Propriétés/Effets

Code ATC
H01CB03
Mécanisme d’action
Le lanréotide est un analogue octapeptidique de la somatostatine naturelle. Tout comme la somatostatine, le lanréotide inhibe différentes fonctions endocriniennes, neuroendocriniennes, exocriniennes et paracriniennes.
Pharmacodynamique
Le lanréotide montre une bonne affinité pour les récepteurs périphériques (hypophysaires et pancréatiques) de la somatostatine. Étant donné que son affinité pour les récepteurs centraux est beaucoup plus faible, il démontre une spécificité d’action élevée aussi bien pour la sécrétion de l’hormone de croissance que pour la libération des hormones gastrointestinales.
Le lanréotide est nettement plus actif que la somatostatine naturelle et possède une durée d’action considérablement plus importante. En outre, il dispose d’une sélectivité plus élevée sur la sécrétion d’hormone de croissance que sur la sécrétion d’insuline et est ainsi approprié au traitement de l’acromégalie. Le lanréotide présente une affinité de liaison élevée pour les récepteurs humains de la somatostatine (SSTR) 2 et 5 et une affinité de liaison plus faible pour les récepteurs humains SSTR 1, 3 et 4. L’activité sur les récepteurs 2 et 5 est considérée comme étant le principal mécanisme d’inhibition de la sécrétion de l’hormone de croissance.
Tout comme la somatostatine, le lanréotide présente une activité générale antisécrétoire exocrinienne. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, GIP (Gastric Inhibitory Peptide) et polypeptide pancréatique, mais n’a cependant aucune conséquence pertinente sur l’excrétion de la sécrétine ou de la gastrine. De plus, il diminue le taux sérique de chromogranine A et le taux urinaire de 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) chez la plupart des patients atteints de TNE-GEP présentant des taux élevés de ces paramètres. Le lanréotide inhibe l’augmentation, suscitée par les repas, du flux artériel dans la partie supérieure du mésentère et du flux veineux porte. Le lanréotide diminue nettement la sécrétion stimulée par la prostaglandine E1 de l’eau, du sodium, du potassium et du chlore dans l’intestin grêle. Chez les patients acromégales, l’administration prolongée de lanréotide entraîne la baisse du taux de prolactine.
Efficacité clinique
Acromégalie
L’efficacité de Somatuline Autogel a été évaluée dans une étude multicentrique en ouvert menée chez n=133 patients atteints d’acromégalie. Les patients inclus avaient été traités auparavant avec une forme galénique qui n’était plus commercialisée (30 mg sous forme de microparticules à injecter tous les 5 à 16 jours).
Les patients ont reçu 3 injections de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg ou 120 mg à des intervalles de 28 jours. La dose était ici déterminée en fonction de la dose nécessaire pendant le traitement précédent.
L’objectif principal de l’étude était de montrer qu’après trois injections sous-cutanées (s.c.) profondes répétées (tous les 28 jours à dose fixe), la formulation de Somatuline Autogel n’était pas moins efficace que le traitement précédent basé sur le taux de GH. Les résultats ont démontré la non-infériorité de Somatuline Autogel par rapport au traitement précédent. Ainsi, la médiane du taux de GH et de la concentration d’IGF-1 à la fin du troisième intervalle entre les doses était comparable à celle observée pendant le traitement précédent.
Une autre étude a porté sur une prolongation de l’intervalle entre les doses chez n=93 patients. Les patients inclus dans cette étude avaient également été traités auparavant avec la formulation sous forme de microparticules de 30 mg. Les patients ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours, tous les 42 jours ou tous les 56 jours, en fonction de la dose nécessaire pendant le traitement précédent. Dans cette étude également, les concentrations de GH et d’IGF-1 sont restées stables sous Somatuline Autogel par rapport au traitement précédent.
Une autre étude en ouvert a examiné l’efficacité de Somatuline Autogel sur n=90 patients acromégales naïfs de traitement présentant un macroadénome hypophysaire. Les patients ont reçu au total 12 injections de Somatuline Autogel 120 mg à intervalles de 28 jours. Les patients pour lesquels une opération de l’hypophyse ou une radiothérapie se serait probablement avérée nécessaire pendant la durée de l’étude ont été exclus de l’étude.
Le critère d’évaluation principal de l’étude était la proportion de patients présentant une réduction du volume tumoral de ≥20%. Ce critère a été atteint chez 63% des patients (95% IC: 52% – 73%). A la fin du traitement, en semaine 48, la réduction moyenne du volume tumoral était de 26,8%. A cette même date, le taux de GH était <2,5 µg/l chez 77,8% des patients et les concentrations d’IGF-1 s’étaient normalisées chez la moitié des patients. 43,5% des patients présentaient aussi bien un taux de GH <2,5 μg/l qu’une concentration d’IGF-1 dans la norme. Une réduction du volume tumoral et une diminution du taux de GH et d’IGF-1 ont été observées à partir de la semaine 12 et se sont maintenues jusqu’à la fin de l’étude. La plupart des patients ont rapporté une nette régression des symptômes liés à l’acromégalie tels que fatigue, transpiration excessive, douleurs articulaires et œdème des tissus mous. Une réduction précoce et persistante du volume tumoral et une diminution des taux de GH et d’IGF-1 ont été observées à partir de la semaine 12.
Symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines
Dans une étude ouverte multicentrique d’ajustement posologique, 55 patients souffrant de tumeurs neuroendocrines ont été traités une fois par mois pendant 6 mois avec Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg ou 120 mg). Une réduction des symptômes hypersudation et diarrhées, liés aux tumeurs neuroendocrines, a été observée pour les 3 dosages. Une étude contrôlée comparative avec un produit autorisé n’a pas été réalisée. Dans les études réalisées avec Somatuline, seul un petit nombre de patients souffrant de tumeurs autres que des tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen avait été inclus.
Tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP)
Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée contre placebo a été réalisée avec Somatuline Autogel chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques afin d’évaluer l’effet antiprolifératif du lanréotide.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu Somatuline Autogel 120 mg (n=101) ou un placebo (n = 103) tous les 28 jours pendant 96 semaines. Le critère principal d’efficacité est le temps écoulé jusqu’à la progression de la maladie ou le décès dans un délai de 96 semaines à compter du début du traitement à l’étude. La randomisation a été stratifiée au début du traitement en fonction des traitements antérieurs et de la présence/l’absence d’une progression (au début de l’étude), déterminée au moyen des critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) pendant la phase de sélection de 3-6 mois.
Les patients avaient des affections métastatiques et/ou localement avancées non opérables, dont l’examen histologique avait confirmé la présence de tumeurs avec des récepteurs de la somatostatine positifs, bien ou moyennement différenciées, dont la localisation primaire était dans le pancréas (44,6% des patients), l’intestin moyen (intestin grêle, caecum ou appendice: 35,8%), le segment terminal de l’intestin (côlon, rectum, canal anal ou anus: 6,9%) ou était autre/inconnue (12,7%).
69% des patients présentaient une tumeur de grade 1 (G1), défini par un index de prolifération Ki67 ≤ 2% (50,5%) ou par un index mitotique < 2 mitoses/10 HPF (18,5%). 30% des patients présentaient une tumeur d’un grade 2 inférieur (G2), défini par un index Ki67 > 2% - ≤ 10%). Chez 1% des patients, le grade tumoral n’était pas disponible. Les patients atteints de TNE-GEP G2 avec un indice de prolifération cellulaire plus élevé (index Ki67 > 10% - ≤ 20%) et les patients atteints de tumeurs neuroendocrines GEP G3 (index Ki67 > 20%) avaient été exclus de l’étude.
Au total, 52,5% des patients présentaient une charge tumorale hépatique ≤ 10%, tandis que la charge tumorale hépatique était > 10% et ≤ 25% chez 14,5% des patients et > 25% chez 33% des patients.
Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (PFS), déterminée comme le délai jusqu’à la progression de la maladie au moyen des critères RECIST 1.0 ou comme le délai jusqu’au décès, au cours des 96 semaines suivant la première injection du traitement. Pour analyser la PFS, des évaluations radiologiques expertisées indépendantes et centralisées de la progression ont été utilisées.
Les traitements mensuels par Somatuline Autogel 120 mg ont entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS, à savoir une réduction de 53% en termes de progression ou de décès par rapport au placebo (Hazard Ratio: 0,47, IC à 95%: 0,30, 0,73, p = 0,0002). La PFS médiane n’a pas été atteinte dans la semaine 96 avec Somatuline Autogel 120 mg, tandis qu’elle a été atteinte avec le placebo à la semaine 72.
Un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Somatuline Autogel 120 mg a été constaté aussi bien dans la population totale que dans chacun des sous-groupes de patients atteints de tumeurs du pancréas, de l’intestin moyen (intestin grêle, caecum ou appendice) et de localisation primaire autre/inconnue. Les résultats obtenus chez les patients dont la tumeur était localisée dans le segment terminal de l’intestin (côlon, rectum, canal anal ou anus: 14/204) n’ont cependant pas permis de conclusion définitive en raison du faible nombre de cas. Les données disponibles n’indiquent toutefois pas de bénéfice du lanréotide chez ces patients.