opérables, dont l’examen histologique avait confirmé la présence de tumeurs avec des récepteurs de la somatostatine positifs, bien ou moyennement différenciées, dont la localisation primaire était dans le pancréas (44,6% des patients), l’intestin moyen (intestin grêle, caecum ou appendice: 35,8%), le segment terminal de l’intestin (côlon, rectum, canal anal ou anus: 6,9%) ou était autre/inconnue (12,7%).
69% des patients présentaient une tumeur de grade 1 (G1), défini par un index de prolifération Ki67 ≤ 2% (50,5%) ou par un index mitotique < 2 mitoses/10 HPF (18,5%). 30% des patients présentaient une tumeur d’un grade 2 inférieur (G2), défini par un index Ki67 > 2% - ≤ 10%). Chez 1% des patients, le grade tumoral n’était pas disponible. Les patients atteints de TNE-GEP G2 avec un indice de prolifération cellulaire plus élevé (index Ki67 > 10% - ≤ 20%) et les patients atteints de tumeurs neuroendocrines GEP G3 (index Ki67 > 20%) avaient été exclus de l’étude.
Au total, 52,5% des patients présentaient une charge tumorale hépatique ≤ 10%, tandis que la charge tumorale hépatique était > 10% et ≤ 25% chez 14,5% des patients et > 25% chez 33% des patients.
Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (PFS), déterminée comme le délai jusqu’à la progression de la maladie au moyen des critères RECIST 1.0 ou comme le délai jusqu’au décès, au cours des 96 semaines suivant la première injection du traitement. Pour analyser la PFS, des évaluations radiologiques expertisées indépendantes et centralisées de la progression ont été utilisées.
Les traitements mensuels par Somatuline Autogel 120 mg ont entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS, à savoir une réduction de 53% en termes de progression ou de décès par rapport au placebo (Hazard Ratio: 0,47, IC à 95%: 0,30, 0,73, p = 0,0002). La PFS médiane n’a pas été atteinte dans la semaine 96 avec Somatuline Autogel 120 mg, tandis qu’elle a été atteinte avec le placebo à la semaine 72.
Un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Somatuline Autogel 120 mg a été constaté aussi bien dans la population totale que dans chacun des sous-groupes de patients atteints de tumeurs du pancréas, de l’intestin moyen (intestin grêle, caecum ou appendice) et de localisation primaire autre/inconnue. Les résultats obtenus chez les patients dont la tumeur était localisée dans le segment terminal de l’intestin (côlon, rectum, canal anal ou anus: 14/204) n’ont cependant pas permis de conclusion définitive en raison du faible nombre de cas. Les données disponibles n’indiquent toutefois pas de bénéfice du lanréotide chez ces patients.
PharmacocinétiqueAbsorption
Chez les volontaires sains, après une injection sous-cutanée profonde unique de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide ont augmenté jusqu’à atteindre un pic de concentration moyen de 4,3, 8,4 et 6,8 ng/ml. Ces Cmax ont été atteintes le premier jour 8, 12 et 7 heures (médiane) après l’administration. La biodisponibilité absolue s’élevait à 73,4, 69,0 et 78,4%.
Chez les patients atteints d’acromégalie, après une injection sous-cutanée profonde unique de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide ont augmenté jusqu’à atteindre un pic de concentration moyen de 1,6, 3,5 et 3,1 ng/ml. Ces Cmax ont été atteintes le premier jour 6, 6 et 24 heures après l’administration.
L’état d’équilibre de la concentration sérique de lanréotide a été atteint en moyenne après 4 injections espacées de 4 semaines. Après administration répétée toutes les 4 semaines, les Cmax moyennes à l’état d’équilibre ont été respectivement de 3,8, 5,7 et 7,7 ng/ml pour les doses de 60 mg, 90 mg et 120 mg. L’indice de fluctuation (écart entre la Cmax et la Cmin) a été compris en moyenne entre 81 et 108%.
Chez les patients atteints d’acromégalie, Somatuline Autogel a présenté, dans un intervalle posologique de 60 mg à 120 mg, une pharmacocinétique linéaire, non seulement après une dose unique, mais aussi à l’état d’équilibre.
Dans l’analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 290 patients atteints de TNE-GEP ayant reçu Somatuline Autogel 120 mg, une libération initiale rapide a été observée le premier jour après une injection, avec une Cmax moyenne de 7,5 ± 7,6 ng/ml. Les concentrations à l’état d’équilibre ont été atteintes après 5 injections de Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours et se sont maintenues jusqu’à la dernière évaluation (jusqu’à 96 semaines après la première injection). À l’état d’équilibre, les Cmax moyennes étaient de 13,9 ± 7,4 ng/ml.
Distribution
Après administration intraveineuse de lanréotide à des volontaires sains, on observe une distribution extravasculaire limitée avec un volume de distribution de 16,1 l à l’état d’équilibre.
Métabolisme
Le métabolisme du lanréotide n’a pas été étudié chez l’humain. Il est toutefois vraisemblable que le lanréotide soit dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques, de manière similaire au catabolisme des peptides endogènes.
Élimination
Après administration intraveineuse de lanréotide à des volontaires sains, la clairance totale était de 23,7 l/h, la demi-vie terminale de 1,14 heure et la durée moyenne du séjour de 0,68 heure.
Après administration sous-cutanée profonde de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg à des volontaires sains, les concentrations sériques de lanréotide ont diminué lentement et ont suivi une cinétique de premier ordre avec une demi-vie d’élimination terminale respectivement de 23,3, 27,4 et 30,1 jours. 4 semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide s’élevaient à 0,9, 1,11 et 1,69 ng/ml.
Après administration sous-cutanée profonde de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg à des patients atteints d’acromégalie, les concentrations sériques de lanréotide ont diminué lentement et ont suivi une cinétique de premier ordre. 4 semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide s’élevaient à 0,7, 1,0 et 1,4 ng/ml. Après administration répétée toutes les 4 semaines, les Cmin moyennes à l’état d’équilibre étaient respectivement de 1,8, 2,5 et 3,8 ng/ml avec les doses de 60 mg, 90 mg et 120 mg.
Chez les patients atteints de TNE-GEP, les concentrations sériques minimales moyennes de Somatuline Autogel se sont élevées à 6,6 ± 2,0 ng/ml et la demi-vie terminale moyenne à 50 ± 28 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique modérés à sévères présentent une clairance réduite (30%). Le volume de distribution et le temps de séjour moyen augmentent chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique de tout grade.
Aucun patient atteint de TNE-GEP et présentant un trouble de la fonction hépatique (selon la classification de Child-Pugh) n’a été étudié.
Troubles de la fonction rénale
Les patients souffrant de troubles de la fonction rénale sévères présentent une clairance globale du lanréotide réduite approximativement de moitié, liée à une augmentation de la demi-vie et de l’AUC.
L’analyse cinétique de population de 294 patients atteints de TNE-GEP, dont 106 présentant un trouble léger de la fonction rénale et 59 présentant un trouble modéré de la fonction rénale, et traités par Somatuline Autogel, n’a montré aucun effet sur la clairance du lanréotide. Aucun patient atteint de TNE-GEP et présentant un trouble sévère de la fonction rénale n’a été étudié.
Patients âgés
Par rapport aux personnes saines jeunes, les sujets âgés présentent une augmentation de la demi-vie et du temps de séjour moyen.
L’analyse cinétique de population de 294 patients atteints de TNE-GEP, dont 122 âgés de 65 à 85 ans, n’a montré aucun effet de l’âge sur la clairance et le volume de distribution du lanréotide.
Données précliniquesLes essais toxicologiques in vitro et sur l’animal n’ont révélé aucun potentiel toxique spécifique du lanréotide.
Pharmacologie de sécurité
Les effets observés sur le système endocrinien sont dus aux propriétés pharmacologiques du lanréotide.
Mutagénicité
Aucun potentiel génotoxique n’a pu être démontré pour le lanréotide au cours de la batterie de tests standards réalisés in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Au cours des études de carcinogénicité réalisées chez le rat et la souris, aucune modification néoplasique systémique n’a été observée à des expositions supérieures à celles pouvant être atteintes chez l’être humain aux doses thérapeutiques. Une incidence accrue de tumeurs sous- cutanées au niveau du site d’injection a été constatée, probablement en raison de la plus grande fréquence d’administration (quotidienne) chez l’animal que chez l’être humain (administration mensuelle) et n’est donc éventuellement pas cliniquement pertinente.
Toxicité sur la reproduction
Le lanréotide ne s’est pas avéré tératogène chez le rat et le lapin. Une toxicité embryo-fœtale a été observée chez le rat (augmentation de la perte préimplantatoire) et chez le lapin (augmentation de la perte post-implantatoire).
Des études sur la reproduction menées sur des rates gravides recevant 30 mg/kg par injection sous-cutanée toutes les deux semaines (cinq fois la dose thérapeutique chez l’humain, sur la base d’une comparaison de la surface corporelle) ont montré une diminution du taux de survie des embryons/fœtus. Des études menées sur des lapines gravides recevant 0,45 mg/kg/jour par injection sous-cutanée (deux fois l’exposition thérapeutique chez l’humain à la dose maximale recommandée de 120 mg, sur la base de comparaisons de la surface corporelle relative) ont montré une diminution du taux de survie fœtale et une augmentation des anomalies du squelette/des parties molles des fœtus.
Remarques particulièresIncompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur les étiquettes et sur la boîte.
Stabilité après ouverture
Le médicament doit être utilisé immédiatement après l’ouverture du sachet.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 - 8°C) et hors de portée des enfants. Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière.
Après une première sortie du réfrigérateur, le produit resté dans son sachet scellé peut être remis au réfrigérateur encore deux fois en vue d’un stockage et d’une utilisation ultérieurs. Après sa sortie du réfrigérateur, le produit ne doit pas être conservé plus de 72 heures au total à une température inférieure à 40°C.
Remarques concernant la manipulation
Des instructions précises sont disponibles dans la notice d’emballage.
La solution injectable dans la seringue préremplie est prête à l’emploi.
Utiliser seulement en dose unique immédiatement après l’ouverture.
Il est important de procéder à l’injection en suivant les instructions d’utilisation dans la notice d’emballage.
Ne pas utiliser si le sachet de protection est endommagé ou ouvert.
Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés en respectant les exigences nationales.
Numéro d’autorisation56148 (Swissmedic).
PrésentationBoîte contenant une dose unique de 60 mg / 90 mg / 120 mg de lanréotide dans une seringue préremplie de 0,5 ml sur laquelle est fixée une aiguille d’injection (1,2 mm x 20 mm) [A].
Somatuline Autogel est livré dans une seringue préremplie en polypropylène munie d’un système de sécurité automatique, d’un bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle) et d’une aiguille d’injection (acier inoxydable) avec un protège-aiguille en plastique.
Chaque seringue préremplie se trouve dans une barquette en plastique et est conditionnée dans un sachet multicouche et une boîte.
Titulaire de l’autorisationIPSEN Pharma Schweiz GmbH, Zug
Mise à jour de l’informationOctobre 2023
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