Mises en garde et précautions

Examens médicaux
La prescription d'un THS est précédée d'un examen clinique de l'état de santé général et d'un examen gynécologique approfondi (y compris des seins), qui seront répétés une fois par année au moins. Il sera également tenu compte de l'anamnèse personnelle et familiale. Le type et la fréquence des examens de contrôle doivent être adaptés en fonction de la situation individuelle de risque de la patiente. Le rapport bénéfice/risque sera soigneusement pesé individuellement pour chaque patiente, avant chaque traitement. La posologie minimale efficace sera systématiquement choisie et appliquée pour la période la plus courte possible. Le THS ne sera poursuivi qu'aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente demeure supérieur au risque encouru.
Raisons pour un arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être interrompu lors de l'apparition d'une contre-indication ainsi que dans les situations suivantes:
·symptômes d'un événement thromboembolique veineux ou artériel, avéré et/ou suspecté; en font également partie:
·première apparition de céphalées de type migraineux ou apparition plus fréquente de céphalées inhabituellement intenses
·perte brutale partielle ou totale de la vision
·apparition soudaine de troubles auditifs
·hausse cliniquement significative de la pression artérielle
·ictère, hépatite ou altération de la fonction hépatique
·croissance reconnaissable de myomes
·multiplication de crises épileptiques
·états dépressifs sévères
·grossesse
Circonstances exigeant une surveillance particulière
Si les troubles ci-après sont apparus récemment et/ou se sont aggravés durant une grossesse ou durant une hormonothérapie antérieure, la patiente devrait être attentivement surveillée. Il faudrait prendre en considération le fait que ces troubles sont susceptibles d'apparaître à nouveau ou de s'aggraver durant le traitement par Novofem:
·facteurs de risque pour des tumeurs dépendantes des hormones sexuelles, p.ex. apparition d'un carcinome mammaire chez des parentes du premier degré
·altérations bénignes des seins
·hyperplasie de l'endomètre dans les antécédents (voir ci-dessous)
·léiomyomes ou endométriose
·facteurs de risque pour des maladies thromboemboliques (voir ci-dessous)
·migraine ou maux de tête (sévères)
·hypertension artérielle
·diabète sucré avec ou sans complications vasculaires
·troubles du métabolisme lipidique
·affections hépatiques (par ex. adénomes hépatiques)
·cholélithiase
·asthme
·épilepsie
·lupus érythémateux disséminé
·dépression chronique sévère
·chorée mineure
·otosclérose
En cas d'aggravation ou de première apparition d'une situation ou d'un des facteurs de risque ci-après, il faut vérifier l'analyse individuelle du rapport bénéfices/risques et arrêter le traitement le cas échéant.
Affections tumorales
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient un THS sur plusieurs années.
Le risque est particulièrement élevé après une utilisation pendant plus de 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif se situant à 1,35 (IC à 95% 1,21-1,49) chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant 5 ans ou plus. Dans certaines études, une augmentation du risque a toutefois été observée après des thérapies de plus courte durée (1 à 4 an(s)). De manière générale, il existe donc une augmentation du risque sous traitement combiné estrogène-progestatif par rapport à une monothérapie par estrogène.
Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d'un THS ainsi qu'ensuite chaque année pendant le traitement. La femme devrait effectuer chaque mois un auto-examen des seins. Les femmes devraient savoir quels sont les types de modifications au niveau des seins qu'elles doivent rapporter à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risques individuels, une mammographie pourrait en outre être indiquée.
Deux importantes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après sa cessation. Le délai pour un retour au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée d'utilisation du THS. Pour une durée d'utilisation supérieure à 5 ans, le risque après l'arrêt peut rester plus élevé pendant 10 ans ou plus.
L'étude Women's Health Initiative (WHI), une étude prospective de grande envergure, contrôlée contre placebo et randomisée montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combiné aux estrogènes conjugués (CEE) et à l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans. Le risque relatif était de 1,24 [IC à 95% 1,02-1,50] pour le groupe estrogène/progestatif. Par contre sous la monothérapie d'estrogène, le risque n'était pas plus élevé (RR 0,77 [IC à 95% 0,59-1,01]).
L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'entrée dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes ont reçu un THS avant et/ou au moment de l'entrée dans l'étude, l'autre moitié n'a jamais été traitée par un THS. Au total, 9'364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès consécutifs à un cancer du sein ont été enregistrés après des durées moyennes d'observation de 2,6 et de 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque significativement plus élevé que les femmes jamais traitées, en termes de morbidité (1,66 [IC à 95% 1,58-1,75]), ainsi qu'éventuellement à un moindre degré en termes de mortalité due au cancer du sein (1,22 [IC à 95% 1,00-1,48]).
Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie estro-progestative combinée (2.00 [IC à 95% 1,88-2,12]). Par contre sous une monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1,30 [IC à 95% 1,21-1,40].
Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les traitements continus et séquentiels. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmente avec la durée d'utilisation.
Un THS, en particulier un traitement combiné estro-progestatif, augmente l'épaisseur des images par mammographie, ce qui peut altérer la détection radiologique de carcinomes mammaires dans certains cas.
Hyperplasie de l'endomètre et cancer de l'endomètre
Le risque de survenue d'une hyperplasie de l'endomètre et de cancer de l'endomètre chez les femmes non hystérectomisées est élevé lorsque les estrogènes sont administrés seuls sur une période prolongée. Le risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Le risque le plus élevé semble correspondre à une utilisation de longue durée. Il a pu être montré que l'administration d'un progestatif en plus du traitement estrogénique pendant au moins 12 jours par cycle conduit à une diminution du risque d'hyperplasie de l'endomètre, qui est considérée comme un stade précurseur du cancer de l'endomètre.
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être lié à un risque accru de développer un carcinome épithélial de l'ovaire. Un accroissement du risque a été également démontré pour un traitement par estrogènes en monothérapie et aussi pour un THS combiné. Alors que la plupart des études avaient montré un accroissement du risque uniquement lors d'un usage à long terme (c'est-à-dire d'au moins 5 ans), aucun lien avec la durée d'utilisation n'était retrouvé dans une méta-analyse publiée en 2015 (prenant en compte 17 études prospectives et 35 études rétrospectives au total).
Dans l'étude WHI prospective, contrôlée contre placebo et randomisée, un accroissement du risque d'une valeur statistiquement non significative était retrouvé (RR 1,41; IC à 95% 0,75-2,66).
Le carcinome de l'ovaire étant beaucoup plus rare que le cancer du sein, l'accroissement absolu du risque chez les femmes qui utilisent un THS ou qui en ont récemment utilisé un est faible.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, des modifications bénignes, encore plus rarement, des modifications malignes du foie, dont certaines ont provoqué des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital, sont apparues après l'emploi de principes actifs hormonaux tels qu'ils sont présents dans Novofem. Lors de l'apparition de troubles épigastriques sévères, d'un agrandissement du foie ou de signes de saignements intra-abdominaux, il faudrait inclure une tumeur du foie dans les hypothèses de diagnostic différentiel et instaurer un traitement en conséquence.
Affections thromboemboliques
Cardiopathie coronaire
Un THS ne doit pas être instauré dans le but de prévenir les maladies cardiovasculaires. De vastes études cliniques n'ont pas démontré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l'entrée de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré, pour une durée moyenne d'observation de 5,2 ans, un risque cardiovasculaire plus élevé sous traitement hormonal combiné oral avec estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone (MPA) que sous placebo (RR 1,24 [IC à 95% 1,00-1,54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10'000 femmes-années). Le risque était plus élevé dans la première année de THS, RR 1,81 (IC à 95% 1,09-3,01). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0,89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1,71).
Dans le bras sous monothérapie aux estrogènes, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a pu être démontrée (RR 0,91 [IC à 95% 0,75-1,12]).
L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4.1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) avec plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen au début de l'étude 67 ans, SD 7 ans) avec maladie coronarienne préexistante n'a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous traitement hormonal de substitution oral avec estrogènes conjugués et MPA. Le risque relatif était de 0.99 (IC à 95% 0,84-1,17). Le risque était plus élevé dans la première année de traitement (RR 1,52 [IC à 95% 1,01-2,29]).
Pour les femmes exposées à des risques cardiovasculaires, il convient d'envisager d'autres thérapies.
On ne dispose que de peu de données sur le début d'un THS pour un âge relativement précoce (par exemple avant 55 ans). Ces données laissent supposer que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous un THS chez les patientes plus jeunes, peu avant la ménopause, pourrait être plus faible que dans la population des études mentionnées plus haut (généralement plus âgée).
Accident vasculaire cérébral ischémique
Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n=10'739 femmes hystérectomisées âgées entre 50 et 79 ans ont reçu soit une monothérapie avec des estrogènes équins conjugués (0,625 mg/jour), soit du placebo. La durée moyenne du suivi était de 6,8 ans. Sous le THS, le risque d'accidents cérébraux vasculaires était accru (RR 1,39 [IC à 95% 1,10-1,77]). L'augmentation du risque s'est manifestée après la première année du traitement et a persisté pour le reste de la durée du traitement.
Le risque relatif est indépendant de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Étant donné que le risque de base d'un accident vasculaire cérébral dépend fortement de l'âge, le risque total chez les femmes sous THS augmente avec l'âge.
Thromboembolies veineuses (TEV)
Un THS est associé à une augmentation du risque d'événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS par rapport aux femmes n'ayant jamais utilisé un tel traitement.
L'étude WHI montrait notamment une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par un THS s'élevait à 8 cas par 10'000 femmes-années (15 contre 7), le risque relatif à 2,13 (IC à 95% 1,39-3,25). L'élévation du risque n'a été observée que chez les femmes sous THS et n'était pas présente chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
Dans le bras de la monothérapie aux estrogènes de l'étude WHI aussi, le risque de thromboembolie veineuse présentait une tendance à être plus élevé. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC à 95% 0,87-2,47], celui d'embolie pulmonaire de 1,34 [IC à 95% 0,70-2,55].
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 50-59 ans et à 8 pour 1'000 femmes de la classe d'âge 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé, qui utilisent un THS pendant plus de 5 ans, il se produit entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV pour le groupe d'âge 50-59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge 60-69 ans, pour 1'000 femmes.
Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement pesé, et si possible, d'autres traitements doivent être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse comprennent, à côté d'une thrombophilie connue (voir sous «Contre-indications»), des antécédents personnels ou familiaux, le tabagisme, l'obésité (avec un IMC >30 kg/m2), des affections malignes et un lupus érythémateux systémique. Le risque de TEV augmente également avec l'âge. La signification de la présence de veines variqueuses lors de TEV n'est actuellement pas claire.
Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée, afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les patientes avec ce diagnostic, un THS est contre-indiqué.
Chez les femmes qui présentent une association de facteurs de risque ou un degré de gravité accru pour un facteur de risque, il convient de prendre en considération le fait que le risque pourrait être supérieur à la somme de chacun des risques isolés. Il pourrait en résulter une contre-indication au THS.
Chez les femmes déjà soumises à un traitement anticoagulant, le rapport bénéfices-risque devrait être pesé de manière particulièrement soigneuse.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être élevé de manière transitoire par une longue immobilisation, d'importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d'éviter des thromboembolies veineuses postopératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire du THS devrait être envisagée, si possible, quelques semaines avant l'intervention. Dans le cas d'interventions électives, l'interruption devrait débuter 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu'après la totale ré-acquisition de la mobilité.
En cas d'apparition de symptômes correspondants à une TEV ou de soupçon d'une TEV, le traitement doit être interrompu immédiatement. Les patientes doivent savoir qu'elles doivent immédiatement prendre contact avec le médecin si elles remarquent des symptômes possibles d'une TEV (comme des gonflements douloureux d'une jambe, une dyspnée ou des douleurs soudaines de la cage thoracique).
Démence
Lors de l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, près de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans) ont été traitées avec une préparation orale d'estrogènes équins conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone et surveillées pendant 4 ans en moyenne.
En outre, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués oraux seuls et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement aux estrogènes conjugués et à l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie aux estrogènes n'a montré d'effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'une démence probable était même accru sous THS combiné (RR 2,05 [IC à 95% 1,21-3,48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires par an pour 10'000 femmes traitées.
Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques d'un THS.
Autres mesures de précaution
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne; c'est pourquoi les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées.
Aucune association nette n'a été démontrée entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertension artérielle clinique. Une légère hausse de la pression artérielle a été observée chez les femmes sous THS, mais les cas d'augmentation cliniquement significative sont rares. Si des valeurs tensionnelles élevées durables apparaissent durant un THS, une interruption du traitement devrait être envisagée.
Des études cliniques ont montré une influence d'un THS sur la résistance périphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose. Aucune adaptation de la dose antidiabétique n'est généralement nécessaire. Toutefois, chez les diabétiques sous THS, la glycémie devrait être surveillée avec soin.
Chez les femmes avec hypertriglycéridémie préexistante (en particulier héréditaire), une forte hausse des triglycérides plasmatiques, accompagnée d'un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas.
Les femmes présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris une hyperbilirubinémie comme le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, doivent être surveillées avec soin et les paramètres hépatiques doivent être contrôlés. Lors d'une aggravation des valeurs hépatiques, le THS devrait être interrompu.
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la vésicule biliaire. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence sous THS une élévation du risque faible, mais statistiquement significative, d'affections de la vésicule biliaire (surtout la cholélithiase) et respectivement, une élévation de l'incidence des cholécystectomies. Il faudrait en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent d'autres facteurs de risque de cholélithiase (p.ex. obésité, hyperlipidémie).
Les patientes présentant un prolactinome préexistant doivent être soumises à une surveillance médicale étroite (comprenant une détermination régulière du taux de prolactine), étant donné que des cas isolés d'augmentation de la taille de prolactinomes ont été rapportés sous estrogénothérapie. Lorsque l'on suspecte la présence d'un prolactinome (p.ex. en présence d'une galactorrhée, de céphalées, de troubles de la vision ou en cas de ménopause précoce), il faudrait l'exclure avant d'instaurer un traitement avec Novofem.
L'apport exogène d'estrogène entraîne une augmentation de la concentration sérique de la globuline liant la thyroxine (GLT). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela n'a pas de signification clinique. Des études laissent supposer que chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation estrogénique (comme Novofem) pourrait augmenter le besoin en thyroxine. Chez les patientes sous traitement substitutif à des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait donc être surveillée régulièrement (au moyen d'une détermination de la TSH), en particulier durant les premiers mois d'un THS.
De légers saignements vaginaux («spotting») ou des métrorragies peuvent se manifester au cours des premiers mois du traitement. Ceux-ci sont toutefois généralement passagers. Si de tels saignements apparaissent après un certain temps sous le traitement, persistent après les premiers mois de traitement ou après la fin du traitement, une clarification par des mesures diagnostiques appropriées (y compris une biopsie de l'endomètre) est indiquée, afin d'exclure les causes organiques, en particulier la présence d'une tumeur maligne.
Les myomes utérins peuvent s'agrandir sous une estrogénothérapie. Si un tel agrandissement est observé, le traitement doit être arrêté.
Si une endométriose devait être réactivée sous un THS, il est recommandé d'interrompre le traitement.
Chez les femmes atteintes d'un angioœdème héréditaire, des estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes.
Un chloasma réapparait occasionnellement, surtout chez les femmes présentant un chloasma gravidique dans les antécédents. Les femmes présentant une tendance aux chloasmas ne devraient pas s'exposer au soleil ou à des rayonnements UV durant un THS.
Les risques mentionnés plus haut d'un THS ont été décrits surtout lors du traitement de femmes de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune expérience sur la signification de ces données pour les patientes avec une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocriniennes/génétiques, une ovariectomie, une malignothérapie, etc.), jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans cette tranche d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfices-risques doit être réalisée, les causes de la ménopause précoce (chirurgical ou autres causes) devant être prises en compte dans l'évaluation.
Le diagnostic et l'instauration du traitement chez ces patientes devraient être réalisés dans un centre spécialisé, expérimenté dans le traitement de ce tableau clinique.
Novofem n'exerce pas d'effet contraceptif.
Novofem contient env. 37 mg de lactose par comprimé filmé. Les patientes présentant un déficit sévère en lactase devraient prendre cette quantité en considération. Les patientes souffrant d'une forme rare héréditaire d'intolérance au galactose ou de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.