Propriétés/Effets

Code ATC
L01EB01
Mécanisme d'action
Le géfitinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosinkinase Inhibitor, EGFR-TKI). La tyrosine kinase de l'EGFR joue un rôle clé dans la transmission du signal qui régule les processus de prolifération, de survie cellulaire, d'adhésion de cellule à cellule, de migration et de différenciation cellulaire. Une mutation activatrice de l'EGFR peut constituer un facteur essentiel favorisant la croissance de la cellule tumorale.
Dans diverses lignées de cellules tumorales humaines implantées dans des souris nues, le géfitinib a inhibé la croissance tumorale, l'angiogenèse et la formation de métastases et a été associé à une inhibition de l'activité de la TK de l'EGFR.
Résistance
Dans le CBNPC, la plupart des tumeurs qui présentent des mutations sensibilisantes de la kinase de l'EGFR développent à un moment ou à un autre une résistance au traitement par IRESSA, avec un temps médian de un an jusqu'à progression de la maladie. Dans environ 60% des cas, la résistance est associée à l'apparition d'une mutation secondaire T790M pour laquelle un traitement par les ITK ciblant cette mutation peut être envisagé comme ligne de traitement suivante. Les autres mécanismes potentiels de résistance qui ont été rapportés après le traitement par des inhibiteurs de tyrosine kinases de l'EGFR incluent: contournement du signal tel que les amplifications de gène HER2 et MET et mutations PIK3CA. Un changement phénotypique en cancer du poumon à petites cellules (CBPC) a aussi été rapporté dans 5 à 10% des cas.
Pharmacodynamique
Voir aussi sous «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Étude ISEL
1692 patients ont été recrutés pour cette étude randomisée, contrôlée par placebo. Aucun avantage statistiquement significatif d'IRESSA n'a été observé par rapport au placebo pour la survie globale. Chez les patients souffrant d'un adénocarcinome, la survie a été de 6,3 mois sous IRESSA et de 5,4 mois sous placebo (Hazard Ratio [HR] 0,84; IC 0,68 à 1,03; p = 0,09). Une analyse par sous-groupe a constaté une prolongation statistiquement significative de la survie chez les patients d'origine asiatique et chez les patients non-fumeurs.
Étude INTEREST
Dans cette étude ouverte randomisée de phase III, 1466 patients souffrant d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique, déjà traité antérieurement par chimiothérapie à base de platine, ont reçu du géfitinib (250 mg une fois par jour) ou du docétaxel (75 mg/m2).
Une non-infériorité d'IRESSA par rapport au docétaxel a été démontrée en termes de survie globale (HR 1,020; IC à 96% 0,905 à 1,150, durée médiane de 7,6 vs 8,0 mois). La survie sans progression était comparable dans les deux groupes de traitement (HR 1,04; IC à 95% 0,93 à 1,18; p = 0,466; durée médiane de 2,2 vs 2,7 mois).
Le taux de réponse objectif était comparable également (9,1% vs 7,6%; Odds Ratio [OR] 1,22; IC à 95% 0,82 à 1,84; p = 0,3257).
Étude IPASS
Cette étude asiatique ouverte, randomisée de phase III a comparé l'efficacité et la tolérance d'IRESSA par rapport à la chimiothérapie combinée dans le traitement de première ligne. 1217 patients non-fumeurs atteints d'un CBNP de type adénocarcinome à un stade avancé (grades IIIB et IV) et n'ayant jamais reçu de chimiothérapie auparavant ont été randomisés pour recevoir soit IRESSA 250 mg par jour, soit une association de carboplatine (AUC 5,0 à 6,0) + paclitaxel (200 mg/m2).
IRESSA s'est montré supérieur à cette double chimiothérapie en ce qui concerne la survie sans progression (progression-free survival, [PFS]) HR 0,741; IC à 95% 0,651 à 0,845; p <0,001). La PFS a été significativement plus longue sous IRESSA que sous carboplatine/paclitaxel chez les patients présentant une mutation de l'EGFR (n = 261; HR 0,48; IC à 95% 0,36 à 0,64; p <0,0001) et significativement plus longue sous carboplatine/paclitaxel que sous IRESSA chez les patients sans mutation de l'EGFR (n = 176; HR 2,85; IC à 95% 2,05 à 3,98; p <0,0001).
Chez les patients avec mutation de l'EGFR, les taux de réponse objective (objective response rates [ORR]) étaient plus élevés sous IRESSA (71,2%) que sous carboplatine/paclitaxel (47,3%) (OR 2,751; IC à 95% 1,646 à 4,596; p = 0,0001).
Aucune différence significative de la survie globale n'a été constatée entre les deux groupes de traitement (HR = 0,91; IC à 95% 0,76 à 1,10).
Étude IFUM
L'étude IFUM était une étude à bras unique, multicentrique, menée chez des patients caucasiens (n=106) présentant un CBNPC avec mutations activatrices de l'EGFR, ayant pour but de confirmer que l'activité du géfitinib est similaire dans les populations caucasiennes et asiatiques. Le taux de RO, basé sur l'évaluation de l'investigateur, était de 70% et la médiane de survie sans progression était de 9,7 mois. Ces résultats sont similaires à ceux rapportés dans l'étude IPASS.