OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: Cétirizine (sous forme de dichlorhydrate de cétirizine).

Excipients 

Comprimés pelliculés: cellulose microcristalline, lactose monohydraté, dioxyde de silicium colloïdal et stéarate de magnésium. Les noyaux des comprimés sont enrobés d'un film d'Opadry Y-1-7000 (hypromellose E 464, dioxyde de titane E 171 et macrogol 400).

Gouttes: acétate de sodium, acide acétique, propylèneglycol, glycérine, 4-hydroxybenzoate de méthyle (E 218), 4-hydroxybenzoate de propyle (E 216), saccharine sodique, eau.

Zyrtec Zaptabs (comprimés orodispersibles): ?-cyclodextrine, cellulose microcristalline, dioxyde de silicium colloïdal, stéarate de magnésium, acésulfam K et arôme de citron.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés
Un comprimé pelliculé contient 10 mg de dichlorhydrate de cétirizine.

Gouttes
1 ml (correspondant à 20 gouttes) contient 10 mg de dichlorhydrate de cétirizine.

Zyrtec Zaptabs
Un comprimé orodispersible contient 10 mg de dichlorhydrate de cétirizine.

Indications/Possibilités d'emploi

Adultes et enfants dès 6 ans pour traiter
la rhinite allergique, saisonnière et pérenne (rhume des foins, pollinose; durée du traitement de la rhinite saisonnière chez l'enfant: 4 semaines au maximum).
La conjonctivite allergique.
L'urticaire idiopathique chronique.

Enfants de 2 à 6 ans pour traiter
La rhinite allergique saisonnière.

Posologie/Mode d'emploi

Rhinite allergique saisonnière 

Adultes et adolescents de plus de 12 ans: la dose recommandée est de 10 mg 1 fois par jour (1 comprimé pelliculé, 20 gouttes ou 1 comprimé orodispersible).

Enfants de 6 à 12 ans: durant 4 semaines au maximum, 10 mg 1 fois par jour (1 comprimé pelliculé, 20 gouttes ou 1 comprimé orodispersible).
La dose peut être répartie sur deux prises (soit un demi comprimé pelliculé ou 10 gouttes le matin et le soir). Enfants de 2 à 6 ans: la dose journalière recommandée est de 5 mg et doit être répartie sur deux prises (soit 5 gouttes le matin et le soir). La durée du traitement ne doit pas excéder 4 semaines.

Conjonctivite allergique 

Adultes et adolescents de plus de 12 ans: la dose recommandée est de 10 mg 1 fois par jour (1 comprimé pelliculé, 20 gouttes ou 1 comprimé orodispersible).

Enfants de 6 à 12 ans: durant 4 semaines au maximum, 10 mg 1 fois par jour (1 comprimé pelliculé, 20 gouttes ou 1 comprimé orodispersible).
La dose peut être répartie sur deux prises (soit un demi comprimé pelliculé ou 10 gouttes le matin et le soir).

Rhinite allergique pérenne, urticaire chronique idiopathique 

Adultes et adolescents de plus de 12 ans: la dose recommandée est de 10 mg 1 fois par jour (1 comprimé pelliculé, 20 gouttes ou 1 comprimé orodispersible).

Enfants de 6 à 12 ans: La dose recommandée est de 10 mg 1 fois par jour (1 comprimé pelliculé, 20 gouttes ou 1 comprimé orodispersible).
La dose peut être répartie sur deux prises (soit un demi comprimé pelliculé ou 10 gouttes le matin et le soir).

Instructions spéciales pour le dosage 

Patients âgés
Envisager une adaptation de la posologie chez les patients âgés car leur fonction rénale peut être diminuée (voir «Patients dont la fonction rénale est diminuée»).

Patients dont la fonction rénale est diminuée
Déterminer l'intervalle posologique individuellement selon l'état de la fonction rénale. Adapter la posologie en fonction du tableau donné ci-dessous. Pour utiliser ce tableau d'adaptation posologique, calculer la clairance de la créatinine (Clcr) du patient en ml/ min.
La Clcr en ml/min peut être calculée à partir de la créatinine sérique (mg/dl) au moyen de la formule suivante:
Clcr = ([140 – âge (années)] × poids (kg) : 72 × créatinine sérique (mg/dl) (× 0,85 chez les femmes)

Adaptation posologique lors de diminution de la fonction rénale 

--------------------------------------------------------------------------------
Group         Clairance   Dose et fréquence         
              de la       d'administration          
              créatinine                            
--------------------------------------------------------------------------------
Normale       ?80         1 comprimé pelliculé     
                          par jour                  
--------------------------------------------------------------------------------
Légère        50–79       1 comprimé pelliculé      
                          par jour                  
--------------------------------------------------------------------------------
Modérée       30–49       1 comprimé pelliculé      
                          tous les 2 jours          
--------------------------------------------------------------------------------
Sévère        10–30       1 comprimé pelliculé      
                          tous les 3 jours          
--------------------------------------------------------------------------------
Insuffisance  <10         Contre-indiqué            
rénale                                              
terminale,                                          
patients sous                                       
dialyse

Patients dont la fonction hépatique est diminuée Aucune adaptation posologique n'est nécessaire si le patient présente exclusivement une fonction hépatique diminuée. Lors d'une
atteinte simultanée des fonctions hépatique et rénale, adapter la posologie en conséquence (voir «Patients dont la fonction rénale est diminuée»).

Recommandation pour la prise
Prendre le médicament le soir, les symptômes étant plus marqués le soir. Avaler les comprimés pelliculés sans les croquer, avec un liquide. Zyrtec peut être pris avec ou indépendamment des repas.
Zyrtec Zaptabs est une préparation à dispersion rapide ne devant pas être avalée avec un liquide. Les comprimés orodispersibles sont simplement posés sur la langue où ils fondent rapidement.
Si de légers effets secondaires devaient se manifester chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans, la prise d'un demi comprimé pelliculé ou de 10 gouttes de Zyrtec le matin et le soir est recommandée.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, la cétirizine, à un autre dérivé de la pipérazine ou à l'un des excipients. Insuffisance rénale terminale.
(Clairance de la créatinine <10 ml/min).

Mises en garde et précautions

Lors d'une diminution de la fonction rénale, adapter la posologie en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Envisager une adaptation de la posologie chez les patients âgés car leur fonction rénale peut être diminuée. En l'absence d'étude sur l'administration de Zyrtec chez l'enfant de moins de 2 ans, un emploi n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge.
Zyrtec Zaptabs ne sont pas sécables. L'administration de cette forme galénique n'est donc pas possible lorsque des doses de cétirizine de 5 mg sont nécessaires.
Parce que la cétirizine peut entraîner une somnolence accrue, la prudence est recommandée lors de la consommation simultanée d'alcool ou de la prise de médicaments dépresseurs du SNC.

Interactions

L'administration simultanée de pseudoéphédrine, cimétidine, érythromycine ou azithromycine n'influence pas les paramètres pharmacocinétiques de la cétirizine. Aucune interaction pharmacodynamique n'a été observée entre la cimétidine et la pseudoéphédrine. D'après les essais in vitro, la cétirizine n'influence pas la liaison de la warfarine aux protéines. L'administration simultanée d'azithromycine, d'érythromycine, de kétoconazole, de théophylline ou de pseudoéphédrine n'a montré aucune modification significative des paramètres cliniques de laboratoire, des fonctions vitales et de l'ECG. Dans le cadre d'une étude, l'administration simultanée de théophylline (400 mg/jour) et de cétirizine (20 mg/jour) a provoqué une hausse légère mais statistiquement significative de l'AUC sur 24 heures de 19% pour la cétirizine et de 11% pour la théophylline ainsi qu'une augmentation des pics plasmatiques de 7,7% pour la cétirizine et de 6,4% pour la théophylline. En même temps, la clairance de la cétirizine a baissé de 16% et celle de la théophylline de 10% lors de l'administration de cétirizine chez les patients traités auparavant par la théophylline. Un traitement préalable par la cétirizine n'a pas influencé de manière significative les paramètres pharmacocinétiques de la théophylline.
L'administration d'une dose unique de 10 mg de cétirizine n'a pas potentialisé l'effet de l'alcool (0,8‰) de manière importante; une interaction cliniquement significative avec 5 mg de diazépam n'a été mise en évidence que pour un des 16 tests psychométriques utilisés.
L'administration simultanée de 10 mg de cétirizine par jour et de glipizide a provoqué une légère diminution des taux de glucose. Cet effet est sans pertinence clinique. Toutefois, une prise espacée des deux médicaments est recommandée, le glipizide le matin et la cétirizine le soir.
La prise simultanée d'aliments ne diminue pas l'ampleur de l'absorption de la cétirizine, bien que la vitesse d'absorption soit ralentie.

Grossesse/Allaitement

Grossesse Il n'existe aucune donnée clinique sur l'administration de cétirizine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont
révélé aucune toxicité directe ni indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement foetal et/ou le développement post-natal.
Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
La prudence est de mise en cas d'emploi pendant la grossesse.

Allaitement
La cétirizine ne devrait pas être utilisée durant l'allaitement car elle passe dans le lait maternel.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

La cétirizine peut entraîner une somnolence accrue. C'est pourquoi Zyrtec a une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

A l'inverse des antagonistes des récepteurs H 1 de la première génération, la cétirizine pénètre moins fortement dans le SNC. Les études cliniques ont montré que la cétirizine à la posologie recommandée n'entraîne que de légers effets indésirables sur le SNC, comme par exemple somnolence, fatigue, obnubilation, troubles de la concentration, vertiges et céphalées. Dans quelques cas, une stimulation paradoxale du SNC a été rapportée.
Bien que la cétirizine soit un inhibiteur sélectif des récepteurs H1 périphériques et ne montre aucune activité anticholinergique importante, quelques cas isolés de troubles de la miction, de troubles de l'accommodation et de sécheresse buccale ont été rapportés.
Des cas isolés de troubles de la fonction hépatique ont été décrits chez quelques patients, accompagnés d'une élévation des enzymes hépatiques et du taux de bilirubine. En règle générale, ces valeurs se sont normalisées après l'arrêt du traitement.

Données issues d'études cliniques sur la sécurité d'emploi
Les données sur la sécurité d'emploi issues d'études cliniques comparant la cétirizine administrée à la posologie recommandée (10 mg/jour) à un placebo ou à un autre antihistaminique, ont englobé plus de 3200 patients. Les effets secondaires suivants ont été observés avec une incidence de 1% au moins:

--------------------------------------------------------------------------------
Effets secondaires      Cétirizine 10 mg   Placebo  
                        (n= 3260)          (n= 3061)
--------------------------------------------------------------------------------
Troubles psychiatriques                             
Somnolence              9,63%              5,00%    
--------------------------------------------------------------------------------
Système nerveux central et périphérique             
Obnubilation            1,10%              0,98%    
Céphalées               7,42%              8,07%    
--------------------------------------------------------------------------------
Poumons et voies respiratoires                      
Pharyngite              1,29%              1,34%    
--------------------------------------------------------------------------------
Tractus gastro-intestinal                           
Douleurs abdominales    0,98%              1,08%    
Sécheresse buccale      2,09%              0,82%    
Nausée                  1,07%              1,14%    
--------------------------------------------------------------------------------
Organisme en général                                
Fatigue                 1,63%              0,95%

--------------------------------------------------------------------------------
Effets secondaires      Cétirizine 10 mg   Placebo  
                        (n= 1656)          (n= 1294)
--------------------------------------------------------------------------------
Troubles psychiatriques                             
Somnolence              1,8%               1,4%     
--------------------------------------------------------------------------------
Poumons et voies respiratoires                      
Rhinite                 1,4%               1,1%     
--------------------------------------------------------------------------------
Tractus gastro-intestinal                           
Diarrhée                1,0%               0,6%     
--------------------------------------------------------------------------------
Organisme en général                                
Fatigue                 1,0%               0,3%

Données issues de la surveillance post-marketing (PMS) sur la sécurité d'emploi De 1991 à 2002, environ 17 milliards de doses journalières standard de cétirizine (10 mg de principe actif) ont été administrées
dans le monde. Les effets indésirables suivants ont été rapportés (les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer de manière sûre l'incidence de chaque effet secondaire).

Circulation sanguine et lymphatique
Thrombopénie.

Système immunitaire 

Choc anaphylactique, hypersensibilité.

Troubles psychiatriques
Agressions, états d'excitation, confusion, dépression, insomnie.

Système nerveux
Convulsions, parageusie, paresthésie, syncope, surdité.

Yeux
Troubles de l'accommodation, troubles de la vision, vasculite.

Coeur/Circulation
Tachycardie.

Tractus gastro-intestinal
Diarrhée.

Foie
Troubles hépatiques (élévation des transaminases, des phosphatases alcalines, de la GGT et de la bilirubine).

Peau
Oedème angioneurotique, prurit, rash, urticaire.

Reins et système génital
Troubles de la miction.

Troubles généraux
Asthénie, malaise, oedème, prise de poids.

Surdosage

Symptômes
Les symptômes observés lors d'un surdosage évident touchaient le système nerveux central ou ont été mis en rapport avec une éventuelle action anticholinergique. Les réactions indésirables observées après la prise d'au moins 5 fois la dose journalière recommandée sont les suivantes: confusion, diarrhée, obnubilation, fatigue, céphalées, malaise, mydriase, prurit, agitation, sédation, somnolence, stupeur, tachycardie, tremblements, rétention urinaire.

Mesures en cas de surdosage
Aucun antidote spécifique de la cétirizine n'est connu.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique ou de soutien est recommandé. Un lavage d'estomac et/ou l'administration de charbon actif peut être indiqué, pour autant que le surdosage soit récent. La cétirizine n'est que partiellement dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC: R06AE07
Antihistaminique pour usage systémique, dérivé de la pipérazine.

Mécanisme d'action
La cétirizine, un métabolite de l'hydroxyzine, est un antihistaminique avec des propriétés antiallergiques. C'est un antagoniste sélectif des récepteurs H 1 dont les effets sur d'autres récepteurs sont faibles; en conséquence, il est quasi dépourvu de propriétés anticholinergiques et antisérotoninergiques. La cétirizine inhibe la réaction allergique de type immédiate médiée par l'histamine et réduit la migration cellulaire ainsi que la libération des médiateurs lors d'allergie de type retardé. Elle franchit à peine la barrière hémato-encéphalique et par conséquent n'atteint pratiquement pas les récepteurs H1 centraux.

Pharmacodynamie
Lors d'études cutanées sur l'histamine, l'effet de 10 mg de cétirizine débute après 1 heure, atteint un maximum entre la 2ème et
la 12ème heure et est encore détectable de manière statistiquement significative après 24 heures. Outre son activité anti-H1, la cétirizine déploie également un effet anti-inflammatoire et intervient donc dans la phase tardive de la réaction allergique. Ainsi, on observe après l'administration de cétirizine que: – lors d'une posologie de 10 mg une ou deux fois par jour, le recrutement des lymphocytes, en particulier des éosinophiles, dans la peau est inhibé,
– à la dose de 30 mg/jour, la migration des éosinophiles dans le liquide bronchioalvéolaire après bronchoconstriction induite par un allergène est inhibée,
– la réaction inflammatoire tardive induite par la kallicréine est inhibée,
– l'expression des marqueurs de l'inflammation tels que l'ICAM-1 ou le VCAM-1 est diminuée, – l'effet des libérateurs de l'histamine tels que le PAF ou la substance P est inhibée.

Efficacité clinique
L'efficacité clinique de la cétirizine a été démontrée par une série d'études en double aveugle contre placebo ainsi que par des études comparatives avec d'autres antihistaminiques. La preuve fondamentale de l'efficacité dans l'indication «rhinite allergique saisonnière» a été apportée par trois études comprenant au total 859 patients. Les indications «rhinite allergique pérenne» et «urticaire chronique idiopathique» ont été étayées par les résultats de trois études comprenant au total 682 patients et de deux études comprenant 365 patients.
La preuve indirecte de l'équivalence thérapeutique entre Zyrtec comprimés pelliculés et Zyrtec Zaptabs (comprimés
orodispersibles) a été apportée par une étude de bioéquivalence.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de la forme médicamenteuse solide, la cétirizine est rapidement résorbée dans le tractus gastro-intestinal. La cétirizine montre une cinétique linéaire aux doses situées entre 5 et 60 mg. L'état d'équilibre est atteint après 3 jours. Le profil pharmacocinétique de la cétirizine est qualitativement comparable entre l'adulte et l'enfant. L'administration de 5 mg de cétirizine à l'enfant conduit aux mêmes concentrations de principe actif dans l'organisme qu'une dose de 10 mg administrée à l'adulte. Chez l'adulte, après la prise de 10 mg de cétirizine, les pics plasmatiques (Cmax) de 350 ng/ml sont atteints après 1– 2 heures. Les concentrations plasmatiques maximales mesurées chez l'enfant une heure après l'administration de 5 mg de cétirizine s'élèvent à 275 ng/ml.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes à peine plus rapidement après ingestion de la forme liquide du médicament.

Distribution
Chez l'adulte, le volume de distribution après l'administration de 10 mg est de l'ordre de 35 litres et la liaison aux protéines plasmatiques de 93%. Chez l'enfant, le volume de distribution après l'administration de 5 mg est de l'ordre de 17 litres. La cétirizine passe en faibles quantités dans le lait maternel.

Métabolisme
Chez l'adulte, 60% d'une dose orale sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée.

Elimination
Chez l'adulte, la clairance totale après l'administration de 10 mg de substance s'élève à 0,60 ml/min/kg, la demi-vie d'élimination (t½?) à 10 heures environ.
L'administration de doses répétées n'influence pas les paramètres pharmacocinétiques. La prise quotidienne de 10 mg de cétirizine durant 10 jours n'induit aucune accumulation.
Dès l'arrêt du traitement, le taux plasmatique de cétirizine chute rapidement sous le seuil de détection. Des tests d'allergie sont donc à nouveau possibles après 3 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients 

Patients âgés
Dans un groupe de 16 volontaires âgés, la demi-vie a augmenté de 50% et la vitesse d'élimination a diminué de 40% par rapport à un groupe témoin. La diminution de la clairance de la cétirizine chez ces volontaires âgés peut être attribuée à l'altération de leur fonction rénale.

Enfants et adolescents
Chez l'enfant de 6 à 12 ans, 70% d'une dose orale de cétirizine sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée. Chez l'enfant, la clairance totale s'élève à 0,93 ml/min/kg après l'administration de 5 mg de substance. Chez l'enfant de 6–12 ans, la demi-vie de la cétirizine s'élève à 6 heures; elle est de 5 heures chez l'enfant de 2–6 ans.

Patients dont la fonction rénale est diminuée
La cinétique de la cétirizine à l'état d'équilibre (10 mg de cétirizine par jour pendant sept jours consécutifs) chez des patients présentant une légère diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine supérieure à 40 ml/min) est très proche de celle observée chez les volontaires sains. En cas de diminution modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine entre 10 et 40 ml/min), la demi-vie a triplé et la clairance a diminué de 70% par rapport à des volontaires sains. Chez les patients sous hémodialyse (clairance de la créatinine inférieure à 7 ml/min), la clairance corporelle totale après une prise unique de 10 mg de cétirizine est réduite de 70% environ comparé à des patients sains, alors que la demi-vie s'est élevée d'un facteur 3. Au cours d'une hémodialyse standard, <10% de la quantité de cétirizine sont éliminés du plasma.

Patients dont la fonction hépatique est diminuée
Après l'administration de 10 ou 20 mg de cétirizine à des patients avec une affection hépatique chronique, la demi-vie a augmenté de 50% et la clairance a diminué de 40% par rapport à des volontaires sains.

Données précliniques

Les essais précliniques sur la sécurité d'emploi, la pharmacologie et la toxicité chronique n'ont pas mis en évidence de danger particulier pour l'être humain. Ainsi, lors d'études de toxicité chronique, les NOEL («no observed effect levels») ont été chez le chien entre 40 fois (études sur 6 mois) et 75–220 fois (études sur 4 semaines), et chez le singe 85 fois supérieurs aux doses thérapeutiques humaines correspondantes.
Des études de toxicité sur la reproduction n'ont montré aucun effet négatif de la cétirizine sur la reproduction et le développement de la descendance.
La cétirizine n'est pas mutagène et n'a montré aucun potentiel cancérogène.
Chez le cochon d'Inde, l'administration d'une dose i.v. de cétirizine correspondant à 200 fois la dose permettant de contrôler un bronchospasme induit par l'histamine, n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc. De même, aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été mis en évidence lors de l'administration orale journalière pendant 1 année chez le chien de doses correspondant à 275 fois la dose humaine thérapeutique et chez le singe correspondant à 225 fois la dose humaine thérapeutique.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune donnée sur l'incompatibilité n'est disponible à ce jour.

Influence sur les méthodes de diagnostic 

Dès l'arrêt du traitement, le taux plasmatique de cétirizine diminue avec une demi-vie de 10 heures environ. Des tests d'allergie sont par conséquent à nouveau possibles 3 jours après l'arrêt du traitement.

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C).
Conserver le médicament hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation
Aucune précaution particulière n'est à observer.

Estampille

48143, 52700, 56187 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

UCB Pharma AG, 1630 Bulle.

Mise à jour de l'information

Septembre 2003.