Composition

Principes actifs
Oseltamivir (ut oseltamiviri phosphas).
Excipients
Gélules:
Contenu des gélules:
Amylum pregelificatum, talcum, povidonum K30, carmellosum natricum conexum (produit à partir de coton génétiquement modifié), natrii stearylis fumaras.
Enveloppe des gélules:
Titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum nigrum, gelatinum.
Encre:
Lacca, butanolum, titanii dioxidum, indigocarmini lacca aluminica, methanolum, ethanolum.
Une gélule de Tamiflu 30 mg contient 0,16 mg de sodium.
Une gélule de Tamiflu 45 mg contient 0,24 mg de sodium.
Une gélule de Tamiflu 75 mg contient 0,41 mg de sodium.
Poudre pour suspension buvable:
Sorbitolum (E420) 11'142 mg, titanii dioxidum, xanthani gummi, natrii benzoas (E211) 32,5 mg, natrii dihydrogenocitras, saccharinum natricum, arôme tutti frutti.
Un flacon de Tamiflu contient 84,45 mg de sodium.
1 ml de suspension reconstituée contient 1,28 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Tamiflu est indiqué dans le traitement de la grippe chez l'adulte et l'enfant de >1 an. Tamiflu est efficace contre la grippe de type A et de type B, mais les données cliniques relatives au traitement du type B sont peu nombreuses.
Tamiflu est indiqué pour la prophylaxie de la grippe de type A et de type B chez l'adulte et l'enfant de >1 an.

Posologie/Mode d’emploi

Traitement de la grippe
Le traitement doit débuter le jour de l'apparition des symptômes de la grippe ou le jour suivant (dans l'idéal au cours des premières 36 heures).
Posologie usuelle
Adultes et adolescents ≥13 ans
La dose orale recommandée de Tamiflu (gélules) chez l'adulte et l'adolescent de 13 ans et plus est de 75 mg 2x par jour pendant cinq jours. Les adultes et les adolescents de 13 ans et plus qui ont du mal à avaler les gélules peuvent recevoir la dose de 75 mg de Tamiflu en suspension buvable (6 mg/ml correspondant à 12,5 ml de suspension) 2x par jour pendant cinq jours.
Enfants ≥1 an
Les posologies suivantes de Tamiflu en gélules à 30, 45 ou 75 mg ou en suspension buvable, adaptées en fonction du poids corporel, sont recommandées chez l'enfant de 1 an et plus:

Les enfants qui ne peuvent pas avaler les gélules reçoivent la suspension. Des distributeurs de 3 ml et de 10 ml sont fournis dans l'emballage pour le dosage de la suspension buvable.
Les enfants d'un poids supérieur à 40 kg ou âgés de huit ans et plus qui n'ont pas de problèmes de déglutition peuvent aussi prendre les gélules de Tamiflu à 75 mg 2x par jour ou une gélule à 30 mg et une gélule à 45 mg 2x par jour pendant cinq jours (voir plus haut).
Si un patient ne peut pas avaler les gélules et que la suspension orale n'est pas disponible, il est possible de préparer un mélange correctement dosé à partir des gélules (voir «Remarques particulières»).
Si pour les enfants ≥1 an, ni la suspension orale ni les gélules à 30 mg ou à 45 mg ne sont disponibles, il est possible de préparer un mélange correctement dosé à partir des gélules à 75 mg (voir «Remarques particulières»).
Enfants <1 an
La sécurité et l'efficacité de Tamiflu n'ont pas encore été établies chez l'enfant de moins de 1 an (voir «Pharmacocinétique»).
Tamiflu peut cependant être utilisé lors d'une pandémie grippale pour traiter des enfants âgés de 6 à 12 mois, sur la base de données limitées de pharmacocinétique et de sécurité. Le médecin traitant devra tenir compte de la pathogénicité de la souche circulante et de l'état de santé sous-jacent du patient pour s'assurer du bénéfice potentiel pour l'enfant.
Dose orale recommandée de Tamiflu pour les enfants âgés de 6 à 12 mois en cas de pandémie
Des données pharmacocinétiques limitées indiquent que, chez l'enfant âgé de 6 à 12 mois, une dose de 3 mg/kg deux fois par jour entraîne, chez la plupart des patients, des concentrations plasmatiques du métabolite actif semblables à celles qui se sont avérées cliniquement efficaces chez les enfants plus âgés et les adultes.
En revanche, les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour pouvoir formuler une recommandation posologique chez l'enfant de moins de 6 mois.
Pour traiter la grippe chez les enfants âgés de 6 à 12 mois, il faut utiliser une préparation magistrale fabriquée par la pharmacie à partir de gélules de Tamiflu (suspension à 10 mg/ml). Pour la réalisation de cette préparation magistrale ainsi que pour son dosage volumétrique, voir «Remarques particulières».
Prophylaxie de la grippe
Posologie usuelle
Adultes et adolescents
La dose orale recommandée de Tamiflu pour la prophylaxie de la grippe après contact étroit avec une personne infectée est de 75 mg 1x par jour pendant dix jours. La prophylaxie doit débuter dans les deux jours suivant le contact. La posologie recommandée à titre prophylactique pendant une épidémie de grippe est de 75 mg 1x par jour. L'innocuité et l'efficacité ont été démontrées pendant une période allant jusqu'à six semaines. L'effet prophylactique persiste aussi longtemps que le médicament est pris.
Instructions posologiques particulières
Patients avec troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée, que Tamiflu soit administré à titre thérapeutique ou prophylactique (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été examinées chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Traitement de la grippe
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 60 ml/min, une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire. En revanche, chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre >30 et 60 ml/min, il est recommandé pour le traitement de réduire la posologie à 30 mg de Tamiflu 2x par jour pendant 5 jours, voire même à 30 mg de Tamiflu 1x par jour pendant 5 jours chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 10 et 30 ml/min. Chez les patients sous dialyses régulières, on peut administrer avant le début de la dialyse une dose initiale de 30 mg de Tamiflu, si des symptômes de grippe surviennent au cours des 48 heures séparant deux séances de dialyse. Afin de maintenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques, une dose de 30 mg doit être administrée après chaque dialyse effectuée. Pour le traitement de la grippe chez les patients sous dialyse péritonéale, il est recommandé d'administrer une dose de 30 mg de Tamiflu avant le début de la dialyse et de poursuivre avec de nouvelles doses de 30 mg tous les 5 jours (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»). La pharmacocinétique de l'oseltamivir n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min) et non dialysés. Aucune recommandation posologique n'est donc disponible pour ce groupe de patients.
Il n'existe pas de recommandations posologiques pour l'enfant souffrant d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique» ainsi que sous «Mises en garde et précautions»).
Prophylaxie de la grippe
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 60 ml/min, une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire. En revanche, chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre >30 et 60 ml/min, il est conseillé de réduire la posologie de Tamiflu à 30 mg de Tamiflu par jour, voire à 30 mg de Tamiflu tous les deux jours chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 10 et 30 ml/min. Chez les patients sous dialyses régulières, on peut administrer avant le début de la dialyse une dose initiale de 30 mg de Tamiflu. Afin de maintenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques, une dose de 30 mg doit être administrée après une dialyse sur deux. Pour la prophylaxie de la grippe chez les patients sous dialyse péritonéale, il est recommandé d'administrer une dose de 30 mg de Tamiflu avant le début de la dialyse et de poursuivre avec de nouvelles doses de 30 mg tous les 7 jours (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»). La pharmacocinétique de l'oseltamivir n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min), et non dialysés. Aucune recommandation posologique n'est donc disponible pour ce groupe de patients.
Patients immunodéprimés
Chez les patients immunodéprimés âgés de 1 an ou plus, une prophylaxie d'une durée pouvant aller jusqu'à 12 semaines est recommandée en cas de risque important de contagion du fait d'une activité grippale élevée. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est normale, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir «Prophylaxie de la grippe»).
Patients âgés
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez le patient âgé, que Tamiflu soit administré à titre thérapeutique ou prophylactique (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
Prophylaxie de la grippe chez les enfants ≥1 an
Les posologies suivantes de Tamiflu en gélules de 30, 45 et 75 mg ou en suspension buvable (6 mg/ml), adaptées en fonction du poids corporel, sont recommandées chez l'enfant de 1 an et plus:

Les enfants qui ne peuvent pas avaler les gélules reçoivent la suspension. Des distributeurs de 3 ml et de 10 ml sont fournis dans l'emballage pour le dosage de la suspension buvable.
Les enfants d'un poids supérieur à 40 kg ou âgés de huit ans et plus qui n'ont pas de problèmes de déglutition peuvent aussi prendre les gélules de Tamiflu à 75 mg 1x par jour ou une gélule à 30 mg et une gélule à 45 mg 1x par jour pendant dix jours (voir plus haut).
Si un patient ne peut pas avaler les gélules et que la suspension orale n'est pas disponible, il est possible de préparer un mélange correctement dosé à partir des gélules (voir «Remarques particulières»).
Si pour les enfants ≥1 an, ni la suspension orale ni les gélules à 30 mg ou à 45 mg ne sont disponibles, il est possible de préparer un mélange correctement dosé à partir des gélules à 75 mg (voir «Remarques particulières»).
Mode d'administration
Tamiflu peut être pris avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique, Absorption»). Chez certains patients, la tolérance peut toutefois être améliorée par la prise de nourriture.

Contre-indications

Tamiflu est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Des troubles neuropsychiatriques, tels que convulsions et délires, ont été observés après le traitement d'une grippe par Tamiflu, en particulier chez les enfants et les adolescents. Rarement, ces troubles ont entraîné des blessures involontaires qui ont connu, dans des cas très rares, une issue fatale. On ne sait pas dans quelle mesure Tamiflu contribue à ces troubles, car ce genre de signes et de symptômes se rencontrent aussi chez des patients atteints de la grippe et n'ayant pas reçu Tamiflu (cf. chapitre «Expérience après commercialisation»).
Particulièrement les enfants et les adolescents doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes de troubles du comportement.
Il n'existe aucune preuve de l'efficacité de Tamiflu en cas d'affections dues à des virus autres que les virus Influenza des types A et B.
Il n'existe pas de données concernant l'innocuité et l'efficacité de l'oseltamivir chez des patients dont l'état de santé sévère ou instable pourrait nécessiter une hospitalisation.
L'efficacité thérapeutique de l'oseltamivir n'est pas encore établie pour le traitement des patients souffrant d'affection cardiaque et/ou respiratoire chronique. Dans cette population de patients, il n'a été constaté aucune différence entre groupe traité et groupe placebo du point de vue de l'incidence des complications.
Tamiflu ne remplace pas la vaccination antigrippale. L'utilisation de Tamiflu ne doit pas influer sur la décision de vaccination annuelle chez un patient donné. La protection contre la grippe ne vaut que pour la période pendant laquelle est pris Tamiflu. Tamiflu ne doit être pris à titre thérapeutique ou prophylactique que si des données épidémiologiques fiables indiquent que le virus Influenza commence à circuler dans la population.
Pour la posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions posologiques particulières ». Il n'existe pas de recommandations posologiques pour l'enfant souffrant d'insuffisance rénale.
Teneur en sodium par gélule: ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Teneur en sodium par dose journalière de suspension (patient: > 40 kg de PC / dose: 12,5 ml 2 fois par jour): ce médicament contient 32,09 mg de sodium par dose journalière, ce qui équivaut à 1,6% de l'apport alimentaire quotidien maximal de 2 g de sodium recommandé par l'OMS pour un adulte.
Teneur en benzoate de sodium: la poudre de Tamiflu pour reconstitution d'une suspension buvable contient jusqu'à 6,25 mg de benzoate de sodium par dose, resp. 12,5 mg par dose journalière.
Sorbitol: un flacon de Tamiflu de 13 g de poudre pour suspension buvable à 6 mg/ml contient 11,142 g de sorbitol. Deux prises quotidiennes de 45 mg d'oseltamivir chacune correspondent à un apport de 2,6 g de sorbitol. Pour les personnes présentant une importante intolérance au fructose, cette quantité dépasse la limite supérieure de l'apport quotidien recommandé de sorbitol.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques et pharmacologiques
Les informations recueillies au cours des études pharmacologiques et pharmacocinétiques sur l'oseltamivir donnent à penser que des interactions cliniquement significatives sont improbables.
L'oseltamivir est presque totalement transformé en son métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir) par des estérases principalement localisées dans le foie. La littérature fait peu mention d'interactions médicamenteuses reposant sur une compétition au niveau des estérases. La faible liaison de l'oseltamivir et de son métabolite actif aux protéines suggère que des interactions par éviction du médicament sont improbables.
Études in vitro
Des études in vitro ont montré que ni l'oseltamivir ni son métabolite actif ne sont de bons substrats pour les oxydases à fonctions mixtes du cytochrome P 450 ou pour les glucuronyl transférases (voir «Pharmacocinétique»).
Effet de Tamiflu sur d'autres médicaments / Effet d'autres médicaments sur Tamiflu
Il n'existe pas de mécanisme permettant d'évoquer une interaction avec les contraceptifs oraux.
La cimétidine, qui est un inhibiteur non spécifique des isoenzymes du cytochrome P450 et qui entre en concurrence avec des médicaments basiques ou cationiques au niveau de la sécrétion tubulaire dans le rein, n'influe pas sur les concentrations plasmatiques de l'oseltamivir et de son métabolite actif. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec des médicaments modifiant le pH gastrique (antiacides) ou éliminés via les isoenzymes du P450 sont donc peu vraisemblables.
Des interactions médicamenteuses cliniquement importantes impliquant une compétition au niveau de la sécrétion tubulaire dans le rein sont peu vraisemblables en raison de la marge de sécurité thérapeutique bien connue de la plupart de ces médicaments, des caractéristiques d'élimination du métabolite actif (filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire anionique) et de la capacité d'excrétion de ces voies. Toutefois, la prudence est de rigueur lors de la prescription simultanée de médicaments dotés d'une faible marge de sécurité thérapeutique et activement excrétés par voie rénale (chlorpropamide, méthotrexate, phénylbutazone, par exemple).
L'administration simultanée de probénécide accroît de deux fois environ la disponibilité systémique du métabolite actif du fait d'une diminution de la sécrétion tubulaire active dans le rein. Compte tenu de la grande marge de sécurité thérapeutique du métabolite actif, il n'est toutefois pas nécessaire d'adapter la posologie lorsque Tamiflu est administré en même temps que le probénécide.
L'administration simultanée d'amoxicilline n'entraîne aucune modification des concentrations plasmatiques des deux produits; cela implique qu'il n'existe qu'une faible compétition au niveau de la voie d'élimination anionique.
Dans de rares cas, il a été signalé des interactions avec le ganciclovir, substance également excrétée par voie tubulaire, au cours de la période de surveillance après commercialisation.
L'administration simultanée d'oseltamivir (75 mg 2x par jour pendant quatre jours) et d'une dose unique de 900 mg d'aspirine n'a pas entraîné de modifications notables des paramètres pharmacocinétiques de l'oseltamivir, de son métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir) et de l'acide acétylsalicylique.
Lors de l'administration simultanée d'une dose unique de 150 mg d'oseltamivir et d'une dose unique d'un antiacide à base d'hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium ou d'une dose unique d'un antiacide à base de carbonate de calcium, de paracétamol, d'acide salicylique, de cimétidine, de warfarine (non autorisée en Suisse), de rimantadine (non autorisée en Suisse) ou d'amantadine, il n'a été relevé aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques de l'oseltamivir ou de son métabolite actif.
Dans des études cliniques de phase III, Tamiflu a été administré à titre thérapeutique et prophylactique avec des médicaments couramment utilisés tels qu'inhibiteurs de l'ECA (énalapril, captopril), diurétiques thiazidiques (bendrofluazide), antibiotiques (pénicilline, céphalosporines, azithromycine, érythromycine et doxycycline), antagonistes des récepteurs H2 (ranitidine, cimétidine), bêtabloquants (propranolol), xanthines (théophylline), sympathomimétiques (pseudoéphédrine), opiacés (codéine), corticostéroïdes, bronchodilatateurs par inhalation et analgésiques (acide acétylsalicylique, ibuprofène et paracétamol). Aucune modification du profil et de la fréquence des effets indésirables n'a été observée lors de l'administration concomitante de Tamiflu et de ces médicaments.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Aucune étude clinique contrôlée relative à l'utilisation de l'oseltamivir n'a été menée chez la femme enceinte. Des résultats issus d'études post-commercialisation et d'études observationnelles montrent que le niveau de bénéfice du schéma posologique actuel est très variable pour ce groupe de patients. En raison de ces résultats variables ainsi que de la plus faible valeur probante des études non contrôlées de manière générale, aucune déclaration fiable ne peut actuellement être faite sur l'ampleur du bénéfice. Des résultats d'analyses pharmacocinétiques montrent une exposition plus faible au métabolite actif (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»). Aucun ajustement posologique n'est cependant recommandé pour le traitement ou la prophylaxie de la grippe chez la femme enceinte.
Les données de femmes enceintes exposées à l'oseltamivir (plus de 1000 femmes exposées durant le premier trimestre de la grossesse) issues d'études post-commercialisation et d'études observationnelles, ainsi que les études expérimentales chez l'animal, suggèrent qu'il n'existe aucun effet délétère tant direct qu'indirect pour la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal ou post-natal (voir «Données précliniques»).
Les femmes enceintes peuvent recevoir Tamiflu après que les informations disponibles sur la sécurité et le bénéfice, la pathogénicité des souches de virus Influenza en circulation, ainsi que la maladie sous-jacente les affectant ont été prises en compte. Tamiflu ne doit donc être utilisé pendant la grossesse qu'en cas d'absolue nécessité.
La sécurité de l'oseltamivir pendant le travail et l'accouchement n'a pas été évaluée.
Allaitement
L'oseltamivir et son métabolite actif sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Il n'existe que très peu d'informations concernant les enfants ayant été allaités par une mère prenant de l'oseltamivir ou concernant l'excrétion de l'oseltamivir dans le lait maternel. Les rares données disponibles montrent que l'oseltamivir et son métabolite actif pouvaient être mis en évidence dans le lait maternel. Le traitement d'une femme allaitante par de l'oseltamivir peut être envisagé lorsqu'il s'accompagne d'un effet bénéfique indiscutable pour la femme allaitante. À cet effet, il convient de prendre en considération la pathogénicité des souches de virus Influenza en circulation et l'état de santé la femme allaitante.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Tamiflu n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines; il convient toutefois de tenir compte des répercussions de l'infection grippale.

Effets indésirables

Données provenant des études cliniques
Le profil global de sécurité de l'oseltamivir se base sur les données de 2646 patients adultes/adolescents et 859 patients d'âge pédiatrique atteints de grippe ainsi que sur les données de 1943 patients adultes/adolescents et 148 patients d'âge pédiatrique qui ont reçu l'oseltamivir en prophylaxie de la grippe au cours d'études cliniques. Dans les études thérapeutiques chez les adultes et les adolescents, les effets indésirables les plus souvent rapportés étaient des nausées, des vomissements et des céphalées. Dans les études de prophylaxie chez les adultes et les adolescents, les effets indésirables les plus souvent rapportés étaient des nausées, des vomissements, des céphalées et des douleurs. Chez les enfants, l'effet indésirable le plus souvent rapporté était les vomissements. Pour la plupart des patients, ces évènements n'ont pas entraîné l'arrêt de l'oseltamivir.
Tableau récapitulatif des effets indésirables dans les études cliniques
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont répertoriés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquence des différents effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000).
Traitement de la grippe et prophylaxie de la grippe chez les adultes et les adolescents
Les effets indésirables observés dans les études thérapeutiques et de prophylaxie chez les patients adultes et adolescents sous posologie recommandée (75 mg 2x par jour pendant 5 jours en traitement, et 75 mg 1x par jour en prophylaxie pendant une durée n'excédant pas 6 semaines), sont répertoriés dans le tableau suivant.
Tableau 1: Récapitulatif des effets indésirables médicamenteux survenus chez ≥1% des patients adultes et adolescents ayant reçu de l'oseltamivir en traitement ou en prophylaxie de la grippe au cours des études cliniques

Effets indésirables survenus au cours des études cliniques ayant évalué Tamiflu en traitement et en prophylaxie de la grippe chez des adultes et des adolescents:
Infections et infestations
Fréquents: bronchite, Herpes simplex, rhinopharyngite, infections des voies respiratoires supérieures, sinusite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: thrombopénie.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées.
Fréquents: insomnie.
Occasionnels: altération du niveau de conscience, convulsions.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux, inflammation de la gorge, rhinorrhée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées.
Fréquents: vomissements, douleurs abdominales (y c. douleurs épigastriques), dyspepsie.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: élévation des enzymes hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: eczéma, dermatite, éruption, urticaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: douleurs, obnubilation (y c. vertiges), épuisement, fièvre, douleurs des membres.
Prophylaxie de la grippe et traitement de la grippe chez les patients âgés
Il n'existait aucune différence importante entre le profil de sécurité chez 942 patients âgés gériatriques d'un âge ≥65 ans, recevant Tamiflu ou un placebo, et celui d'une population plus jeune (jusqu'à 65 ans).
Prophylaxie et traitement de la grippe chez les patients immunodéprimés
Le traitement de la grippe chez des patients immunodéprimés a été évalué dans le cadre de deux études au cours desquelles la dose standard ou un schéma à haute dose (avec une dose double ou triple) de Tamiflu a été administré.
Le profil de sécurité de Tamiflu observé dans ces études correspondait à celui d'études cliniques précédentes, dans lesquelles Tamiflu avait été administré pour le traitement de la grippe à des patients non immunodéprimés dans toutes les tranches d'âge.
L'effet indésirable du médicament le plus souvent rapporté chez les enfants immunodéprimés était le vomissement (28%).
Dans une étude de 12 semaines de prophylaxie incluant 475 patients immunodéprimés y compris 18 enfants âgés de 1 à 12 ans, le profil de sécurité des 238 patients recevant Tamiflu correspondait à celui observé au cours d'études cliniques menées antérieurement sur la prophylaxie par Tamiflu.
Prophylaxie et traitement de la grippe et chez les enfants
Au total, 1481 enfants (y compris 698 enfants par ailleurs en bonne santé âgés de 1 à 12 ans et des enfants asthmatiques âgés de 6 à 12 ans) ont participé à des études cliniques sur l'oseltamivir administré contre la grippe à titre thérapeutique. Au total, 859 enfants ont reçu un traitement par l'oseltamivir sous forme de suspension.
L'effet indésirable survenu chez ≥1% des enfants âgés entre 1 et 12 ans recevant l'oseltamivir dans les études cliniques pour traiter une grippe contractée naturellement (n= 859), et dont l'incidence sous Tamiflu était supérieure d'au moins 1% par rapport au placebo (n= 622) était les vomissements (16% sous oseltamivir vs 8% sous placebo). Chez 148 enfants recevant Tamiflu à la dose recommandée une fois par jour au cours d'une étude de prophylaxie postexposition dans le cadre familial (n= 99) et dans une étude pédiatrique séparée sur la prophylaxie d'une durée de 6 semaines (n= 49), les vomissements étaient l'effet indésirable le plus fréquent (8% sous oseltamivir vs 2% dans le groupe ne recevant pas de prophylaxie). Au cours de ces études Tamiflu a été bien toléré, et les événements indésirables observés correspondaient à ceux observés au cours des études cliniques thérapeutiques menées antérieurement.
Effets indésirables survenus au cours des études cliniques ayant évalué Tamiflu en traitement et en prophylaxie de la grippe chez des enfants (posologie basée sur l'âge/le poids corporel [de 30 mg à 75 mg une fois par jour]):
Infections et infestations
Fréquents: otite moyenne.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Affections oculaires
Fréquents: conjonctivite (y c. rougeur, écoulement et douleur oculaire).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: otalgies.
Occasionnels: affections du tympan.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux, nez bouché.
Fréquents: rhinorrhée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: vomissements.
Fréquents: douleurs abdominales (y c. douleurs épigastriques), dyspepsie, nausées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: dermatite (y c. dermatite allergique et atopique).
Effets indésirables après commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation de Tamiflu après sa commercialisation. Ces effets indésirables ont été rapportés par une population dont on ignore la taille, il n'est donc pas possible de communiquer leur fréquence avec certitude et/ou d'établir une relation causale avec l'exposition à Tamiflu.
Affections du système immunitaire
De rares cas d'allergies, de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes ainsi qu'un œdème de la face ont été rapportés.
Affections psychiatriques/Affections du système nerveux
Des convulsions et des délires (y compris des signes tels que troubles de la conscience, confusion, comportement anormal, délires, hallucinations, agitation, états anxieux, cauchemars) ont été rapportés pendant le traitement par Tamiflu, en particulier chez des enfants et des adolescents. Dans de rares cas, ces situations ont provoqué des blessures involontaires. Une relation directe avec l'utilisation de Tamiflu n'est pas connue. Ce type de troubles neuropsychiatriques a aussi été observé chez des patients atteints de grippe qui n'avaient pas pris Tamiflu.
Affections oculaires
Des troubles visuels ont été observés (fréquence inconnue).
Affections cardiaques
Des cas d'arythmie cardiaque ont été observés (fréquence inconnue).
Affections gastro-intestinales
Des hémorragies gastro-intestinales ont été observées après la prise de Tamiflu. On a signalé en particulier des cas de colite hémorragique ayant disparu après la grippe ou à l'arrêt de Tamiflu.
Affections hépatobiliaires
Des cas d'hépatite et d'augmentation des enzymes hépatiques ont été rapportés chez des patients souffrant d'une infection grippale. Ces cas incluent également des insuffisances hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Des réactions d'hypersensibilité telles que réactions cutanées allergiques y compris dermatite, éruption cutanée, eczéma, urticaire, érythème polymorphe, allergie, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, œdème du visage, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés.
Des cas isolés de pancréatite, d'angio-œdème, d'œdème laryngé, de bronchospasme, d'éosinophilie, de leucopénie et d'hématurie ont été rapportés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas de surdosage de Tamiflu ont été observés dans le cadre d'études cliniques et de la surveillance post-commercialisation.
Signes et symptômes
Les types d'événements indésirables rapportés suite à ces surdosages étaient comparables aux effets indésirables observés aux posologies thérapeutiques de Tamiflu qui sont décrits à la rubrique «Effets indésirables» (le plus fréquemment des nausées, des vomissements, des céphalées et des douleurs). Aucun événement indésirable n'a été rapporté dans la majorité des cas annoncés de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AH02
Mécanisme d'action
Le phosphate d'oseltamivir est un promédicament. Le métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir) est un inhibiteur puissant et sélectif des neuraminidases du virus de la grippe de type A et de type B; ces enzymes sont des glycoprotéines situées à la surface du virion. L'activité enzymatique de la neuraminidase virale est importante principalement pour la libération, à partir de la cellule infectée, de particules virales nouvellement formées et elle est donc essentielle à la propagation de virus infectieux dans l'organisme. On pense par ailleurs que les neuraminidases peuvent jouer un rôle dans la pénétration du virus dans les cellules non infectées.
Pharmacodynamique
Le carboxylate d'oseltamivir inhibe les neuraminidases des virus grippaux de type A et de type B. In vitro, les concentrations de métabolite actif requises pour inhiber 50% de l'activité enzymatique sont de l'ordre de quelques nanomoles. Le carboxylate d'oseltamivir inhibe également les infections à influenzavirus et la croissance des virus in vitro ainsi que leur réplication et leur pathogénicité in vivo.
Efficacité clinique
Lors d'études sur des infections grippales contractées naturellement ou induites expérimentalement, le traitement par Tamiflu n'a pas compromis la réaction immunitaire normale à médiation humorale. Il n'y a pas lieu de s'attendre à ce que l'administration de Tamiflu influe sur la réaction des anticorps à des vaccins inactivés.
Études lors de grippe contractée naturellement
Traitement de la grippe chez l'adulte et l'adolescent ≥13 ans
Lors d'études cliniques de phase III menées dans l'hémisphère nord pendant l'épidémie de grippe de l'hiver 1997-1998, le traitement par Tamiflu a été instauré jusqu'à 40 heures après que l'apparition des symptômes a été signalée. Dans ces études, 97% des patients étaient infectés par le virus de type A et 3% par le virus de type B. Le traitement par Tamiflu a significativement réduit, de 32 heures, la durée des principaux symptômes cliniques de la grippe. De même, la sévérité de l'infection chez les patients avec grippe confirmée qui prenaient Tamiflu a diminué de 38% par rapport aux patients sous placebo. Tamiflu a en outre abaissé de presque 50% l'incidence des complications grippales nécessitant une antibiothérapie chez de jeunes adultes par ailleurs en bonne santé. Ces complications consistaient notamment en bronchite, pneumonie, sinusite et otite moyenne. Ces études de phase III ont également livré des éléments plaidant clairement en faveur d'une efficacité à l'égard de critères d'évaluation secondaires de l'activité antivirale, en ce sens que tant la durée de l'excrétion virale que la surface sous la courbe (AUC) du titre viral ont diminué.
Les données d'une étude thérapeutique menée chez des patients âgés montrent que la prise de Tamiflu (75 mg 2x/jour pendant cinq jours) entraîne un raccourcissement cliniquement significatif de la durée (médiane) de la maladie; ces résultats sont analogues à ceux recueillis dans des études thérapeutiques effectuées chez des jeunes adolescents. Dans une étude séparée, des patients de plus de 13 ans présentant une infection grippale ainsi qu'une cardiopathie et/ou une affection chroniques des voies respiratoires ont reçu le même traitement par Tamiflu ou un placebo. Aucune différence n'a été enregistrée entre Tamiflu et le placebo en ce qui concerne le délai (médian) jusqu'à la régression de tous les symptômes, mais la durée de l'affection fébrile a été raccourcie d'un jour environ sous Tamiflu. La proportion de patients avec excrétion virale les deuxième et quatrième jours a été également fortement réduite sous Tamiflu. Du point de vue de l'innocuité, il n'y a eu aucune différence entre populations à risque et population adulte générale.
Traitement de la grippe chez l'enfant: voir sous «Sécurité et efficacité en pédiatrie»
Prophylaxie de la grippe
L'efficacité de l'oseltamivir dans la prévention de l'infection grippale naturelle a été montrée dans une étude de prophylaxie postexposition à domicile ainsi que dans deux études de prophylaxie saisonnière. Pour toutes ces études, le paramètre primaire d'efficacité était l'incidence des infections grippales biologiquement confirmées.
La virulence des épidémies de grippe n'est pas prévisible; elle varie au sein d'une même région et d'une saison à l'autre. C'est pourquoi le nombre de patients qu'il est nécessaire de traiter à titre prophylactique pour prévenir un cas de grippe (number needed to treat = NNT) varie également.
Prophylaxie post-exposition
Dans une étude, l'oseltamivir a été administré à raison de 75 mg 1x par jour à des personnes (dont 12,6 % étaient vaccinées contre la grippe) en contact avec un cas de grippe (cas initial); la prophylaxie a commencé au cours des deux jours suivant l'apparition des symptômes chez le cas initial et a duré sept jours. Le diagnostic de grippe a été confirmé chez 163 cas initiaux sur 377. L'oseltamivir a abaissé significativement l'incidence de l'infection grippale clinique chez les personnes en contact avec les cas initiaux confirmés, de 24/200 (12 %) dans le groupe placebo à 2/205 (1 %) dans le groupe oseltamivir, ce qui représente une réduction de 92% (intervalle de confiance à 95 %: 6-16; p ≤0,0001). Le «number needed to treat» (NNT) chez les personnes en contact avec de réels cas de grippe était de 10 (intervalle de confiance à 95%: 9-12) et de 16 (intervalle de confiance à 95 %: 15-19) au sein de l'ensemble de la population (ITT), indépendamment du statut infectieux du cas initial.
L'efficacité de l'oseltamivir dans la prévention de l'infection grippale naturelle a été montrée dans une étude de prophylaxie postexposition à domicile, englobant des adultes, des adolescents et des enfants de 1 à 12 ans, représentant tant des cas initiaux que des cas contacts familiaux. Le paramètre d'efficacité primaire de cette étude était l'incidence des cas de grippe clinique biologiquement confirmée dans les foyers. La prophylaxie par l'oseltamivir a duré 10 jours*. Dans l'ensemble de la population, on a noté une réduction de l'incidence des cas de grippe biologiquement confirmée, celle-ci passant de 20 % (27/136) dans le groupe sans prophylaxie à 7 % (10/135) dans le groupe sous prophylaxie, ce qui correspond à une diminution de 62,7% (intervalle de confiance à 95%: 26,0-81,2; p=0,0042). Dans les foyers avec cas initiaux de grippe, l'incidence de l'infection a régressé, passant de 26% (23/89) dans le groupe sans prophylaxie à 11 % (9/84) dans le groupe sous prophylaxie, ce qui représente une réduction de 58,5 % (intervalle de confiance à 95%: 15,6-79,6; p=0,0114).
Selon une analyse de sous-groupe chez des enfants âgés entre 1 et 12 ans, l'incidence des cas cliniques de grippe biologiquement confirmée chez l'enfant a été significativement réduite, celle-ci passant de 19 % (21/111) dans le groupe sans prophylaxie à 7 % (7/104) dans le groupe sous prophylaxie, soit une réduction de 64,4 % (intervalle de confiance à 95 %: 15,8-85,0; p=0,0188). Chez des enfants qui, initialement, n'excrétaient pas encore de virus, l'incidence des cas cliniques de grippe biologiquement confirmée a été de 21% (15/70) dans le groupe sans prophylaxie contre 4% (2/47) dans le groupe sous prophylaxie, soit une réduction de 80,1 % (intervalle de confiance à 95%: 22,0–94,9; p=0,0206). Le NNT pour la population pédiatrique totale était de 9 (intervalle de confiance à 95%: 7-24) et de 8 (intervalle de confiance à 95%: 6, limite supérieure non déterminable) dans la population globale (ITT) et les cas contacts pédiatriques de cas initiaux infectés (ITTII).
* Posologie en fonction de l'âge: 1-2 ans: 30 mg/jour; 3-5 ans: 45 mg/jour; 6-12 ans: 60 mg/jour; >12 ans: 75 mg/jour.
Prophylaxie pendant une épidémie de grippe dans la population
Dans une analyse commune de deux autres études menées chez des adultes non vaccinés, par ailleurs en bonne santé, l'oseltamivir administré à raison 75 mg 1x par jour pendant 6 semaines a significativement réduit l'incidence des cas cliniques de grippe, celle-ci passant de 25/519 (4,8%) dans le groupe placebo à 6/520 (1,2%) dans le groupe oseltamivir, soit une réduction de 76% (intervalle de confiance à 95%: 1,6-5,7; p=0,0006) pendant une vague de grippe dans la population. Dans cette étude, le NNT était de 28 (intervalle de confiance à 95%: 24–50).
Dans une étude menée chez des personnes âgées de maisons de retraite, dont 8 0% avaient été vaccinées au cours de la saison considérée, l'oseltamivir administré à raison 75 mg 1x par jour pendant 6 semaines a significativement réduit l'incidence des cas cliniques de grippe, celle-ci passant de 12/272 (4,4%) dans le groupe placebo à 1/276 (0,4%) dans le groupe oseltamivir, soit une réduction de 92% (intervalle de confiance à 95%: 1,5-6,6; p = 0,0015). Dans cette étude, le NNT était de 25 (intervalle de confiance à 95%: 23-62).
Il n'a pas été mené d'études spéciales sur la diminution du risque de complications.
Traitement de la grippe chez des populations à haut risque
La durée médiane de l'infection grippale n'a pas été significativement raccourcie chez des patients âgés (>65 ans) ni chez des patients présentant une infection cardiaque et/ou respiratoire chroniques ayant reçu l'oseltamivir (75 mg 2x/jour pendant cinq jours). La durée totale de l'épisode fébrile a été réduite d'un jour dans les groupes traités par l'oseltamivir. Chez des patients âgés avec grippe confirmée, l'oseltamivir a significativement réduit l'incidence de certaines complications du bas appareil respiratoire (bronchite principalement) traitées par des antibiotiques, cette incidence passant de 19% (52/268) dans le groupe placebo à 12% (29/250) dans le groupe oseltamivir (p=0,0156).
Chez des patients avec grippe confirmée présentant une affection cardiaque et/ou respiratoire chroniques, l'incidence combinée des complications du bas appareil respiratoire (bronchite principalement) traitées par des antibiotiques a été de 17% (22/133) dans le groupe placebo et de 14% (16/118) dans le groupe oseltamivir (p= 0,5976).
Prophylaxie de la grippe chez des patients immunodéprimés
Une étude randomisée en double aveugle contre placebo sur la prophylaxie saisonnière a été menée auprès de 475 patients immunodéprimés, y compris 18 enfants âgés de 1 à 12 ans. Le critère de jugement principal de cette étude était l'incidence de la grippe cliniquement manifeste avec confirmation par des examens de laboratoire, c'est-à-dire soit par cultures du virus, soit par l'augmentation d'un facteur 4 des titres d'anticorps HAI. L'incidence de la grippe cliniquement manifeste et confirmée par le laboratoire était de 7/238 (2,9%) dans le groupe placebo et de 5/237 (2,1%) dans le groupe oseltamivir (soit une réduction de 28,3%, [intervalle de confiance 95% -2,3–4,1; p= 0,772]).
L'évaluation par l'analyse par RT-PCR des cas de grippe cliniquement manifeste et confirmée par le laboratoire a montré que l'incidence était de 7/238 (2,9%) dans le groupe placebo et de 2/237 (0,8%) dans le groupe oseltamivir (soit une réduction de 71,3%, [intervalle de confiance 95% -0,6–5,2; p= 0,176]). Chez les participants n'excrétant pas de virus à l'inclusion, l'incidence était de 7/231 (3,0%) dans le groupe placebo et de 1/232 (0,4%) dans le groupe oseltamivir (soit une réduction de 85,8%, [intervalle de confiance 95% 0,1–5,7; p=0,037]).
Réduction de la sensibilité de la neuraminidase virale
Traitement de la grippe
Le risque d'apparition de virus de la grippe ayant une sensibilité réduite ou une résistance à l'oseltamivir a été examiné au cours d'études cliniques sponsorisées par Roche. Les patients chez qui on a généralement isolé le virus résistant à l'oseltamivir étaient porteurs de ce virus de manière transitoire et ne montraient aucune aggravation des symptômes sous-jacents. Un pourcentage plus élevé de résistance a été observé chez les enfants que chez les adultes et adolescents. Chez certains patients pédiatriques, le virus résistant à l'oseltamivir était détectable plus longtemps que chez des patients porteurs du virus sensible à l'oseltamivir; la durée des symptômes grippaux n'était cependant pas prolongée chez ces patients.
Une incidence globalement supérieure de la résistance à l'oseltamivir, par rapport aux données issues d'études sur des patients adultes et adolescents traités par l'oseltamivir et par ailleurs en bonne santé, a été observée chez des patients adultes et adolescents immunodéprimés qui avaient été traités sur une période de 10 jours avec la dose standard ou la double dose d'oseltamivir (14,5% [10/69] dans le groupe dose standard et 2,7% [2/74] dans le groupe double dose). La plupart des patients adultes ayant développé une résistance étaient des receveurs de greffe (8/10 patients dans le groupe dose standard et 2/2 patients dans le groupe double dose). Les patients porteurs d'un virus résistant à l'oseltamivir étaient en majorité infectés par le virus de la grippe A et présentaient une excrétion virale plus longue.
Lors des deux études évaluant la résistance, l'incidence de résistance à l'oseltamivir observée chez les enfants immunodéprimés traités par Tamiflu était de 20,7% (6/29). Sur les 6 enfants immunodéprimés ayant présenté une résistance liée au traitement par l'oseltamivir, 3 patients avaient reçu la dose standard et 3 une dose plus élevée (double ou triple). La plupart souffraient de leucémie lymphoïde aiguë et étaient âgés de ≤5 ans.
Tableau 2: Incidence globale de la résistance à l'oseltamivir dans les études cliniques

* Une génotypisation complète n'a pas été effectuée dans toutes les études.
Prophylaxie de la grippe
Dans les études cliniques sur la prophylaxie de la grippe menée à ce jour chez les patients immunocompétents après exposition (7 jours), après exposition dans le cadre familial (10 jours) ainsi que pendant la saison de la grippe (42 jours) on n'a fait état d'aucune indication sur la survenue d'une résistance médicamenteuse dans un contexte d'utilisation de Tamiflu. Au cours d'une étude de prophylaxie de 12 semaines chez des patients immunodéprimés, aucune résistance n'a été observée.
Données cliniques et données issues d'observations d'utilisation: des mutations survenues spontanément, s'accompagnant d'une sensibilité in vitro réduite à l'oseltamivir, ont été documentées pour les virus de la grippe A et B isolés chez des patients n'ayant pas été exposés à l'oseltamivir. En 2008 par exemple, la substitution H275Y présente dans >99% des isolats de virus H1N1 circulant en Europe en 2008 et s'accompagnant d'une résistance à l'oseltamivir a été démontrée, alors que le virus de la grippe H1N1 («grippe porcine») en 2009 était sensible à l'oseltamivir de manière presque constante. Des souches résistantes ont également été isolées chez des patients immunocompétents et immunodéprimés traités par oseltamivir. La sensibilité à l'oseltamivir et la prévalence de tels virus semblent varier en fonction de la saison et de la région. Des résistances à l'oseltamivir ont également été rapportées chez des patients présentant une grippe pandémique H1N1, en relation avec des schémas thérapeutiques et prophylactiques.
La fréquence de survenue de résistances chez les groupes les plus jeunes et chez les patients immunodéprimés peut être plus élevée. Les virus résistants à l'oseltamivir, isolés chez des patients qui ont été traités par oseltamivir, ainsi que des souches de laboratoire de virus de la grippe résistantes à l'oseltamivir contenaient des mutations des neuraminidases N1 et N2. Les mutations de résistance sont souvent spécifiques à certains sous-types de virus.
Pour cette raison, les médecins prescripteurs doivent tenir compte des informations disponibles concernant le degré de sensibilité au médicament des virus de la grippe à chaque saison (informations mises à jour cf. site internet de l'OMS et/ou des autorités locales) lorsqu'ils décident d'utiliser Tamiflu.
Traitement de la grippe de type B
Environ 15% de la population étudiée étaient infectés par le virus grippal de type B, la proportion variant de 1% à 33% selon les études. La durée médiane de l'affection chez les patients infectés par le virus de type B n'a pas significativement varié par rapport aux autres groupes thérapeutiques des différentes études. Une analyse a été effectuée à partir des données de 504 patients infectés par le virus de type B, provenant de toutes les études. L'oseltamivir a réduit le délai jusqu'à régression de l'ensemble des symptômes de 0,7 jour (intervalle de confiance à 95%: 0,1-1,6 jour; p=0,022) et la durée de la fièvre (>37,8 °C), de la toux et du coryza d'un jour (intervalle de confiance à 95%: 0,4-1,7 jour; p<0,001) par rapport au placebo.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Traitement de la grippe chez l'enfant
Une étude en double insu contrôlée contre placebo a été conduite chez 695 enfants âgés de 1 à 12 ans (âge médian: 5,3 ans), qui présentaient un épisode fébrile (>37,8 °C), de la toux ou un coryza, et qui avaient été recrutés alors que l'on savait que la grippe sévissait dans la population. Dans cette étude, 67% des patients étaient infectés par le virus grippal de type A et 33% par celui de type B.
Le traitement par Tamiflu, instauré dans les 48 heures suivant l'apparition des symptômes, a réduit de 35,8 heures la durée de l'affection (délai jusqu'à la régression de la toux, de la congestion nasale, de la fièvre, et jusqu'au retour à un état de santé normal et une activité courante) par rapport au placebo. La proportion de patients avec otite moyenne aiguë a été inférieure de 40% chez les enfants sous Tamiflu par rapport à celle relevée chez les patients sous placebo. Dans un sous-groupe d'enfants âgés de cinq ans au plus, le risque d'otite moyenne a été réduit de 56% par Tamiflu. Dans le groupe traité par Tamiflu, la consommation d'antibiotiques a été dans l'ensemble inférieure de 40% à celle constatée sous placebo. Les enfants qui prenaient Tamiflu ont retrouvé un état de santé normal et ont repris leurs activités courantes presque deux jours plus tôt que ceux qui prenaient le placebo.
Une seconde étude a été menée chez 334 enfants asthmatiques âgés de 6 à 12 ans. 53,6% d'entre eux se sont avérés infectés par le virus Influenza. Dans le groupe traité par l'oseltamivir, la durée moyenne de la maladie n'a pas pu être raccourcie de manière significative.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de phosphate d'oseltamivir, l'oseltamivir est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal et rapidement transformé en son métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir) par des estérases du foie et/ou de la paroi intestinale. 75% au moins d'une dose orale parviennent dans la circulation sous forme du métabolite actif. Par rapport à la disponibilité systémique du métabolite actif, l'exposition au promédicament est inférieure à 5%. Les concentrations plasmatiques du métabolite actif sont proportionnelles à la dose et ne sont pas notablement modifiées par la prise simultanée de nourriture (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Le volume moyen de distribution (Vss) du métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir) chez l'homme est d'environ 23 litres.
Le métabolite actif atteint tous les sites importants de l'infection grippale, comme l'ont montré des études chez le furet, le rat et le lapin. Dans ces études, on a retrouvé, après administration orale de phosphate d'oseltamivir, des concentrations antivirales du métabolite actif dans les poumons, le liquide de lavage broncho-alvéolaire, la muqueuse nasale, l'oreille moyenne et la trachée.
La liaison du métabolite actif aux protéines plasmatiques humaines est négligeable (3% environ).
Métabolisme
L'oseltamivir est presque entièrement transformé en son métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir) par des estérases localisées essentiellement dans le foie et la paroi intestinale. Ni l'oseltamivir ni le métabolite actif ne sont des substrats - ou des inhibiteurs – des principales isoenzymes du cytochrome P450. Aussi est-il peu probable qu'interviennent des interactions résultant d'une compétition avec ces enzymes.
Élimination
L'oseltamivir absorbé est éliminé principalement (à plus de 90%) sous la forme de son métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir). Ce dernier est éliminé avec l'urine, sans autre métabolisation. Une fois les concentrations maximales atteintes, le taux de métabolite actif diminue avec une demi-vie de 6 à 10 heures. Le métabolite actif est entièrement éliminé par les reins (à plus de 99%). La clairance rénale (18,8 l/h) est supérieure au taux de filtration glomérulaire (7,5 l/h), ce qui indique que la sécrétion tubulaire s'ajoute à la filtration glomérulaire. Moins de 20% d'une dose orale radiomarquée sont éliminés dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Des études in vitro et des essais chez l'animal ont confirmé qu'il n'y a lieu de s'attendre chez les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée, ni à une augmentation significative de l'exposition à l'oseltamivir ou à ses métabolites actifs (cf. «Cinétique pour certains groupes de patients»). La sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été testées en cas de troubles sévères de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
L'administration de 100 mg de Tamiflu 2x par jour pendant cinq jours à des patients souffrant d'insuffisance rénale à des degrés divers a montré que la disponibilité systémique du métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir) était inversement proportionnelle à la diminution de la fonction rénale. Pour les indications posologiques, voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie».
Un modèle de pharmacocinétique de population, décrivant l'impact de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique de l'oseltamivir et du carboxylate d'oseltamivir, a été développé et validé pour la simulation se basant sur quatre-vingts volontaires/sujets présentant ou non une insuffisance rénale de degrés divers. Les sujets présentaient des profils pharmacocinétiques denses et ont été identifiés au cours de trois études cliniques: une étude chez des patients présentant soit une fonction rénale normale soit un trouble léger, modéré ou sévère de la fonction rénale (WP15648) et deux études incluant des sujets sains recevant des doses uniques (WP15517) ou des doses répétées (WP15525) d'oseltamivir selon un schéma établi. Des simulations ont été réalisées et les schémas thérapeutiques utilisant les préparations de capsules disponibles ont été sélectionnés, ayant pour objectif de garantir l'exposition au carboxylate d'oseltamivir déjà jugée sûre et efficace au cours des études de Phase III (voir Tableaux 3 et 4). Chez les patients dont l'insuffisance rénale était sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min), une dose de 30 mg une fois par jour en traitement de la grippe et de 30 mg tous les deux jours en prophylaxie de la grippe sont recommandées. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale (clairance de la créatinine 30-60 ml/min) une dose de 30 mg deux fois par jour pour le traitement de la grippe et une dose de 30 mg par jour en prophylaxie de la grippe ont été recommandées. Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale (clairance de la créatinine > 60 ml/min) aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Tableau 3: Valeurs médianes simulées (5e et 95e percentiles) de l'exposition thérapeutique au carboxylate d'oseltamivir chez les sujets dont la fonction rénale est normale, et chez les sujets présentant des troubles de la fonction rénale (N = 100)

Tableau 4: Valeurs médianes simulées (5e et 95e percentiles) de l'exposition prophylactique au carboxylate d'oseltamivir chez les sujets dont la fonction rénale est normale et ceux présentant des troubles de la fonction rénale (N= 100)

Hémodialyse et dialyse péritonéale continue
Deux études cliniques ont été menées pour évaluer la pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance de l'oseltamivir et du carboxylate d'oseltamivir chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale en hémodialyse (HD) et en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Au cours de l'étude PP15974, les patients en DPCA ou HD ont reçu une seule capsule de 75 mg d'oseltamivir; au cours de l'étude NP16472 les patients ont en revanche reçu 30 mg en suspension orale pendant 6,5 semaines, les patients sous DPCA recevant une dose unique par semaine et les patients sous HD recevant une dose après une séance de dialyse sur deux. Pour faciliter l'établissement des recommandations posologiques en cas de HD, un modèle pharmacocinétique de population simulant des cas de HD a été développé et validé. Les schémas thérapeutiques correspondants utilisant les préparations de capsules disponibles ont été sélectionnées, ayant pour objectif de garantir les taux plasmatiques résiduels de carboxylate d'oseltamivir des personnes dont la fonction rénale est normale lors de la prise de 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour en traitement de la grippe ou de 75 mg d'oseltamivir une fois par jour par voie orale en prophylaxie de la grippe. En cas d'HD, une dose de 30 mg après chaque séance de dialyse est recommandée en traitement de la grippe, et une dose de 30 mg après une séance de dialyse sur deux en prophylaxie de la grippe. En cas de DPCA, en traitement de la grippe, une dose unique de 30 mg administrée avant le début de la dialyse, suivie d'autres doses de 3 mg tous les 5 jours est recommandée, et en prophylaxie de la grippe, 30 mg administrés avant le début de la dialyse et suivis d'autres doses de 30 mg tous les 7 jours est recommandée.
Patients âgés
La disponibilité systémique du métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir) à l'état d'équilibre chez des patients âgés (de 65 à 78 ans) s'est avérée de 25 à 35% plus élevée que chez des adultes jeunes ayant reçu des doses comparables de Tamiflu. Les demi-vies mesurées chez des patients âgés étaient comparables à celles d'adultes jeunes. Sur la base des données concernant la disponibilité systémique et la tolérance, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Femmes enceintes
Une analyse pharmacocinétique de population regroupée a montré que le schéma posologique de Tamiflu décrit à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» conduit, chez les femmes enceintes, à des expositions au métabolite actif plus faibles (de 36%, 34% et 15% au cours du premier, du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse) que chez les femmes qui ne sont pas enceintes. Les modifications de la clairance du carboxylate d'oseltamivir, observées dans l'analyse pharmacocinétique de population, ne sont pas concordantes avec les modifications physiologiques de la fonction rénale (filtration glomérulaire et flux plasmatique rénal) constatées pendant la grossesse. La cause de cette modification de la clairance du carboxylate d'oseltamivir est inconnue.
Cette plus faible exposition reste cependant au-dessus du niveau thérapeutiquement efficace pour de nombreuses souches de virus de la grippe.
Enfants et adolescents
Enfants ≥1 an
La pharmacocinétique de Tamiflu en pédiatrie a été étudiée dans le cadre d'études portant sur l'administration de doses uniques à des enfants âgés de 1 à 16 ans.
La cinétique lors d'administration réitérée a été étudiée chez un petit nombre d'enfants âgés de 3 à 12 ans ayant participé à une étude clinique.
La clearance du métabolite actif, le carboxylate d'oseltamivir, corrigée en fonction du poids corporel, était plus élevée chez les enfants en bas âge que chez les adultes, et l'exposition était donc plus faible pour une même dose.
Des doses uniques de 30 et 45 mg et des doses de 2 mg/kg, administrées à des enfants appartenant aux catégories indiquées dans les recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», ont entraîné une exposition au carboxylate d'oseltamivir comparable à celle observée chez les adultes recevant une dose unique de 75 mg sous forme de gélule (environ 1mg/kg).
La pharmacocinétique de l'oseltamivir chez l'enfant de plus de 12 ans est comparable à celle observée chez les patients adultes.
Il n'existe pas de données relatives à l'enfant souffrant d'insuffisance rénale.
Enfants < 1 an
La pharmacocinétique, la pharmacodynamique et la sécurité de Tamiflu ont été évaluées dans le cadre de deux études ouvertes réalisées chez des enfants âgés de moins de 1 an infectés par le virus de la grippe (n=124). Le taux de clairance du métabolite actif, ajusté selon le poids corporel, décroît avec l'âge chez les enfants de moins de 1 an. Les expositions au métabolite sont également variables chez les plus jeunes enfants. Les données disponibles indiquent que l'administration d'une dose de 3 mg/kg chez les enfants âgés de 0 à 12 mois conduit à des expositions à la pro-drogue et au métabolite attendues comme cliniquement efficaces avec un profil de sécurité comparable à celui observé chez les enfants plus âgés et les adultes utilisant la posologie autorisée. Les effets indésirables rapportés étaient conformes au profil de sécurité connu chez les enfants plus âgés.
Patients immunodéprimés
Une analyse pharmacocinétique de population indique que le traitement de patients adultes immunodéprimés par l'oseltamivir entraîne une exposition jusqu'à 50% supérieure au métabolite actif en comparaison avec des patients adultes non immunodéprimés de fonction rénale comparable. Compte tenu de la grande marge thérapeutique du métabolite actif, un ajustement de la posologie n'est cependant pas nécessaire chez les patients adultes immunodéprimés présentant une clairance de la créatinine normale. Chez les patients adultes immunodéprimés et présentant des troubles de la fonction rénale, les doses doivent être ajustées, comme précisé au paragraphe «Instructions posologiques particulières».

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Sur la base d'études conventionnelles sur la sécurité pharmacologique, la toxicité lors de prises multiples et la génotoxicité, les données précliniques ne montrent aucun risque particulier pour l'homme.
Mutagénicité
Les tests de génotoxicité standard étaient négatifs pour l'oseltamivir et pour ses métabolites actifs.
Carcinogénicité
Les résultats de trois études consacrées au potentiel cancérogène (deux études d'une durée de deux ans sur l'administration d'oseltamivir à des rats et des souris ainsi qu'une étude de six mois avec le métabolite actif chez des souris transgéniques (Tg: AC)) se sont révélés négatifs.
Toxicité sur la reproduction
Dans le cadre d'une étude de fertilité chez le rat avec des doses pouvant atteindre 1500 mg/kg/jour, aucun effet indésirable n'a été observé, ni chez le mâle ni chez la femelle. Lors d'études prénatales et postnatales chez le rat avec des doses de 1500 mg/kg/jour, un dépassement du terme a été observé. La marge de sécurité thérapeutique entre l'exposition chez l'homme et la dose maximale inefficace (500 mg/kg/jour) chez le rat est multipliée par 480 pour l'oseltamivir et par 44 pour le métabolite actif. Chez le rat et le lapin, l'exposition fœtale au produit a représenté environ 15-20% de l'exposition chez la mère.
Des études portant sur la tératogenèse ont été menées chez des rats et des lapins avec l'administration de doses pouvant atteindre respectivement 1500 mg/kg/jour et 500 mg/kg/jour. Aucun trouble du développement embryonnaire/fœtal n'a été observé.
Chez les rats femelles qui allaitent, l'oseltamivir et son métabolite actif (le carboxylate d'oseltamivir) passent dans le lait maternel. Les rares données disponibles montrent que, chez la femme, l'oseltamivir et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel. En se fondant sur les données obtenues chez l'animal, il faut compter avec des concentrations de 0,01 mg/jour d'oseltamivir resp. de 0,3 mg/jour de son métabolite actif.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Toxicité chez de jeunes animaux
Alors que des doses orales uniques très élevées de phosphate d'oseltamivir n'ont eu aucun effet chez des rats adultes, de telles doses se sont révélées toxiques ou létales chez de jeunes rats âgés de 7 jours. Ces effets ont été constatés à des doses de 657 mg/kg et plus. Aucun effet indésirable n'a été observé à la dose de 500 mg/kg, même lors d'une utilisation prolongée (500 mg/kg/jour du 7e au 21e jour du post-partum).
Toxicité cutanée
Au cours d'un test de maximalisation chez le cobaye, il a été observé que l'oseltamivir pouvait provoquer des réactions cutanées. Chez environ 50% des animaux ayant été traités avec le principe actif non formulé, un érythème est apparu après exposition. Chez le lapin, une irritation oculaire réversible a été observée.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Poudre pour suspension buvable
Suspension reconstituée: délai de conservation: 17 jours au réfrigérateur (à 2-8 °C) ou 10 jours à une température inférieure à 25 °C.
Remarques particulières concernant le stockage
Gélules
Ne pas stocker au-dessus de 25 °C.
Poudre pour reconstitution d'une suspension buvable
Ne pas stocker au-dessus de 25 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Reconstitution de la suspension à 6 mg/ml prête à l'emploi à partir de la poudre de Tamiflu disponible dans le commerce
Il est recommandé que la suspension de Tamiflu soit reconstituée par le pharmacien avant d'être remise au patient (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
1.Tapoter plusieurs fois avec précaution le flacon fermé, afin de disperser la poudre.
2.Remplir le gobelet gradué de 55 ml d'eau potable (le gobelet gradué est contenu dans l'emballage).
3.Verser les 55 ml d'eau potable dans le flacon, refermer le flacon et agiter soigneusement le flacon fermé pendant 15 secondes. Le volume reconstitué est d'environ 65 ml pour la suspension à 6 mg/ml.
4.Ôter le bouchon de sécurité et fixer l'adaptateur dans le col du flacon.
5.Refermer fermement le flacon avec le bouchon de sécurité (par-dessus l'adaptateur). Cela permettra d'assurer la mise en place correcte de l'adaptateur dans le flacon.
Remettre au patient l'information qui lui est destinée ainsi que les distributeurs pour administration orale. Il est recommandé d'inscrire la date de péremption de la suspension prête à l'emploi sur l'étiquette du flacon (conservation: 17 jours au réfrigérateur (à 2-8 °C) ou 10 jours à une température inférieure à 25 °C).
Préparation d'un mélange à partir de gélules à 30 mg, 45 mg ou 75 mg, lorsque le patient ne peut pas avaler les gélules ou que la suspension orale n'est pas disponible
Lors de situations durant lesquelles la suspension buvable de Tamiflu commercialisée n'est pas rapidement disponible, et si le professionnel de la santé le prescrit, les adultes, adolescents ou enfants ne pouvant pas avaler de gélules peuvent recevoir les doses correspondantes de Tamiflu en ouvrant les gélules et en versant leur contenu dans une petite quantité d'aliment sucré (une cuillère à café maximum) comme par exemple: du chocolat liquide sucré ou édulcoré, du miel (uniquement pour les enfants âgés de deux ans et plus), du sucre granulé ou du sucre brun dissous dans de l'eau, du coulis pour dessert, du lait condensé sucré, de la compote de pomme ou du yaourt, afin de masquer le goût amer. La préparation doit être mélangée, administrée au patient dans sa totalité et être immédiatement avalée, car l'effet de la préparation risquerait sinon de diminuer. Afin de s'assurer que la posologie est correcte, veuillez suivre les instructions suivantes lorsque vous préparez un tel mélange:
1. Déterminez le nombre de gélules nécessaires pour préparer le mélange selon ces instructions:

2. Vérifiez si vous utilisez le bon dosage conformément au tableau ci-dessus. Tenez la ou les gélules au-dessus d'un petit bol, ouvrez délicatement la ou les gélules et versez la poudre dans le bol.
3. Ajoutez une petite quantité appropriée (1 cuillère à café maximum) d'aliment sucré (pour masquer le goût amer) dans le bol et mélangez bien.
4. Mélangez la préparation et donnez l'ensemble du contenu du bol au patient. Le mélange doit être immédiatement avalé après sa préparation. S'il reste du mélange dans le bol, rincez le bol avec une petite quantité d'eau et faites boire au patient le mélange restant.
Répétez cette procédure chaque fois qu'il sera nécessaire de prendre ce médicament.
Préparation d'un mélange à partir de gélules à 75 mg pour les enfants ≥1 an
Si ni la suspension orale, ni les gélules à 30 mg ou à 45 mg ne sont disponibles, il est possible de préparer un mélange correctement dosé à partir des gélules à 75 mg. Veuillez suivre les instructions suivantes:
1.Prenez une gélule de 75 mg, ouvrez la méticuleusement au-dessus d'un bol et versez la poudre dans le bol.
2.À l'aide d'une seringue graduée à usage unique permettant de voir quelle quantité d'eau est aspirée, ajoutez 5 ml d'eau à la poudre. Mélangez bien pendant environ 2 minutes.
3.Aspirez à l'aide de la seringue la quantité exacte du mélange. Utilisez le tableau ci-dessous pour déterminer la quantité de mélange exacte, qui dépend du poids corporel du patient. Il n'est pas nécessaire d'aspirer le reliquat de poudre blanche non dissoute car celle-ci ne contient pas de principe actif. Versez tout le contenu de la seringue, en repoussant à fond le piston, dans un deuxième bol. Les mélanges non utilisés doivent être éliminés.

4.La dose recommandée est de 30 mg, 45 mg ou 60 mg deux fois par jour pendant 5 jours pour le traitement ou une fois par jour pendant 10 jours en prophylaxie.
5.Ajoutez un aliment sucré (une cuillérée à café au maximum), afin de masquer le goût amer, à la quantité correcte dans le bol 2, et mélangez bien.
6.Agitez bien le mélange et donnez tout le contenu du bol 2 au patient. Le mélange doit être immédiatement avalé après sa préparation, car l'effet de la préparation risquerait sinon de diminuer. S'il reste du mélange dans le bol, rincez le bol avec une petite quantité d'eau et faites boire au patient le mélange restant.
Répétez cette procédure chaque fois qu'il sera nécessaire de reprendre ce médicament.
La préparation des différents dosages à partir de gélules de 75 mg n'est pas décrite dans l'information destinée aux patients, car cette procédure devrait être effectuée par un professionnel de la santé. Lorsque ce n'est pas possible, il convient d'instruire minutieusement le patient en conséquence.
Préparation d'une préparation magistrale pour le traitement des nourrissons âgés de 6 à 12 mois
Le pharmacien peut préparer une suspension à 10 mg/ml à partir de gélules de Tamiflu à 30 mg, 45 mg et 75 mg. À cet effet, la poudre de Tamiflu contenue dans les gélules est mise en suspension dans de l'eau à la laquelle est ajoutée du benzoate de sodium à 0,1% (m/v) comme conservateur. La préparation d'une suspension à 10 mg/ml décrite ci-dessous permet de préparer la quantité de médicament suffisante pour un cycle thérapeutique de 5 jours pour un patient.
1.Déterminer à l'aide du poids corporel du patient, le volume de suspension à préparer et à délivrer au patient (voir tableau ci-dessous).
2.À l'aide du tableau, déterminer le nombre de gélules et les quantités d'eau et de benzoate de sodium (à 0,1% m/v. rapporté à la quantité d'eau) nécessaires à la préparation du volume total de la suspension (10 mg/ml):

* Aucun nombre entier de gélules ne peut être utilisé pour obtenir la concentration requise; utiliser en conséquence soit des gélules à 30 mg soit des gélules à 75 mg.
3.Suivre le protocole suivant pour préparer la suspension (10 mg/ml) à partir des gélules de Tamiflu:
·Verser le contenu du nombre de gélules de Tamiflu nécessaires et les quantités d'eau et de benzoate de sodium indiquées (voir tableau ci-dessus) dans un flacon.
·Fermer le flacon avec le couvercle et agitez-le pendant deux minutes.
·Coller une étiquette sur le flacon, après y avoir inscrit:
·Le nom du patient.
·Le nom du médicament.
·Les instructions posologiques (voir tableau ci-dessous).
·«Agiter prudemment avant utilisation».
·Les autres informations nécessaires afin de se conformer aux réglementations pharmaceutiques en vigueur.
·La date de péremption correspondant aux conditions de conservation:
·Se conserve 3 semaines (21 jours) à température ambiante: «Ne pas conserver au-dessus de 25 °C».
·Se conserve 6 semaines au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C.
Remarque: Ce protocole conduit à une suspension à 10 mg/ml qui est différente de la poudre pour suspension buvable de Tamiflu commercialisée.
Pour connaître la posologie correcte, se référer au tableau ci-après:
Instructions posologiques pour la suspension préparée par la pharmacie (10 mg/ml) à partir de gélules de Tamiflu pour les nourrissons de six à douze mois (3 mg par kg de poids corporel)

La suspension préparée (10 mg/ml) doit être délivrée avec une seringue pour administration orale graduée.
Afin de masquer le goût amer, la suspension doit être mélangée par le personnel soignant avec un aliment liquide sucré (par exemple eau sucrée, sirop de chocolat, sirop de cerises ou crème dessert, telle que crème caramel). À cet effet, mélanger tout d'abord dans un bol le volume de suspension prélevé selon les instructions posologiques la même quantité d'édulcorant, puis administrer au patient ce mélange dans sa totalité.
Informer les parents ou le personnel soignant qu'après la fin du cycle thérapeutique complet, toute solution restante doit être éliminée.
Remarques concernant l'élimination
À la fin du traitement ou après la date de péremption, les médicaments non utilisés doivent être rendus, dans leur emballage d'origine, à celui, médecin ou pharmacien, qui les avait remis afin que ce dernier procède à leur élimination en bonne et due forme.

Numéro d’autorisation

Gélules: 55196 (Swissmedic).
Suspension: 56176 (Swissmedic).

Présentation

Gélules à 30 mg: 10. [B]
Gélules à 45 mg: 10. [B]
Gélules à 75 mg: 10. [B]
Flacon avec poudre pour suspension buvable: 1. [B]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Septembre 2023.