CompositionPrincipes actifs
Estradiolum, Norethisteroni acetas.
Excipients
Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Hydroxypropylcellulosum, Talcum, Magnesii stearas
Film
Comprimé filmé blanc: Hypromellosum, Glyceroli triacetas, Talcum.
Comprimé filmé rouge: Hypromellosum, Ferrum oxydatum rubrum (E172), Titanii dioxidum (E171), Propylenglycolum, Talcum.
Indications/Possibilités d’emploi·Traitement hormonal de substitution (THS) des symptômes liés à la carence estrogénique chez les femmes ménopausées non hystérectomisées.
·Prévention ou ralentissement de l'ostéoporose induite par un manque d'estrogènes chez des patientes en post-ménopause à haut risque de fractures, pour lesquelles un traitement avec d'autres préparations autorisées dans la prévention de l'ostéoporose n'entrent pas en ligne de compte, ou chez des femmes qui souffrent également de symptômes de manque estrogénique nécessitant un traitement.
L'expérience dans le traitement des femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
Posologie/Mode d’emploiNovofem est une préparation pour le traitement hormonal de substitution combiné séquentiel en continu destiné aux femmes non hystérectomisées. L'estrogène est administré en continu. Le progestatif est ajouté durant 12 jours pour chaque cycle de 28 jours.
Un comprimé doit être pris une fois par jour dans l'ordre suivant: traitement estrogénique (comprimé filmé rouge) pendant 16 jours, puis traitement estro-progestatif (comprimé filmé blanc) pendant les 12 jours suivants. Après la prise du dernier comprimé blanc, le traitement est poursuivi le jour suivant avec le premier comprimé rouge d'un nouvel emballage-calendrier.
Une hémorragie de privation survient habituellement au début d'un nouveau cycle de traitement.
Pour le traitement des symptômes de la post-ménopause, la dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus courte doivent être utilisées. Lorsque Novofem est utilisé pour la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique, il convient de veiller à un apport suffisant en calcium.
Début de la prise
Les femmes qui ont encore des cycles menstruels réguliers ou les femmes passant d'un traitement hormonal séquentiel à Novofem doivent prendre le premier comprimé le premier jour du cycle. Toutes les autres patientes peuvent commencer la thérapie à n'importe quel moment.
Les symptômes de la ménopause disparaissent chez la plupart des femmes au cours des premières semaines de traitement. Le passage à une préparation plus fortement dosée en estradiol doit être envisagé lorsque les symptômes n'ont pas été soulagés de manière satisfaisante après 3 mois de traitement.
Oubli de la prise
Si la prise a été oubliée, elle doit être rattrapée le plus vite possible. Toutefois, si le moment habituel de la prise oubliée remonte à plus de 12 heures, il faut renoncer à prendre la dose manquante et poursuivre avec la dose suivante prescrite à l'heure de prise prévue pour celle-ci.
La probabilité de métrorragies ou de légers saignements vaginaux («spotting») pourrait augmenter lors de l'oubli d'une dose.
Instructions posologiques particulières
Patientes âgées
On ne dispose d'aucune donnée laissant supposer qu'une adaptation de la dose est nécessaire chez les patientes âgées.
Enfants et adolescents
Novofem n'est pas indiqué dans cette tranche d'âge.
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Novofem n'a pas été étudié chez les patientes présentant des troubles de la fonction rénale, et aucune recommandation de posologie n'a pu être faite.
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Novofem n'a pas été étudié chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique. Chez les femmes atteintes d'affections hépatiques sévères, Novofem est contre-indiqué.
Contre-indications·Carcinome mammaire actuel ou dans les antécédents, ou suspicion de carcinome mammaire
·tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles, actuelles ou dans les antécédents, ou suspicion d'une telle tumeur (p.ex. cancer de l'endomètre)
·hyperplasie de l'endomètre non traitée
·hémorragie génitale d'origine inconnue
·tumeur du foie bénigne ou maligne, actuelle ou dans les antécédents
·affection hépatique aiguë ou chronique, accompagnée d'une hausse des transaminases
·maladie thromboembolique veineuse, actuelle ou dans les antécédents (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
·affection thromboembolique artérielle actuelle ou récente (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
·présence de facteurs de risque pour l'apparition de troubles thromboemboliques veineux ou artériels comme thrombophilie connue (p.ex. déficit de protéine C, de protéine S ou d'antithrombine) (voir également sous «Mises en garde et précautions»)
·porphyrie
·grossesse/allaitement
·hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients
Mises en garde et précautionsExamens médicaux
La prescription d'un THS est précédée d'un examen clinique de l'état de santé général et d'un examen gynécologique approfondi (y compris des seins), qui seront répétés une fois par année au moins. Il sera également tenu compte de l'anamnèse personnelle et familiale. Le type et la fréquence des examens de contrôle doivent être adaptés en fonction de la situation individuelle de risque de la patiente. Le rapport bénéfice/risque sera soigneusement pesé individuellement pour chaque patiente, avant chaque traitement. La posologie minimale efficace sera systématiquement choisie et appliquée pour la période la plus courte possible. Le THS ne sera poursuivi qu'aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente demeure supérieur au risque encouru.
Raisons pour un arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être interrompu lors de l'apparition d'une contre-indication ainsi que dans les situations suivantes:
·symptômes d'un événement thromboembolique veineux ou artériel, avéré et/ou suspecté; en font également partie:
·première apparition de céphalées de type migraineux ou apparition plus fréquente de céphalées inhabituellement intenses
·perte brutale partielle ou totale de la vision
·apparition soudaine de troubles auditifs
·hausse cliniquement significative de la pression artérielle
·ictère, hépatite ou altération de la fonction hépatique
·croissance reconnaissable de myomes
·multiplication de crises épileptiques
·états dépressifs sévères
·grossesse
Circonstances exigeant une surveillance particulière
Si les troubles ci-après sont apparus récemment et/ou se sont aggravés durant une grossesse ou durant une hormonothérapie antérieure, la patiente devrait être attentivement surveillée. Il faudrait prendre en considération le fait que ces troubles sont susceptibles d'apparaître à nouveau ou de s'aggraver durant le traitement par Novofem:
·facteurs de risque pour des tumeurs dépendantes des hormones sexuelles, p.ex. apparition d'un carcinome mammaire chez des parentes du premier degré
·altérations bénignes des seins
·hyperplasie de l'endomètre dans les antécédents (voir ci-dessous)
·léiomyomes ou endométriose
·facteurs de risque pour des maladies thromboemboliques (voir ci-dessous)
·migraine ou maux de tête (sévères)
·hypertension artérielle
·diabète sucré avec ou sans complications vasculaires
·troubles du métabolisme lipidique
·affections hépatiques (par ex. adénomes hépatiques)
·cholélithiase
·asthme
·épilepsie
·lupus érythémateux disséminé
·dépression chronique sévère
·chorée mineure
·otosclérose
En cas d'aggravation ou de première apparition d'une situation ou d'un des facteurs de risque ci-après, il faut vérifier l'analyse individuelle du rapport bénéfices/risques et arrêter le traitement le cas échéant.
Affections tumorales
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient un THS sur plusieurs années.
Le risque est particulièrement élevé après une utilisation pendant plus de 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif se situant à 1,35 (IC à 95% 1,21-1,49) chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant 5 ans ou plus. Dans certaines études, une augmentation du risque a toutefois été observée après des thérapies de plus courte durée (1 à 4 an(s)). De manière générale, il existe donc une augmentation du risque sous traitement combiné estrogène-progestatif par rapport à une monothérapie par estrogène.
Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d'un THS ainsi qu'ensuite chaque année pendant le traitement. La femme devrait effectuer chaque mois un auto-examen des seins. Les femmes devraient savoir quels sont les types de modifications au niveau des seins qu'elles doivent rapporter à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risques individuels, une mammographie pourrait en outre être indiquée.
Deux importantes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après sa cessation. Le délai pour un retour au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée d'utilisation du THS. Pour une durée d'utilisation supérieure à 5 ans, le risque après l'arrêt peut rester plus élevé pendant 10 ans ou plus.
L'étude Women's Health Initiative (WHI), une étude prospective de grande envergure, contrôlée contre placebo et randomisée montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combiné aux estrogènes conjugués (CEE) et à l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans. Le risque relatif était de 1,24 [IC à 95% 1,02-1,50] pour le groupe estrogène/progestatif. Par contre sous la monothérapie d'estrogène, le risque n'était pas plus élevé (RR 0,77 [IC à 95% 0,59-1,01]).
L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'entrée dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes ont reçu un THS avant et/ou au moment de l'entrée dans l'étude, l'autre moitié n'a jamais été traitée par un THS. Au total, 9'364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès consécutifs à un cancer du sein ont été enregistrés après des durées moyennes d'observation de 2,6 et de 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque significativement plus élevé que les femmes jamais traitées, en termes de morbidité (1,66 [IC à 95% 1,58-1,75]), ainsi qu'éventuellement à un moindre degré en termes de mortalité due au cancer du sein (1,22 [IC à 95% 1,00-1,48]).
Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie estro-progestative combinée (2.00 [IC à 95% 1,88-2,12]). Par contre sous une monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1,30 [IC à 95% 1,21-1,40].
Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les traitements continus et séquentiels. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmente avec la durée d'utilisation.
Un THS, en particulier un traitement combiné estro-progestatif, augmente l'épaisseur des images par mammographie, ce qui peut altérer la détection radiologique de carcinomes mammaires dans certains cas.
Hyperplasie de l'endomètre et cancer de l'endomètre
Le risque de survenue d'une hyperplasie de l'endomètre et de cancer de l'endomètre chez les femmes non hystérectomisées est élevé lorsque les estrogènes sont administrés seuls sur une période prolongée. Le risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque le plus élevé semble correspondre à une utilisation de longue durée. Il a pu être montré que l'administration d'un progestatif en plus du traitement estrogénique pendant au moins 12 jours par cycle conduit à une diminution du risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui est considérée comme un stade précurseur du cancer de l'endomètre.
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être lié à un risque accru de développer un carcinome épithélial de l'ovaire. Un accroissement du risque a été également démontré pour un traitement par estrogènes en monothérapie et aussi pour un THS combiné. Alors que la plupart des études avaient montré un accroissement du risque uniquement lors d'un usage à long terme (c'est-à-dire d'au moins 5 ans), aucun lien avec la durée d'utilisation n'était retrouvé dans une méta-analyse publiée en 2015 (prenant en compte 17 études prospectives et 35 études rétrospectives au total).
Dans l'étude WHI prospective, contrôlée contre placebo et randomisée, un accroissement du risque d'une valeur statistiquement non significative était retrouvé (RR 1,41; IC à 95% 0,75-2,66).
Le carcinome de l'ovaire étant beaucoup plus rare que le cancer du sein, l'accroissement absolu du risque chez les femmes qui utilisent un THS ou qui en ont récemment utilisé un est faible.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, des modifications bénignes, encore plus rarement, des modifications malignes du foie, dont certaines ont provoqué des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital, sont apparues après l'emploi de principes actifs hormonaux tels qu'ils sont présents dans Novofem. Lors de l'apparition de troubles épigastriques sévères, d'un agrandissement du foie ou de signes de saignements intra-abdominaux, il faudrait inclure une tumeur du foie dans les hypothèses de diagnostic différentiel et instaurer un traitement en conséquence.
Affections thromboemboliques
Cardiopathie coronaire
Un THS ne doit pas être instauré dans le but de prévenir les maladies cardiovasculaires. De vastes études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré, pour une durée moyenne d'observation de 5,2 ans, un risque cardiovasculaire plus élevé sous traitement hormonal combiné oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone (MPA) que sous placebo (RR 1,24 [IC à 95% 1,00-1,54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10'000 femmes-années). Le risque était plus élevé dans la première année de THS, RR 1,81 (IC à 95% 1,09-3,01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0,89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1,71).
Dans le bras sous monothérapie aux estrogènes, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a pu être démontrée (RR 0,91 [IC à 95% 0,75-1,12]).
L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4.1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) avec plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen au début de l'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronarienne préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous traitement hormonal de substitution oral avec estrogènes conjugués et MPA. Le risque relatif était de 0.99 (IC à 95% 0,84-1,17). Le risque était plus élevé dans la première année de traitement (RR 1,52 [IC à 95% 1,01-2,29]).
Pour les femmes exposées à des risques cardiovasculaires, il convient d'envisager d'autres thérapies.
On ne dispose que de peu de données sur le début d'un THS pour un âge relativement précoce (par exemple avant 55 ans). Ces données laissent supposer que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous un THS chez les patientes plus jeunes, peu avant la ménopause, pourrait être plus faible que dans la population des études mentionnées plus haut (généralement plus âgée).
Accident vasculaire cérébral ischémique
Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n=10'739 femmes hystérectomisées âgées entre 50 et 79 ans ont reçu soit une monothérapie avec des estrogènes équins conjugués (0,625 mg/jour), soit du placebo. La durée moyenne du suivi était de 6,8 ans. Sous le THS, le risque d'accidents cérébraux vasculaires était accru (RR 1,39 [IC à 95% 1,10-1,77]). L'augmentation du risque s'est manifestée après la première année du traitement et a persisté pour le reste de la durée du traitement.
Le risque relatif est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Étant donné que le risque de base d'un accident vasculaire cérébral dépend fortement de l'âge, le risque total chez les femmes sous THS augmente avec l'âge.
Thromboembolies veineuses (TEV)
Un THS est associé à une augmentation du risque d'événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS par rapport aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
L'étude WHI montrait notamment une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par un THS s'élevait à 8 cas par 10'000 femmes-années (15 contre 7), le risque relatif à 2,13 (IC à 95% 1,39-3,25). L'élévation du risque n'a été observée que chez les femmes sous THS et n'était pas présente chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
Dans le bras de la monothérapie aux estrogènes de l'étude WHI aussi, le risque de thromboembolie veineuse présentait une tendance à être plus élevé. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC à 95% 0,87-2,47], celui d'embolie pulmonaire de 1,34 [IC à 95% 0,70-2,55].
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 50-59 ans et à 8 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé, qui utilisent un THS pendant plus de 5 ans, il se produit entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV pour le groupe d'âge 50-59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge 60-69 ans, pour 1'000 femmes.
Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement pesé, et si possible, d'autres traitements doivent être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse comprennent, à côté d'une thrombophilie connue (voir sous «Contre-indications»), des antécédents personnels ou familiaux, le tabagisme, l'obésité (avec un IMC >30 kg/m2), des affections malignes et un lupus érythémateux systémique. Le risque de TEV augmente également avec l'âge. La signification de la présence de veines variqueuses lors de TEV n'est actuellement pas claire.
Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée, afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les patientes avec ce diagnostic, un THS est contre-indiqué.
Chez les femmes qui présentent une association de facteurs de risque ou un degré de gravité accru pour un facteur de risque, il convient de prendre en considération le fait que le risque pourrait être supérieur à la somme de chacun des risques isolés. Il pourrait en résulter une contre-indication au THS.
Chez les femmes déjà soumises à un traitement anticoagulant, le rapport bénéfices-risque devrait être pesé de manière particulièrement soigneuse.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d'importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d'éviter des thromboembolies veineuses postopératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire du THS devrait être envisagée, si possible, quelques semaines avant l'intervention. Dans le cas d'interventions électives, l'interruption devrait débuter 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu'après la totale ré-acquisition de la mobilité.
En cas d'apparition de symptômes correspondants à une TEV ou de soupçon d'une TEV, le traitement doit être interrompu immédiatement. Les patientes doivent savoir qu'elles doivent immédiatement prendre contact avec le médecin si elles remarquent des symptômes possibles d'une TEV (comme des gonflements douloureux d'une jambe, une dyspnée ou des douleurs soudaines de la cage thoracique).
Démence
Lors de l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, près de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans) ont été traitées avec une préparation orale d'estrogènes équins conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone et surveillées pendant 4 ans en moyenne.
En outre, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués oraux seuls et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement aux estrogènes conjugués et à l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie aux estrogènes n'a montré d'effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'une démence probable était même accru sous THS combiné (RR 2,05 [IC à 95% 1,21-3,48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques d'un THS.
Autres mesures de précaution
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne; c'est pourquoi les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées.
Aucune association nette n'a été démontrée entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertension artérielle clinique. Une légère hausse de la pression artérielle a été observée chez les femmes sous THS, mais les cas d'augmentation cliniquement significative sont rares. Si des valeurs tensionnelles élevées durables apparaissent durant un THS, une interruption du traitement devrait être envisagée.
Des études cliniques ont montré une influence d'un THS sur la résistance périphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose. Aucune adaptation de la dose antidiabétique n'est généralement nécessaire. Toutefois, chez les diabétiques sous THS, la glycémie devrait être surveillée avec soin.
Chez les femmes avec hypertriglycéridémie préexistante (en particulier héréditaire), une forte hausse des triglycérides plasmatiques, accompagnée d'un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas.
Les femmes présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris une hyperbilirubinémie comme le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, doivent être surveillées avec soin et les paramètres hépatiques doivent être contrôlés. Lors d'une aggravation des valeurs hépatiques, le THS devrait être interrompu.
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence sous THS une élévation du risque faible, mais statistiquement significative, d'affections de la vésicule biliaire (surtout la cholélithiase) et respectivement, une élévation de l'incidence des cholécystectomies. Il faudrait en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent d'autres facteurs de risque de cholélithiase (p.ex. obésité, hyperlipidémie).
Les patientes présentant un prolactinome préexistant doivent être soumises à une surveillance médicale étroite (comprenant une détermination régulière du taux de prolactine), étant donné que des cas isolés d'augmentation de la taille de prolactinomes ont été rapportés sous estrogénothérapie. Lorsque l'on suspecte la présence d'un prolactinome (p.ex. en présence d'une galactorrhée, de céphalées, de troubles de la vision ou en cas de ménopause précoce), il faudrait l'exclure avant d'instaurer un traitement avec Novofem.
L'apport exogène d'estrogène entraîne une augmentation de la concentration sérique de la globuline liant la thyroxine (GLT). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela n'a pas de signification clinique. Des études laissent supposer que chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation estrogénique (comme Novofem) pourrait augmenter le besoin en thyroxine. Chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait donc être surveillée régulièrement (au moyen d'une détermination de la TSH), en particulier durant les premiers mois d'un THS.
De légers saignements vaginaux («spotting») ou des métrorragies peuvent se manifester au cours des premiers mois du traitement. Ceux-ci sont toutefois généralement passagers. Si de tels saignements apparaissent après un certain temps sous le traitement, persistent après les premiers mois de traitement ou après la fin du traitement, une clarification par des mesures diagnostiques appropriées (y compris une biopsie de l'endomètre) est indiquée, afin d'exclure les causes organiques, en particulier la présence d'une tumeur maligne.
Les myomes utérins peuvent s'agrandir sous une estrogénothérapie. Si un tel agrandissement est observé, le traitement doit être arrêté.
Si une endométriose devait être réactivée sous un THS, il est recommandé d'interrompre le traitement.
Chez les femmes atteintes d'un angioœdème héréditaire, des estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes.
Un chloasma réapparait occasionnellement, surtout chez les femmes présentant un chloasma gravidique dans les antécédents. Les femmes présentant une tendance aux chloasmas ne devraient pas s'exposer au soleil ou à des rayonnements UV durant un THS.
Les risques mentionnés plus haut d'un THS ont été décrits surtout lors du traitement de femmes de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune expérience sur la signification de ces données pour les patientes avec une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocriniennes/génétiques, une ovariectomie, une malignothérapie, etc.), jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans cette tranche d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfices-risques doit être réalisée, les causes de la ménopause précoce (chirurgical ou autres causes) devant être prises en compte dans l'évaluation.
Le diagnostic et l'instauration du traitement chez ces patientes devraient être réalisés dans un centre spécialisé, expérimenté dans le traitement de ce tableau clinique.
Novofem n'exerce pas d'effet contraceptif.
Novofem contient env. 37 mg de lactose par comprimé filmé. Les patientes présentant un déficit sévère en lactase devraient prendre cette quantité en considération. Les patientes souffrant d'une forme rare héréditaire d'intolérance au galactose ou de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique des hormones sexuelles
Inducteurs enzymatiques
Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être accéléré lors de l'administration simultanée de médicaments induisant les enzymes hépatiques, en particulier les enzymes du cytochrome P450. Cela peut entraîner une diminution de l'efficacité ainsi que des troubles hémorragiques. L'induction enzymatique maximale se manifeste généralement seulement après 2 à 3 semaines, mais peut persister durant au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement.
Parmi ces principes actifs, on trouve p.ex. les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirez, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que le millepertuis (Hypericum perforatum).
Le ritonavir, l'amprénavir, le nelfinavir et le télaprévir présentent, lorsqu'ils sont pris en même temps que des hormones stéroïdiennes, des propriétés induisant les enzymes, bien qu'ils soient en fait connus comme des inhibiteurs enzymatiques puissants.
Interférence avec la circulation entéro-hépatique
En cas d'administration simultanée de courte durée (jusqu'à 10 jours) avec des antibiotiques, qui n'interagissent pas avec le système enzymatique CYP3A4, il ne faut pas s'attendre à des interactions pharmacocinétiques. Quant à de possibles interactions lors de comédication à long terme avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou ostéomyélite), il n'existe pas suffisamment de données. Une réduction du taux de principes actifs suite à une influence de la circulation entéro-hépatique (p.ex. pénicillines, tétracyclines) ne peut pas être exclue.
Inhibiteurs enzymatiques
Les médicaments qui inhibent l'effet des enzymes intervenant dans le métabolisme (p.ex. les antifongiques azolés ou les macrolides) peuvent augmenter les taux plasmatiques des principes actifs des comprimés filmés de Novofem et renforcer ainsi leurs effets médicamenteux et leurs effets indésirables.
Influence des hormones sexuelles sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les hormones sexuelles peuvent également influencer le métabolisme d'autres médicaments. L'administration simultanée de ciclosporine et de Novofem peut entraîner une hausse des taux de ciclosporine, ce qui peut renforcer les effets indésirables de la ciclosporine (surtout hausse de la créatinine sérique et des transaminases).
À l'inverse, les hormones sexuelles peuvent aussi abaisser les concentrations plasmatiques d'autres principes actifs. Ainsi, une étude sur l'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clearance de la lamotrigine, accompagnée d'une diminution significative correspondante des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. Une adaptation de la dose de lamotrigine peut s'avérer nécessaire. D'autres contraceptifs hormonaux et des traitements hormonaux de substitution n'ont pas été examinés. On s'attend toutefois à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions similaire. Lorsqu'un traitement avec Novofem est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire, et les concentrations de lamotrigine devraient être surveillées étroitement au début du traitement.
Lors de l'arrêt de Novofem, les taux de lamotrigine remontent. La patiente doit donc également être surveillée durant cette phase, et la dose de lamotrigine doit éventuellement être réduite.
Interactions de mécanisme inconnu
Au cours d'études cliniques, on notait une élévation des ALAT cliniquement significative (notamment des cas d'élévation de plus de cinq fois la limite supérieure de la norme) apparaissant de manière significativement plus fréquente chez les patientes prenant simultanément des contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol et certains principes actifs utilisés en association dans le traitement du VHC (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) par rapport aux patientes qui avaient été traitées uniquement par des principes actifs antiviraux. En cas d'utilisation d'autres estrogènes (en particulier l'estradiol, celui contenu dans Novofem), l'incidence de l'élévation des transaminases n'était par contre pas supérieure à celle des patientes ne prenant pas d'estrogénothérapie. En raison du nombre limité de femmes qui prenait un autre type d'estrogène, la prudence est en principe recommandée en cas d'utilisation simultanée d'estrogène et de l'une des associations de principes actifs mentionnées.
Grossesse, allaitementGrossesse
La prise de Novofem est contre-indiquée durant la grossesse.
Si une grossesse survient ou est suspectée sous Novofem, la patiente doit immédiatement arrêter le traitement et consulter le médecin.
Des indices basés sur l'expérimentation animale laissent supposer qu'il existe des risques pour le fœtus. Les données pour l'être humain sont limitées, mais elles laissent également suspecter d'éventuels effets indésirables de la noréthistérone sur le fœtus. Une virilisation de fœtus féminins a été observée lors de l'administration de doses supérieures aux doses dans des préparations de THS ou des contraceptifs hormonaux.
Allaitement
Le médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement, car la production et la qualité du lait peuvent être altérées et de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait maternel.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude à ce sujet n'a été menée. On ne connaît pas d'effets indésirables de Novofem sur la capacité à conduire ou sur l'aptitude à utiliser des machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables les plus sévères observés dans le cadre de l'utilisation d'un THS sont également décrits sous «Mises en garde et précautions» (voir là-bas).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés aux cours des essais cliniques avec un THS comparable à Novofem sont la tension mammaire et les céphalées, chez >10% des patientes.
Les effets indésirables mentionnés ci-après peuvent survenir pendant un traitement estro-progestatif. La fréquence des effets indésirables provient d'essais cliniques conduits avec une préparation de substitution hormonale comparable à Novofem.
Les fréquences des effets indésirables ont été définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnels: carcinome mammaire.
Infections et infestations
Fréquents: candidose vaginale.
Affections du système immunitaire
Rares: réactions allergiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids.
Affections psychiatriques
Fréquents: dépression.
Occasionnels: troubles de la libido (sans autre précision).
Rares: nervosité.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées.
Fréquents: endormissement, insomnie.
Occasionnels: migraines.
Rares: vertiges.
Affections vasculaires
Fréquents: hausse de la pression artérielle, aggravation d'une hypertension.
Occasionnels: événements thromboemboliques périphériques.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: ballonnements, nausées, douleurs abdominales, dyspepsie.
Occasionnels: vomissements.
Rares: sensation de plénitude, diarrhée.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: cholélithiase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée, prurit.
Occasionnels: alopécie.
Rares: acné.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: crampes musculaires.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: tensions mammaires.
Fréquents: saignements vaginaux, augmentation de la taille de fibromes utérins.
Troubles généraux
Fréquents: œdèmes.
Autres effets secondaires, rapportés en association avec un traitement par estrogènes/progestatifs
Fibroadénome des seins, cancer endométrial, infection des voies urinaires, angioœdème, perte de poids, rétention d'eau, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, anxiété, troubles de l'humeur, labilité émotionnelle, sécheresse oculaire, palpitations, événements thromboemboliques veineux et artériels, constipation, valeurs hépatiques anormales, ictère cholestatique, urticaire, chloasma, hirsutisme, érythème noueux, érythème multiforme, purpura vasculaire, fluor vaginalis, gêne vulvovaginale, douleurs du bas ventre, douleurs mammaires, galactorrhée.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLes symptômes possibles d'un surdosage d'associations d'estrogènes-progestatifs sont: nausées, vomissements, hypersensibilité mammaire et/ou métrorragies ainsi que, lors de surdosage chronique, humeur dépressive, acné et hirsutisme. Il n'existe aucun antidote spécifique, le traitement doit être symptomatique, le cas échéant.
Propriétés/EffetsCode ATC
G03FB05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Novofem est une préparation biphasique estro-progestative combinée séquentielle destinée à la substitution hormonale continue pendant la périménopause et la postménopause.
L'estrogène synthétique 17β-estradiol contenu dans Novofem N est identique du point de vue chimique et biologique à l'estradiol endogène humain. L'estrogène dans Novofem N remplace les estrogènes dont la production diminue chez les femmes ménopausées, et s'oppose aux troubles ménopausiques et à l'ostéoporose.
L'acétate de noréthistérone (NETA) est un progestatif synthétique similaire à celui de la progestérone naturelle. Dans le cadre d'un THS, le NETA inhibe l'effet prolifératif de l'estrogène sur l'endomètre. Par conséquent, le NETA protège l'endomètre contre la hausse du risque induite sous les estrogènes d'une hyperplasie de l'endomètre ou d'un cancer de l'endomètre.
Une hémorragie de privation mensuelle se produira pendant le traitement.
L'activité biologique de Novofem sur l'axe hypothalamo-hypophysaire se traduit par la réduction des taux post-ménopausiques de FSH.
Le remaniement osseux accru suite au déficit d'estrogènes, qui s'accompagne d'une diminution rapide de la densité osseuse, est caractéristique pour les femmes en post-ménopause. Le traitement préventif de l'ostéoporose chez les femmes exposées à un risque accru de fractures ostéoporotiques devrait être instauré dès que possible après le début de la ménopause. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. L'effet de Novofem peut donc être plus faible que celui d'estrogènes plus fortement dosés. La protection persiste aussi longtemps que le traitement est poursuivi. En ce qui concerne les risques d'un traitement à long terme, voir sous «Mises en garde et précautions».
Efficacité clinique
Il ressort d'études contrôlées par placebo que 1 mg d'estradiol par jour augmente la densité minérale osseuse au niveau du rachis lombaire, du col du fémur et du trochanter.
PharmacocinétiqueEstradiol:
Absorption
L'estradiol micronisé, tel qu'il est présent dans Novofem, est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal après administration par voie orale. La concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 5 à 8 heures. La biodisponibilité s'élève à 3% environ de la dose administrée.
Distribution
L'estradiol circule lié à la SHBG (37%) et à l'albumine (61%), alors que seulement 1 à 2% sont libres.
L'estradiol et ses métabolites traversent le placenta et sont sécrétés dans le lait maternel.
Métabolisme
Le métabolisme du 17-β-estradiol se fait essentiellement dans le foie et l'intestin et comprend la formation de métabolites moins actifs et inactifs tels que l'estrone, le catéchol-estrogène, divers sulfates et glucuronides d'estrogène.
Élimination
La demi-vie du 17-β-estradiol est d'environ 1 jour.
L'estradiol et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et sont soumis à une circulation entéro-hépatique. 90 à 95% sont éliminés dans les urines sous forme de glucuronides et de sulfates conjugués biologiquement inactifs, 5 à 10% sont éliminés dans les selles, généralement sous forme non conjuguée.
Acétate de noréthistérone (NETA):
Absorption
Le NETA est rapidement absorbé après administration orale et transformé en noréthistérone. Après administration de 1 mg, le pic des concentrations plasmatiques d'environ 9 ng/ml (valeurs comprises entre 6 et 11 ng/ml) est atteint en 0.5 à 1.5 heure. La biodisponibilité s'élève à environ 60% de la dose administrée.
Distribution
Le NETA circule lié à la SHBG (36%) et à l'albumine (61%).
Le NETA et ses métabolites traversent le placenta et sont sécrétés dans le lait maternel.
Métabolisme
Le NETA subit un important effet de premier passage dans le foie et d'autres organes. Les principaux métabolites sont la 5α-dihydro noréthistérone et la tétrahydro-noréthistérone.
Élimination
La demi-vie terminale de l'acétate de noréthistérone se situe entre 8 et 11 heures. Les métabolites sont éliminés essentiellement dans les urines sous forme de glucuronides et de sulfates.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patientes âgées
La pharmacocinétique de l'estradiol et du NETA n'a pas été examinée chez des patientes de 65 ans ou plus.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'estradiol et du NETA n'a pas été examinée chez des patientes atteintes de troubles de la fonction rénale.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'estradiol et du NETA n'a pas été examinée chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique. On sait toutefois que le métabolisme des hormones sexuelles est ralenti lors de troubles de la fonction hépatique.
Données précliniquesDes études précliniques avec l'estradiol ou des associations d'estradiol et de noréthistérone sur la toxicité après des administrations répétées, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérigène n'ont pas fourni d'indice laissant supposer qu'il existe un risque particulier pour l'être humain. Il faut toutefois tenir compte du fait que les hormones sexuelles stéroïdiennes peuvent favoriser la croissance de certains tissus et de tumeurs hormono-dépendants.
Toxicité sur la reproduction
Lors d'expériences sur des animaux, l'estradiol a présenté un effet embryo-létal à faible dose déjà ainsi qu'une réduction dose-dépendante de la fertilité chez les rats. Des études animales ont montré des effets embryo-létaux de l'estradiol et du valérate d'estradiol déjà sous des doses relativement faibles; des malformations du tractus urogénital et une féminisation de fœtus masculins ont été observées. Comme d'autres progestatifs, la noréthistérone provoque une virilisation de fœtus féminins chez des rats et des singes. Des effets embryo-létaux ont été observés sous des doses élevées de noréthistérone.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoires, tels que des paramètres biochimiques du foie, de la glande thyroïde, la fonction des glandes surrénales ou la fonction rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison et la fraction lipides/lipoprotéines, des paramètres du métabolisme des hydrates de carbones, de la coagulation et de la fibrinolyse.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants. Conserver à température ambiante (15-25°C). Ne pas conserver au réfrigérateur. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Numéro d’autorisation56184 (Swissmedic)
PrésentationNovofem comprimés filmés: 28 (16 rouges + 12 blancs, emballage-calendrier). [B]
Titulaire de l’autorisationNovo Nordisk Pharma AG, Kloten
Domicile: Zürich
Mise à jour de l’informationNovembre 2022
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