Composition

Principes actifs
Evérolimus.
Excipients
Comprimés à 0.25 mg: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 2.23 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 51.1 mg; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.025 mg; pro compresso.
Comprimés à 0.5 mg: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 4.45 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 74.38 mg; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.05 mg; pro compresso.
Comprimés à 0.75 mg: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 6.68 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 111.56 mg; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.075 mg; pro compresso.
Comprimés à 1 mg: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 8.9 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 148.75 mg; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.1 mg; pro compresso.
Comprimés dispersibles à 0.1 mg: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 0.89 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 71.5 mg; Silica colloidalis anhydrica; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.01 mg; pro compresso.

Indications/Possibilités d’emploi

Transplantation rénale et cardiaque
Certican est indiqué pour la prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une allogreffe rénale ou cardiaque. Lors de transplantations rénales et cardiaques, Certican doit être utilisé en association à une dose réduite de ciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes. Un suivi thérapeutique continu avec mesure des concentrations sanguines d'évérolimus et de ciclosporine est nécessaire.
Transplantation hépatique
Certican est indiqué en association au tacrolimus et aux corticoïdes pour la prévention du rejet d'organe chez les patients adultes recevant une greffe hépatique. L'administration de Certican ne doit pas débuter avant 30 jours après la transplantation tout en réduisant simultanément la dose de tacrolimus. Un suivi thérapeutique continu avec mesure des concentrations sanguines d'évérolimus et de tacrolimus est nécessaire.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Certican doit être initié et suivi exclusivement par des médecins ayant l'expérience des traitements immunosuppresseurs dans le cadre des transplantations d'organes et ayant accès au suivi thérapeutique continu avec mesure des concentrations sanguines d'évérolimus et d'autres médicaments pertinents (cf. «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
La posologie doit être ajustée en fonction des concentrations sanguines, de la tolérance, de la situation clinique individuelle et lors d'un changement des médicaments associés. En fonction de la concentration sanguine résiduelle, les ajustements de posologie peuvent être réalisés 4–5 jours après une modification de dose (cf. «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
La posologie de 3 mg est contre-indiquée car une mortalité accrue a été montrée dans différentes études.
La dose journalière de Certican doit toujours être administrée par voie orale, en deux prises distinctes (deux fois par jour.), en même temps que la ciclosporine sous forme de microémulsion ou que le tacrolimus, et soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique» et «Suivi des concentrations thérapeutiques»). Certican est réservé à la voie orale.
Les comprimés de Certican doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent pas être écrasés avant utilisation. Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés entiers, des comprimés dispersibles de Certican sont également disponibles (cf. «Remarques concernant la manipulation»).
Transplantation rénale et cardiaque: la posologie initiale recommandée est de 0.75 mg deux fois par jour, à débuter dès que possible après la transplantation en visant une concentration résiduelle cible de 3–8 ng/ml.
Transplantation hépatique: la posologie initiale recommandée est de 1.0 mg deux fois par jour, à débuter au plus tôt 30 jours après la transplantation en visant une concentration résiduelle cible de 3–8 ng/ml.
Suivi des concentrations thérapeutiques, surveillance du traitement
Une surveillance régulière des concentrations sanguines thérapeutiques d'évérolimus doit être effectuée. L'analyse de la relation efficacité-exposition et sécurité-exposition a montré, tant en transplantation rénale, cardiaque qu'hépatique, une incidence plus faible des rejets aigus confirmés par biopsie chez les patients atteignant des concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) ≥3.0 ng/ml. La limite supérieure de la fourchette thérapeutique recommandée ne doit pas dépasser 8.0 ng/ml car des concentrations élevées sont associées à une immunosuppression accrue et à des effets indésirables sévères, y compris des infections fatales. Des expositions supérieures à 12 ng/ml n'ont pas été étudiées. Ces fourchettes recommandées pour l'évérolimus ont été déterminées par une méthode validée associant la chromatographie liquide à la spectrométrie de masse en tandem.
Il est particulièrement important de surveiller étroitement les concentrations sanguines d'évérolimus chez les patients présentant une atteinte hépatique, lors de l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et glycoprotéine-P, lors d'un changement de forme pharmaceutique et/ou lorsque les doses de ciclosporine sont réduites (cf. «Interactions»). Les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) peuvent être inférieures après passage au comprimé dispersible.
L'ajustement posologique doit reposer sur les valeurs des concentrations sanguines résiduelles (C0) déterminées 4 à 5 jours après une précédente modification de dose. En cas d'insuffisance hépatique, l'allongement de la demi-vie de l'évérolimus implique que l'ajustement posologique se fasse sur la base de deux valeurs consécutives de concentrations sanguines résiduelles. En raison d'une interaction avec le CYP3A4 et la glycoprotéine P, les concentrations sanguines d'évérolimus peuvent diminuer lors d'une réduction de la dose de ciclosporine (cf. «Interactions»).
Traitement associé
Recommandations posologiques pour la ciclosporine orale en transplantation rénale
Certican ne doit pas être utilisé au long cours avec une dose pleine de ciclosporine. Chez les patients transplantés rénaux traités par Certican, une réduction de l'exposition à la ciclosporine améliore la fonction rénale.
Le traitement par Certican associé à une dose réduite de ciclosporine et à des stéroïdes doit être instauré immédiatement après la transplantation. Certican ne doit pas être administré avec une dose pleine de ciclosporine. Dans l'étude A2309, la dose initiale moyenne de ciclosporine a été de 5.21 ± 2.72 mg/kg/jour. La dose a ensuite été ajustée en fonction de la concentration sanguine cible recommandée de ciclosporine (cf. tableau) et diminuée progressivement de sorte qu'au mois 12, la dose moyenne était de 1.49 ± 0.68 mg/kg/jour et la concentration sanguine résiduelle moyenne de ciclosporine de 55 ± 38 ng/ml.
Transplantation rénale: Fourchette de concentrations sanguines résiduelles recommandées pour la ciclosporine chez les patients traités par Certican

(Concentrations sanguines mesurées, cf. «Efficacité clinique»)
En cas de signes de rejet dus à une réduction de l'exposition à la ciclosporine, la poursuite de l'utilisation de Certican doit être reconsidérée.
Avant toute réduction de dose de ciclosporine, il convient de s'assurer que les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) à l'état d'équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ml.
Pour le traitement à long terme (c.-à-d. de plus de 12 mois), les données sont limitées concernant les posologies de Certican avec des concentrations résiduelles de ciclosporine (C0) inférieures à 50 ng/ml ou des concentrations C2 inférieures à 350 ng/ml.
Recommandations posologiques pour la ciclosporine orale en transplantation cardiaque
Chez les patients transplantés cardiaques présentant un trouble de la fonction rénale, la dose de ciclosporine doit être réduite autant que possible pendant la phase d'entretien, en commençant un mois après la transplantation, afin d'améliorer la fonction rénale (cf. tableau suivant). Pour les patients transplantés cardiaques, la dose de ciclosporine doit être établie sur la base des valeurs des concentrations sanguines résiduelles de ciclosporine mentionnées dans le tableau suivant.
Transplantation cardiaque: Concentrations résiduelles recommandées pour la ciclosporine chez les patients traités par Certican

(Concentrations sanguines mesurées, cf. «Efficacité clinique»)
Après une durée de traitement de 12 mois, il est recommandé de maintenir les concentrations résiduelles réduites de ciclosporine (C0) de 50–100 ng/ml en association avec Certican. On ne dispose cependant à ce jour que de données limitées chez des patients transplantés cardiaques traités au-delà de 12 mois avec ce schéma thérapeutique.
Les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées afin de s'assurer qu'elles se trouvent dans la fourchette recommandée et afin de réduire le risque de néphrotoxicité (cf. «Mises en garde et précautions»).
Le risque de néphrotoxicité est accru chez les patients présentant un risque de rejet durable qui empêche l'ajustement aux concentrations sanguines réduites de ciclosporine. Dans ces cas, la poursuite du traitement par Certican doit être reconsidérée en vue d'autres options thérapeutiques.
Avant toute réduction de la dose de ciclosporine, il convient de s'assurer que les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) à l'état d'équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ml.
Recommandations posologiques pour le tacrolimus en transplantation hépatique
Il faut respecter un délai d'un mois après la transplantation avant d'instaurer le traitement par Certican. Une fois que des concentrations sanguines résiduelles de Certican comprises entre 3–8 ng/ml ont été atteintes, l'exposition au tacrolimus doit être réduite à une concentration sanguine résiduelle comprise entre 3–5 ng/ml afin de limiter la néphrotoxicité due au tacrolimus. L'utilisation simultanée de Certican et de tacrolimus à pleine dose n'a pas été étudiée. Il est nécessaire de surveiller étroitement les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus et de tacrolimus. Les contrôles sont recommandés 4 à 5 jours après chaque ajustement posologique.
Instructions posologiques particulières
Race
Patients de race noire: l'incidence des épisodes de rejets aigus confirmés par biopsie a été significativement plus élevée chez les patients transplantés rénaux de race noire que chez les patients non noirs (cf. «Pharmacocinétique»). Les données d'efficacité et de tolérance sont encore trop limitées à ce jour pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation d'évérolimus chez les patients de race noire.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une surveillance étroite des concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) est recommandée chez les patients avec atteinte hépatique (cf. paragraphe suivant «Suivi des concentrations thérapeutiques»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), la dose doit être réduite à environ deux tiers de la dose normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose doit être réduite environ de moitié par rapport à la dose normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la dose doit être réduite au moins de moitié par rapport à la dose normale. Tout ajustement ultérieur de la posologie doit reposer sur le suivi des concentrations thérapeutiques (concentrations sanguines résiduelles).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire dans cette population (cf. «Pharmacocinétique»).
Patients âgés (65 ans ou plus)
L'expérience clinique chez les patients âgés de 65 ans et plus est limitée. Toutefois, il n'existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique de l'évérolimus chez les patients âgés de 65–70 ans et plus (cf. «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
Certican n'est pas autorisé pour la population pédiatrique. Aucune recommandation de dosage ne peut être indiquée. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».

Contre-indications

Certican est contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité connue à l'évérolimus, au sirolimus ou à l'un des excipients.
L'induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T est contre-indiquée dans le cadre de l'indication en cas de transplantation cardiaque.

Mises en garde et précautions

Immunosuppression
Les données sur l'utilisation de Certican sans inhibiteur de la calcineurine (ICN; ciclosporine ou tacrolimus) sont limitées. Le risque de rejet aigu observé chez les patients ayant arrêté l'administration d'ICN a été plus élevé que celui observé chez les patients ayant poursuivi l'administration d'ICN.
Durant les études cliniques, Certican a été administré en association à la ciclosporine sous forme de microémulsion, ou au tacrolimus, au basiliximab et aux corticoïdes. L'association de Certican à d'autres médicaments immunosuppresseurs que ceux précités n'a pas été suffisamment étudiée.
Certican n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique. Les patients transplantés rénaux ont été exclus des études cliniques en cas de durée d'ischémie froide > 40 h, de greffons présentant un cross match lymphocytaire T positif, de même que les receveurs de transfusions de cellules du donneur. Dans les études sur la transplantation cardiaque, les patients présentant des Panel Reactive Antibody (PRA) > 20% ont été exclus. Les patients chez lesquels plusieurs organes solides ont été transplantés (y compris plus d'un rein) ou chez lesquels une transplantation d'organes a été effectuée antérieurement, ainsi que les receveurs d'organes A-B-Oincompatibles ont été exclus dans les deux indications. Le risque immunologique a été considéré comme faible ou moyen chez les patients qui n'ont pas été exclus selon ces critères.
Transplantation cardiaque: contre-indication lors d'une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T
Une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T (globuline de lapin anti-lymphocytes) est contre-indiquée lors de l'application simultanée du schéma thérapeutique Certican/ciclosporine/stéroïdes. Dans une étude clinique réalisée chez des patients transplantés cardiaques (étude A2310, cf. «Propriétés/Effets»), dans le sous-groupe de patients soumis à une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T, une nette augmentation de la mortalité et une augmentation de l'incidence des infections sévères ont été observées sous évérolimus (EVR) par rapport au groupe contrôle traité par le mycophénolate mofétil pendant les 3 premiers mois après la transplantation. Cette mortalité augmentée a été particulièrement observée chez les patients hospitalisés avant la transplantation qui nécessitaient un système d'assistance ventriculaire (VAD, ventricular assistance device) (décès sous EVR 5/9 (55.6%) vs mycophénolate 1/14 (7.1%)). Indépendamment de la fonction rénale, la mortalité a été significativement plus élevée sous évérolimus que sous mycophénolate dans le sous-groupe immunoglobuline anti-lymphocytes T. Le taux de décès a cependant été particulièrement élevé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (GFR < 40 ml/min), s'élevant à presque 30% (décès sous EVR 6/21 (28.6%) vs mycophénolate 2/20 (10%)).
Infections sévères et opportunistes
Les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs, y compris Certican, présentent un risque accru de développer des infections, en particulier des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales, à protozoaires). Des infections à issue fatale et des septicémies ont été décrites chez des patients sous Certican (cf. «Effets indésirables»).
Les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs peuvent être plus sensibles aux infections opportunistes suivantes: infections à Polyomavirus dont la néphropathie associée au virus BK pouvant entraîner la perte du greffon rénal, et leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, potentiellement fatale. Ces infections, qui sont souvent en rapport avec la charge immunosuppressive totale, doivent être prises en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs qui présentent une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
Au cours des essais cliniques réalisés avec Certican, un traitement antimicrobien prophylactique de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (carinii) et du cytomégalovirus (CMV) était recommandé après la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'infections opportunistes.
Insuffisance hépatique
Une surveillance étroite des concentrations résiduelles (C0) et un ajustement de la posologie de l'évérolimus sont recommandés chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Interactions avec les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4- et/ou la glycoprotéine-P (Pgp)
L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des glycoprotéines-P (Pgp/multidrug-efflux-transporter) (par ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) peut entraîner une augmentation du taux sanguin d'évérolimus et n'est donc recommandée que si le bénéfice est supérieur au risque. L'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou des Pgp (par ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne) n'est pas recommandée, sauf si le bénéfice est supérieur au risque.
Si l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la Pgp ne peut être évitée, il est recommandé de surveiller les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total et l'état clinique du patient/de la patiente pendant l'administration concomitante de ces substances actives avec l'évérolimus ainsi qu'après son arrêt. Il peut être nécessaire d'adapter la dose d'évérolimus (cf. «Interactions»).
Lymphomes et autres tumeurs malignes
Les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs (y compris Certican) présentent un risque accru de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (cf. «Effets indésirables»). Le risque absolu semble être davantage lié à la durée et à l'intensité de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un médicament particulier. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de déceler d'éventuels cancers cutanés et il doit en outre leur être conseillé d'éviter de s'exposer aux rayons UV et au rayonnement solaire et de mettre en œuvre des mesures appropriées pour se protéger du soleil.
Hyperlipidémie
Chez les patients transplantés, l'utilisation de Certican avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion ou du tacrolimus peut entraîner une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques, ce qui peut rendre un traitement nécessaire. Les patients traités par Certican doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une éventuelle hyperlipidémie. Si nécessaire, des mesures telles qu'un régime alimentaire et un traitement par des médicaments hypolipémiants devront être prises (cf. «Interactions»). Avant toute instauration d'un traitement immunosuppresseur incluant Certican, le rapport bénéfice-risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie. De la même manière, le rapport bénéfice-risque d'un maintien du traitement par Certican doit être réévalué chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractaire sévère.
Les patients traités par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l'apparition possible d'une rhabdomyolyse ou d'autres éventuels effets indésirables tels que ceux décrits dans les informations professionnelles de ces médicaments (cf. «Interactions»).
Angio-œdème
L'administration concomitante de Certican et d'inhibiteurs de l'ECA a fréquemment entraîné un angio-œdème (cf. «Interactions» et «Effets indésirables»).
Néphrotoxicité
Lors de transplantations rénales et cardiaques, Certican associé à une dose pleine de ciclosporine augmente le risque de troubles de la fonction rénale. Pour éviter les troubles de la fonction rénale, il est nécessaire de réduire les doses de ciclosporine lors de l'association à Certican. Une adaptation appropriée du traitement immunosuppresseur, en particulier une réduction de la dose de ciclosporine, doit être envisagée chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique.
Lors d'une étude menée en transplantation hépatique, l'administration de Certican en association à une exposition réduite au tacrolimus n'a pas entraîné de péjoration de la fonction rénale.
Une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients. Des précautions particulières doivent être prises lors de l'association de Certican avec des médicaments connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.
Protéinurie
L'administration de Certican avec des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) chez des patients transplantés de novo a été associée avec une augmentation de la protéinurie. Le risque augmente avec la concentration sanguine d'évérolimus.
Chez les patients transplantés rénaux qui ont développé une protéinurie légère au cours d'un traitement immunosuppresseur d'entretien par des ICN, des cas d'aggravation de la protéinurie ont été rapportés après le remplacement de l'ICN par Certican. Celle-ci a été réversible à l'arrêt de Certican et à la reprise du traitement par l'ICN. La sécurité et l'efficacité du remplacement d'un ICN par Certican n'ont pas été établies chez ces patients.
Les patients recevant Certican doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'une protéinurie.
Thrombose du greffon rénal
Un risque accru de survenue d'une thrombose de l'artère ou de la veine rénale ayant entraîné la perte du greffon a été constatée essentiellement au cours des 30 premiers jours après la transplantation.
Complications de la cicatrisation
Comme d'autres inhibiteurs de mTOR, Certican peut perturber la cicatrisation et ainsi augmenter la fréquence des complications post-transplantation, telles que déhiscence de la plaie, collections liquidiennes et infections de la plaie, qui peuvent nécessiter des interventions chirurgicales supplémentaires. Le lymphocèle est la complication la plus fréquemment observée chez les patients transplantés rénaux et a tendance à être plus fréquent chez les patients présentant un indice de masse corporelle élevé.
Épanchements péricardiques et pleuraux
La fréquence des épanchements péricardiques et pleuraux est augmentée chez les patients transplantés cardiaques, ces épanchements survenant le plus souvent dans les 30 premiers jours (plus de 75% des cas).
Affections microangiopathiques thrombotiques
L'administration concomitante de Certican et d'un inhibiteur de la calcineurine (ICN) peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique, de purpura thrombotique thrombocytopénique et de syndrome urémo-hémolytique induits par l'ICN.
Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumopathie interstitielle, incluant une inflammation intraparenchymateuse pulmonaire (pneumonite) et/ou une fibrose d'étiologie non infectieuse, sont survenus chez des patients ayant reçu de la rapamycine ou ses dérivés, y compris Certican; certains de ces cas ont eu une évolution létale. Une pneumopathie interstitielle devrait être prise en considération pour le diagnostic chez les patients présentant des symptômes de pneumonie infectieuse, qui ne réagissent pas à un traitement par antibiotiques et pour lesquels des causes infectieuses, néoplasiques et autres non dues à des médicaments ont été exclues au moyen des clarifications correspondantes. Celle-ci guérit le plus souvent après l'arrêt de Certican et/ou avec un traitement par glucocorticoïdes. Des cas mortels se sont toutefois aussi produits.
Diabète de novo
Il a été montré que Certican augmente le risque de diabète de novo après une transplantation. La glycémie doit être étroitement surveillée chez les patients traités par Certican.
Infertilité masculine
Des cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été rapportés dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR. Des études de toxicologie précliniques ont montré que l'évérolimus peut diminuer la spermatogenèse. L'infertilité masculine doit être considérée comme un risque potentiel du traitement à long terme par Certican.
Troubles du métabolisme/Intolérance aux excipients
Les patients atteints de maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase total ou du syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Vaccinations
Les immunosuppresseurs peuvent diminuer la réponse vaccinale et les vaccinations peuvent pour cette raison s'avérer moins efficaces pendant un traitement par Certican. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

Interactions

L'évérolimus est principalement métabolisé dans le foie et, également en partie, au niveau de la paroi intestinale par le CYP3A4. L'évérolimus est également un substrat de la glycoprotéine-P (PgP), pompe servant à l'efflux de nombreux médicaments. Par conséquent, l'absorption et l'élimination consécutive de l'évérolimus absorbé par voie systémique peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP.
Interactions observées en raison desquelles l'administration concomitante n'est pas recommandée
Inducteurs enzymatiques
Rifampicine (inducteur du CYP3A4): le traitement préalable de sujets sains par des doses répétées de rifampicine, suivies d'une dose unique de Certican, a presque triplé la clairance de l'évérolimus et a diminué la Cmax de 58% et l'AUC de 63%. L'association avec la rifampicine n'est pas recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs enzymatiques
Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4): le traitement préalable de patients sains par des doses répétées de kétoconazole, suivies d'une dose de Certican, a augmenté la Cmax de l'évérolimus d'un facteur 3.9 et son AUC d'un facteur 15 (cf. «Mises en garde et précautions»).
Interactions attendues en raison desquelles l'administration concomitante n'est pas recommandée
Inhibiteurs/Inducteurs puissants du CYP3A4
Le traitement concomitant par des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandé (p.ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir et/ou rifampicine, rifabutine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
Interactions observées devant être prises en considération
Interactions influençant l'utilisation de Certican
Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4 et de la Pgp): la biodisponibilité de l'évérolimus est significativement augmentée par l'administration concomitante de ciclosporine. Au cours d'une étude à dose unique chez des volontaires sains, la ciclosporine sous forme de microémulsion (Sandimmun Neoral®) a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) de l'évérolimus de 168% (fourchette de 46% à 365%) et de sa Cmax de 82% (fourchette de 25% à 158%), comparé à l'administration d'évérolimus seul. Une adaptation de la dose d'évérolimus peut être nécessaire en cas de modification de la dose de ciclosporine (cf. «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
Érythromycine (inhibiteur du CYP3A4): le traitement préalable de patients sains par des doses répétées d'érythromycine, suivies d'une dose de Certican, a augmenté la Cmax de l'évérolimus d'un facteur 2 et son AUC d'un facteur 4.4.
Vérapamil (inhibiteur du CYP3A4): le traitement préalable de patients sains par des doses répétées de vérapamil, suivies d'une dose de Certican, a augmenté la Cmax de l'évérolimus d'un facteur 2.3 et son AUC d'un facteur 3.5.
Effet de Certican sur d'autres médicaments
Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4/de la Pgp): lorsque Certican est utilisé simultanément à une microémulsion de ciclosporine, une légère réduction de la dose de ciclosporine (de 9–20%) peut s'avérer nécessaire pour obtenir la concentration sanguine résiduelle recommandée de ciclosporine (C0).
Octréotide: l'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide à libération prolongée a augmenté la Cmin de l'octréotide d'un facteur 1.47 (rapport des moyennes géométriques évérolimus/placebo).
Atorvastatine (substrat du CYP3A4) et pravastatine (substrat de la PgP): l'administration simultanée d'une dose unique de Certican et d'atorvastatine ou de pravastatine chez des volontaires sains n'a pas montré d'influence pertinente sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la pravastatine ou de l'évérolimus, ni sur l'activité biologique totale de l'HMG-CoA réductase dans le plasma. Cependant, ces résultats ne permettent pas l'extrapolation à d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Les patients doivent être suivis quant à l'apparition d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que ceux décrits dans l'information professionnelle des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Midazolam (substrat du CYP3A4)
Dans une étude de type croisé portant sur les interactions, 25 volontaires sains ont reçu une dose unique de 4 mg de midazolam au cours de la phase 1. Au cours de la phase 2, ils ont reçu 10 mg d'évérolimus une fois par jour pendant 5 jours ainsi qu'une dose unique de 4 mg de midazolam avec la dernière dose d'évérolimus. La Cmax du midazolam a augmenté d'un facteur 1.25 (IC à 90% 1.14–1.37) et son AUCinf d'un facteur 1.30 (1.22–1.39). La demi-vie du midazolam n'a pas subi de modification. Cette étude suggère que l'évérolimus est un inhibiteur faible du CYP3A4.
Interactions attendues devant être prises en considération
Inducteurs modérés du CYP3A4: les inducteurs modérés du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme de l'évérolimus et diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus (p.ex. millepertuis (Hypericum perforatum), anticonvulsivants (p.ex. carbamazépine), phénobarbital, phénytoïne, médicaments anti-VIH (p.ex. éfavirenz, névirapine)).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4: les inhibiteurs modérés du CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus (par ex. agents antifongiques: fluconazole; antibiotiques de la famille des macrolides: érythromycine; inhibiteurs calciques: vérapamil, nicardipine, diltiazem; inhibiteurs des protéases: ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprénavir).
Inhibiteurs de la Pgp: les inhibiteurs de la Pgp peuvent diminuer l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales et augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus. (par ex. cannabidiol [Cmax et AUC de l'évérolimus augmentées d'un facteur 2.5]).
Substrats du CYP3A4 et du CYP2D6: in vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et du CYP2D6, pouvant potentiellement augmenter les concentrations des médicaments éliminés par ces enzymes. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante d'évérolimus et de substrats du CYP3A4 et du CYP2D6 ayant une fenêtre thérapeutique étroite. Toutes les études d'interaction in vivo ont été réalisées sans administration concomitante de ciclosporine.
Inhibiteurs de l'ECA: l'administration concomitante de Certican et d'inhibiteurs de l'ECA peut augmenter le risque d'angio-œdème.
Vaccination: les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale; c'est pourquoi la vaccination au cours d'un traitement par Certican peut s'avérer moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Aliments: le pamplemousse et le jus de pamplemousse modifient l'activité du cytochrome P450 et de la PgP et doivent par conséquent être évités.

Grossesse, allaitement

Grossesse
On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Certican chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment une embryo/fœtotoxicité (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Certican ne doit être administré à la femme enceinte que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Certican, ainsi qu'au cours des 8 semaines suivant l'arrêt du traitement.
Allaitement
On ignore si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel mais les études chez l'animal ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait des rates allaitantes. Par conséquent, les femmes traitées par Certican ne doivent pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Certican a été évalué en association avec la ciclosporine dans cinq études réalisées chez des patients transplantés rénaux de novo englobant au total 2497 patients (y compris deux études n'ayant pas de groupe contrôle sans Certican) ainsi que dans trois études réalisées chez des patients transplantés cardiaques de novo englobant au total 1531 patients (populations ITT) (cf. «Propriétés/Effets»).
Par ailleurs, Certican a été étudié en association au tacrolimus dans une étude englobant 719 patients transplantés hépatiques (population ITT, cf. «Propriétés/Effets»). Le profil d'innocuité global correspondait aux expériences antérieures avec Certican et aux attentes jusqu'à 36 mois dans une population de receveurs d'une greffe hépatique.
Les fréquences des effets indésirables répertoriés ci-dessous sont issues de l'analyse de l'incidence sur 12 mois des événements survenus lors d'études cliniques contrôlées, multicentriques et randomisées, menées avec Certican en association à des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) et des corticostéroïdes chez des patients transplantés. Toutes les études comprenaient des bras de traitement standard à base d'ICN sans Certican.
L'énumération ci-dessous inclut les effets indésirables observés au cours des études cliniques de phase III dont la relation de causalité avec Certican est possible ou probable. Sauf mention contraire, ces effets indésirables ont été identifiés par une incidence accrue dans les études de phase III chez les patients traités par Certican comparativement aux patients traités par le schéma thérapeutique standard sans Certican, ou par la même incidence si l'événement est connu pour être un effet indésirable du produit comparatif (acide mycophénolique [MPA] dans les études sur les transplantations rénales et cardiaques). Sauf mention contraire, le profil d'effets indésirables est valable pour toutes les indications de transplantation. Sa compilation est conforme aux classes de systèmes d'organes du dictionnaire MedDRA.
Les effets indésirables du médicament relevés lors des études cliniques sont énumérés selon la classe de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables du médicament sont répertoriés par ordre de fréquence décroissante. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
Infections et infestations
Très fréquents: Infections virales, bactériennes et fongiques (63.1%), infections des voies respiratoires supérieures (24.8%), infection des voies urinaires (24.8%; fréquente en cas de transplantation cardiaque et hépatique), infections des voies respiratoires inférieures, y compris pneumonie (12.9%; fréquentes en cas de transplantation rénale et hépatique).
Fréquents: Septicémies, infection des plaies.
(cf. «Mises en garde et précautions», Infections sévères et opportunistes)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquents: Tumeurs malignes ou non spécifiées, tumeurs cutanées.
Occasionnels: Lymphomes, maladies lymphoprolifératives.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: Anémie (41.9%), leucopénie (15.8%), thrombocytopénie (11.1%).
Fréquents: Pancytopénie, affections microangiopathiques thrombotiques (purpura thrombotique thrombocytopénique, syndrome hémolytique et urémique, microangiopathie thrombotique).
Affections endocriniennes
Occasionnels: Hypogonadisme masculin (diminution de la testostérone, augmentation de la FSH et de la LH).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Hyperlipidémie (cholestérol et triglycérides) (52.2%), induction d'un diabète (21.2%), hypokaliémie (12.9%).
Affections psychiatriques
Très fréquents: Insomnie (26.9%), anxiété (15.1%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: Céphalées (28.0%).
Affections cardiaques
Très fréquents: Épanchement péricardique (en cas de transplantation cardiaque) (39.8%).
Fréquents: Tachycardie.
Affections vasculaires
Très fréquents: Hypertension (46.2%), thromboembolies veineuses (12.2%).
Fréquents: Lymphocèle (en cas de transplantation rénale et cardiaque), thrombose du greffon rénal, épistaxis.
Rares: Vascularite leucocytoclasique*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Épanchement pleural (25.4%; fréquent en cas de transplantation rénale et hépatique), toux (20.4%; fréquent en cas de transplantation rénale et hépatique), dyspnée (16.8%; fréquent en cas de transplantation rénale et hépatique).
Occasionnels: Pneumopathie interstitielle.
Rare: Protéinose alvéolaire pulmonaire*.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Nausées (29.6%), diarrhée (19.2%), douleurs abdominales (18.4%), vomissements (14.6%).
Fréquents: Douleurs bucco-pharyngées, pancréatite, stomatite/ulcères buccaux.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: Hépatite, ictère.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Acné, rash.
Rares: Érythrodermie*.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: Arthralgie, myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: Protéinurie, nécrose tubulaire (en cas de transplantation rénale), insuffisance rénale essentiellement en association avec la dose complète de ciclosporine, un inhibiteur de la calcineurine.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: Dysfonction érectile, kyste de l'ovaire*.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Œdème périphérique (44.9%), troubles de la cicatrisation (32.5%), fièvre (18.6%), douleurs (15.4%).
Fréquents: Hernies cicatricielles, angio-œdème, surtout au niveau de la langue et du pharynx, avant tout sous inhibiteurs de l'ECA (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Investigations
Fréquents: Tests fonctionnels hépatiques anormaux (élévation des γ-GT, ASAT, ALAT).
* Rapports post-commercialisation
Au cours des essais cliniques contrôlés durant lesquels au total 3256 patients traités par Certican en association à d'autres immunosuppresseurs ont été suivis pendant au moins 1 an, au total 3.1% des patients ont développé des tumeurs malignes (1.0% des tumeurs cutanées malignes et 0.6% des lymphomes ou des syndromes lymphoprolifératifs).
La survenue des effets indésirables peut dépendre du protocole d'immunosuppression. Au cours des études menées avec Certican en association à la ciclosporine, des élévations de la créatinine sérique ont été observées plus fréquemment chez les patients recevant Certican en association à une dose pleine de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients des groupes contrôle. L'incidence globale des effets indésirables a été moins élevée avec une dose réduite de ciclosporine sous forme de microémulsion (cf. «Propriétés/Effets»).
Au cours des études cliniques, le schéma posologique actuellement recommandé associant une dose réduite de ciclosporine et Certican a permis d'obtenir une meilleure fonction rénale que celle observée dans les études antérieures dans lesquelles Certican avait été associé à la pleine dose de ciclosporine. Le profil d'effets indésirables était sinon, comme susmentionné, à peu près semblable, que le schéma posologique administré ait comporté une dose pleine ou une dose réduite de ciclosporine.
Population pédiatrique
Les données concernant la sécurité chez les enfants et les adolescents reposent sur les données d'une étude d'une durée de 36 mois menée auprès de patients transplantés rénaux et d'une étude d'une durée de 24 mois menée auprès de patients transplantés hépatiques (cf. rubrique «Propriétés/Effets»).
Dans l'étude menée auprès de patients pédiatriques transplantés rénaux (A2314), 35% des patients du groupe recevant de l'évérolimus et du tacrolimus à dose réduite (EVR + TACr) contre 17% dans le groupe recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus à dose standard (MMF + TACs) ont arrêté le traitement de l'étude en raison d'EI ou d'infections.
Dans le groupe EVR + TACr, deux patients (âgés de 2 et 9 ans) ont présenté une maladie lymphoproliférative post-transplantation et un patient (âgé de 3 ans) a présenté un carcinome hépatocellulaire.
Dans l'étude menée auprès des patients pédiatriques transplantés hépatiques (H2305), aucun impact négatif sur la croissance ou la maturation sexuelle n'a été observé. Toutefois, le traitement de l'étude a été arrêté prématurément chez 25% des patients (44.6%), et 43% des patients (76.8%) ont présenté des infections graves conduisant à une hospitalisation. Pendant la période de l'étude, une maladie lymphoproliférative post-transplantation (MLPT) a été constatée chez trois patients dans le groupe des patients âgés de moins de 2 ans (âges: 0.9 ans, 1.6 ans et 1.7 ans) et chez deux patients dans le groupe des patients âgés de 2 à moins de 18 ans (âges: 2.2 ans et 5.5 ans).
Annonce d'effets indésirables
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

Les cas signalés de surdosage chez l'homme sont extrêmement limités, puisqu'il n'existe qu'un seul cas d'ingestion accidentelle de 1.5 mg d'évérolimus chez un enfant âgé de 2 ans chez lequel aucun effet nocif n'a été observé. Des doses uniques allant jusqu'à 25 mg ont été administrées chez des patients transplantés avec une tolérance aiguë acceptable.
Traitement
Des mesures générales de soutien doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA18
Mécanisme d'action
L'évérolimus est un inhibiteur du signal de prolifération. Il exerce son effet immunosuppresseur en bloquant la prolifération des cellules T activées par un antigène, et par conséquent l'expansion clonale médiée par des interleukines spécifiques de la cellule T, telles que l'interleukine-2 et l'interleukine-15. L'évérolimus inhibe une voie de signalisation intracellulaire qui conduit normalement à la prolifération cellulaire grâce à la fixation de facteurs de croissance des cellules T à leurs récepteurs respectifs. Le blocage de ce signal par l'évérolimus provoque un arrêt des cellules au stade G1 du cycle cellulaire.
Pharmacodynamique
Au niveau moléculaire, l'évérolimus forme un complexe avec la protéine cytoplasmique FKBP-12. En présence d'évérolimus, la phosphorylation stimulée par facteur de croissance de la p70 S6 kinase est inhibée. La phosphorylation de la p70 S6 kinase étant contrôlée par la FRAP (également appelée m-TOR) laisse supposer que le complexe évérolimus-FKBP-12 se lie à la FRAP et interfère avec sa fonction. La FRAP est une protéine régulatrice essentielle qui contrôle le métabolisme, la croissance et la prolifération cellulaires. L'inhibition de la fonction de la FRAP explique par conséquent l'arrêt du cycle cellulaire provoqué par l'évérolimus.
L'évérolimus possède ainsi un mode d'action différent de celui de la ciclosporine. Dans des modèles précliniques d'allotransplantation, l'association d'évérolimus et de ciclosporine a été plus efficace que l'un ou l'autre de ces médicaments utilisé seul.
L'effet de l'évérolimus ne se limite pas aux cellules T. L'évérolimus inhibe, de manière générale, la prolifération stimulée par facteur de croissance des cellules tant hématopoïétiques que non hématopoïétiques, telles que, par ex. les cellules musculaires lisses vasculaires. La prolifération stimulée par facteur de croissance des cellules musculaires lisses vasculaires, déclenchée par une atteinte des cellules endothéliales et conduisant à la formation d'une néointima, joue un rôle fondamental dans la pathogenèse du rejet chronique. Des études précliniques réalisées avec l'évérolimus chez le rat ont mis en évidence une inhibition de la formation d'une néointima dans un modèle d'allotransplantation de l'aorte.
Efficacité clinique
Transplantation rénale
L'efficacité de Certican à une dose fixe de 1.5 mg/j, en association à des doses standards de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes a été étudiée au cours de deux essais de phase III (B201 et B251) réalisés chez des patients transplantés rénaux de novo. Le mycophénolate mofétil (MMF) à une dose de 1 g deux fois par jour a été utilisé comme comparateur. Les critères combinés primaires d'évaluation étaient l'échec du traitement à 6 mois (rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou patients perdus de vue) et la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 12 mois. Dans ces essais, Certican a globalement démontré une efficacité équivalente à celle du MMF. L'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie à 6 mois dans l'étude B201 a été de 21.6% pour le groupe Certican 1.5 mg/j et de 23.5% pour le groupe MMF. Dans l'étude B251, les incidences étaient de 17.1% pour le groupe Certican 1.5 mg/j et de 23.5% pour le groupe MMF.
Une diminution de la fonction du greffon accompagnée d'une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevant Certican en association à une dose pleine de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sous MMF. Cet effet suggère que Certican potentialise la néphrotoxicité de la ciclosporine. Des analyses des concentrations de médicament et de la pharmacocinétique ont montré qu'une exposition réduite à la ciclosporine pouvait améliorer la fonction rénale, sans perte d'efficacité, tant que la concentration sanguine résiduelle cible d'évérolimus était supérieure à 3 ng/ml. Cette hypothèse a été rétrospectivement confirmée dans 2 autres études de phase III (A2306 et A2307 qui ont englobé respectivement 237 et 256 patients). L'efficacité et la sécurité des doses de 1.5 mg/j de Certican (doses initiales, suivies d'une dose basée sur une concentration résiduelle cible (C0) ≥3 ng/ml), administrées en association avec une exposition réduite à la ciclosporine, y ont été évaluées. Dans ces deux études, la fonction rénale s'est améliorée, sans perte d'efficacité. Ces études ne comportaient cependant pas de bras comparatif sans Certican.
Dans une étude ouverte, contrôlée, multicentrique, randomisée, de phase III (A2309), des patients transplantés rénaux de novo ont été traités par Certican à la dose de 1.5 mg/j pendant 12 mois. Certican a été associé soit à la ciclosporine à posologie réduite, soit à un schéma thérapeutique standard comportant le mycophénolate sodique (MPA) + la ciclosporine. Tous les patients ont reçu un traitement d'induction par le basiliximab avant la transplantation et au jour 4 après la transplantation. Des stéroïdes ont été administrés à 99% des patients.
Les résultats observés avec le schéma thérapeutique de Certican (= dose recommandée – cf. «Posologie/Mode d'emploi») et avec le traitement de contrôle sont résumés ci-dessous.
La dose initiale a été de 1.5 mg/j dans le groupe Certican. Elle a été répartie en deux doses quotidiennes. À partir du jour 5, la dose a été modifiée afin de maintenir la concentration résiduelle cible d'évérolimus à 3–8 ng/ml. La dose de mycophénolate sodique a été de 1.44 g/j. Les doses de ciclosporine ont été adaptées afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles cibles indiquées dans le tableau 1. Les valeurs mesurées des concentrations sanguines d'évérolimus et de ciclosporine (C0 et C2) sont indiquées dans le tableau 2.
Tableau 1 Étude A2309: Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine C0 (ng/ml)

Tableau 2 Étude A2309: Concentrations résiduelles mesurées de ciclosporine et d'évérolimus (ng/ml)

Les valeurs sont les moyennes ± écart type des valeurs mesurées; C0 = concentration résiduelle, C2 = valeur 2 heures après l'administration
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la variable composite de l'échec thérapeutique (rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou patients perdus de vue). Les résultats sur l'efficacité sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 Étude A2309: Critères composites et individuels d'évaluation de l'efficacité après 6 et 12 mois (incidence dans la population ITT)

M = mois, IC = Intervalle de confiance pour une marge de non-infériorité de 10%. Critère d'évaluation composite: rejet aigu confirmé par biopsie et traité (biopsy-proven acute rejection, BPAR), perte du greffon, décès ou patients perdus de vue.
La fonction rénale évaluée à l'aide du taux de filtration glomérulaire (GFR) calculé selon la formule MDRD est présentée dans le tableau 4.
La protéinurie estimée par une analyse du rapport protéine/créatinine sur un prélèvement d'urine ponctuel est présentée dans le tableau 5. Un effet de concentration a été retrouvé, la protéinurie ayant été plus importante chez les patients présentant une concentration résiduelle d'évérolimus > 8 ng/ml.
Les événements indésirables observés avec le schéma thérapeutique comportant Certican figurent dans la rubrique «Effets indésirables». Chez les patients traités par Certican, une plus faible incidence d'infections virales a été rapportée, essentiellement en raison du plus faible taux d'infections à CMV (0.7% versus 5.95%) et d'infections à virus BK (1.5% versus 4.8%) rapporté.
Tableau 4 Étude A2309: Fonction rénale (GFR calculé d'après la formule MDRD) après 12 mois (population ITT)

Tableau 5 Étude A2309: Rapport protéine/créatinine dans les urines

1 mg/mmol = 8.84 mg/g. Fin du traitement: mois 12 ou Last Observation carried forward.
Dans une étude randomisée, multicentrique, ouverte, à deux bras, d'une durée de 24 mois (A2433), 2037 patients adultes transplantés rénaux ont été randomisés dans les 24 heures suivant leur transplantation pour recevoir un traitement soit par EVR + ICNr (inhibiteur de la calcineurine à dose réduite), soit par MPA + ICNs (inhibiteur de la calcineurine à dose standard). Dans le groupe EVR + ICNr, la dose initiale d'évérolimus était de 3 mg/jour sous la forme d'une dose de 1.5 mg deux fois par jour (dans le cas d'une utilisation en association avec le tacrolimus) et de 1.5 mg sous la forme d'une dose de 0.75 mg deux fois par jour (dans le cas d'une utilisation en association avec la ciclosporine). Au cours du 24e mois, aucun test formel pour les critères d'évaluation de l'efficacité n'a été réalisé. Par conséquent, seuls les taux d'incidence de tous les critères d'évaluation de l'efficacité du 12e mois sont résumés dans le tableau 6.
Les effets indésirables dans le groupe EVR + ICNr de l'étude A2433 correspondent aux résultats relatifs à la sécurité issus des études menées en vue de l'autorisation, qui sont mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables».
Tableau 6 Comparaison entre les traitements en termes de taux d'incidence des critères d'évaluation composites (population totale)

Transplantation cardiaque
Au cours de l'essai de phase III de transplantation cardiaque (B253), Certican 1.5 mg/j associé à des doses standards de ciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes a été comparé à l'azathioprine (AZA) à des doses de 1 à 3 mg/kg/j. Le critère d'évaluation principal était un critère combiné, comprenant l'incidence du rejet aigu ≥ grade 3A de la classification ISHLT, le rejet aigu associé à des troubles hémodynamiques, la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 6, 12 et 24 mois. La posologie de 1.5 mg de Certican a démontré une supériorité par rapport à l'azathioprine à 6, 12 et 24 mois. L'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie ≥ grade 3A de la classification ISHLT au mois 6 était de 27.8% pour le groupe 1.5 mg/j, et de 41.6% pour le groupe AZA (p = 0.003 pour le groupe 1.5 mg/j comparé au groupe contrôle).
Les données d'échographie endocoronaire obtenues dans un sous-groupe de patients de l'étude ont permis de montrer que la posologie de 1.5 mg de Certican pouvait empêcher la vasculopathie du greffon (définie comme une augmentation ≥0.5 mm de l'épaisseur maximale de l'intima par rapport à la valeur initiale sur au moins une coupe correspondante de la séquence automatisée de retrait) de manière statistiquement plus efficace que l'AZA. La vasculopathie du greffon est reconnue comme un facteur de risque important de perte du greffon à long terme.
Des taux de créatininémie plus élevés ont été observés chez les patients traités par Certican en association avec la pleine dose de la microémulsion de ciclosporine que chez les patients traités par l'AZA. Ces résultats ont montré que Certican augmente la néphrotoxicité induite par la ciclosporine. D'autres analyses suggèrent cependant qu'une réduction de la dose de ciclosporine permettrait d'améliorer la fonction rénale sans entraîner de perte de l'efficacité, tant que les concentrations plasmatiques d'évérolimus sont maintenues au-dessus de la valeur seuil fixée. Les études A2411 et A2310 ont alors été réalisées pour évaluer ce point.
L'étude A2411 est une étude ouverte, randomisée, d'une durée de 12 mois, réalisée chez des patients transplantés cardiaques de novo, dans laquelle Certican, administré en association avec des doses réduites d'une microémulsion de ciclosporine et des corticostéroïdes, a été comparé au mycophénolate mofétil (MMF), administré en association avec des doses standards d'une microémulsion de ciclosporine et des corticostéroïdes. Le but de l'étude était de montrer (critère d'évaluation principal) que la fonction rénale (évaluée par la clairance de la créatinine calculée après 6 mois) n'est pas plus mauvaise sous le traitement par Certican/CsA que dans le groupe contrôle MMF / CsA, pour une efficacité comparable (critère d'évaluation secondaire). Au total, 174 patients ont été inclus dans cette étude.
La posologie de Certican (N = 92) était de 1.5 mg/jour au début du traitement et a été adaptée pour maintenir la valeur cible de la concentration sanguine d'évérolimus entre 3 et 8 ng/ml. Le traitement par le MMF (N = 84) a été initié avec une posologie de 1500 mg deux fois par jour. Les doses de la microémulsion de ciclosporine ont été adaptées pour obtenir les concentrations résiduelles cibles suivantes (ng/ml) (tableau 7):
Tableau 7 Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine (ng/ml)

Concentrations résiduelles mesurées: cf. tableau 8.
Tableau 8 A2411: Résumé statistique des concentrations sanguines de CsA* (moyenne ± écart type)

*Concentrations résiduelles (C0)
Modifications de la fonction rénale: cf. tableau 9.
Résultats concernant l'efficacité: cf. tableau 10.
Une non-infériorité pour la fonction rénale après six mois n'a pas été retrouvée chez les patients traités par Certican / CsA par rapport aux patients traités par MMF / CsA. Ceci peut toutefois être considéré au moins en partie comme la conséquence de la disparité des groupes, existante lors de la randomisation au début de l'étude.
Tableau 9 Étude A2411: Fonction rénale moyenne (évaluée par la clairance de la créatinine calculée selon Cockroft - Gault, ml/min), en fonction de la visite et du groupe thérapeutique.

Tous les patients randomisés après transplantation qui ont reçu le médicament de l'étude. Chez les patients qui ont interrompu le traitement par le médicament de l'étude, le tableau comprend les données obtenues après l'arrêt de l'étude.
Comme montré par les tests statistiques, l'efficacité obtenue a été comparable entre les deux groupes.
Tableau 10 Étude A2411: Taux des événements relatifs à l'efficacité, en fonction des groupes de traitement (analyse à 12 mois)

Tous les patients randomisés. «n» est le nombre de patients avec un événement. % est le taux d'événements. Chez les patients qui ont interrompu le traitement par le médicament de l'étude, le tableau comprend les données obtenues après l'interruption de l'étude. Pour le critère d'évaluation secondaire, l'IC bilatéral à 95% se base sur le test z, la valeur p étant calculée au moyen du test z unilatéral évaluant la non-infériorité avec un niveau de significativité de 0.025. Pour les autres variables d'efficacité, le test exact de Fisher a été utilisé, la valeur p n'ayant pas montré de différence significative.
L'étude A2310 est une étude multicentrique, randomisée, ouverte, de phase III, comparant l'efficacité et la sécurité de deux schémas thérapeutiques avec Certican et la ciclosporine à posologie réduite à celles d'un schéma thérapeutique standard par mycophénolate mofétil (MMF)/ciclosporine pendant 24 mois. La réalisation d'un traitement d'induction était spécifique au centre d'étude; les options étaient l'absence d'induction, une induction par le basiliximab ou une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T. Tous les patients ont reçu des corticostéroïdes.
Dans le groupe Certican, la dose initiale était de 1.5 mg/jour et a été ajustée à partir du 4e jour afin de maintenir des concentrations sanguines minimales cibles d'évérolimus de 3–8 ng/ml. La dose de MMF était de 3 g/jour. Les posologies de ciclosporine ont été ajustées pour que les concentrations sanguines minimales cibles se maintiennent dans les mêmes intervalles que dans l'étude A2411.
La partie de l'étude avec le bras traité par la dose la plus élevée de Certican (3 mg) a dû être arrêtée prématurément en raison d'un taux élevé de décès dus à des infections et des maladies cardio-vasculaires au cours des 3 mois après la randomisation.
Les concentrations sanguines d'évérolimus et de ciclosporine sont présentées dans le tableau 11.
Tableau 11 Étude A2310: Concentrations sanguines minimales mesurées de ciclosporine (CsA) et d'évérolimus

Les valeurs sont des moyennes ± écart type des valeurs mesurées; C0 = concentration résiduelle.
Le principal critère d'efficacité était une variable composite de l'échec thérapeutique comprenant la survenue de l'un des événements suivants: épisode de rejet aigu confirmé par biopsie (Biopsy Proven Acute Rejection, BPAR) de degré ≥3A selon l'ISHLT, épisode de rejet aigu (Acute Rejection, AR) avec retentissement hémodynamique (Hemodynamic Compromise, HDC), perte du greffon/retransplantation, décès ou patients perdus de vue. Les résultats concernant l'efficacité à 12 mois sont présentés dans le tableau 12.
Tableau 12 Étude A2310: Taux d'incidence des critères d'efficacité dans les groupes de traitement (population ITT – analyse à 12 mois)

Critère composite d'échec d'efficacité: épisodes de rejet aigu confirmé par biopsie (BPAR) de degré ≥3A selon l'ISHLT, rejet aigu (AR) avec retentissement hémodynamique (HDC), perte du greffon/retransplantation, décès ou patients perdus de vue. *Patients perdus de vue concernant un critère d'évaluation important (principal ou secondaire).
Tableau 13 Taux d'incidence des critères d'efficacité en cas de traitement d'induction (population ITT: analyse à 12 mois)

Le taux de mortalité plus élevé dans le bras Certican que dans le bras MMF a été principalement dû à l'augmentation du taux de décès par infection au cours des trois premiers mois chez les patients traités par Certican et appartenant aux sous-groupes qui ont reçu un traitement d'induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T. La nette augmentation de l'incidence des infections sévères observée à trois mois dans le sous-groupe immunoglobuline anti-lymphocytes T chez les patients traités par Certican par rapport aux patients traités par le MMF semble refléter un effet immunosuppressif plus fort (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Dans ce sous-groupe, la mortalité a été particulièrement augmentée chez les patients qui nécessitaient un système d'assistance ventriculaire gauche (Certican 5/9 vs MMF 1/14).
Indépendamment de la fonction rénale, la mortalité a été significativement plus élevée sous évérolimus que sous mycophénolate dans le sous-groupe immunoglobuline anti-lymphocytes T. Le taux de décès a été particulièrement élevé (presque 30%) chez les patients atteints d'une altération de la fonction rénale (GFR < 40 ml/min) (décès sous EVR 6/21 (28.6%) vs mycophénolate 2/20 (10%)).
Concernant la fonction rénale évaluée à l'aide du taux de filtration glomérulaire (GFR) calculé selon la formule MDRD au cours de l'étude A2310, une différence statistiquement significative de 5.5 ml/min/1.73 m2 (IC à 97.5% -10.9 – -0.2) a été retrouvée à 12 mois en défaveur du groupe traité par 1.5 mg d'évérolimus.
Certican doit être utilisé uniquement avec une dose réduite de ciclosporine et sous une surveillance étroite des résultats de laboratoire afin de maintenir la concentration de ciclosporine dans la fourchette recommandée (cf. tableau sous «Posologie/Mode d'emploi»).
La protéinurie, évaluée à l'aide du rapport protéine-créatinine dans les échantillons d'urine spontanés, a eu tendance à être plus importante chez les patients traités par Certican. Des taux sub-néphrotiques ont été mesurés chez 22% des patients sous Certican par rapport à 8.6% des patients sous MMF; des taux néphrotiques ont également été rapportés (0.8%) chez deux patients de chaque groupe thérapeutique.
Les effets indésirables observés dans le groupe traité par 1.5 mg d'évérolimus dans l'étude A2310 correspondent à ceux mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables». Un plus faible taux d'infections virales a été rapporté chez les patients traités par Certican, ce qui est essentiellement dû au plus faible taux d'infections par le CMV observé par rapport au groupe MMF (7.2% versus 19.4%).
Transplantation hépatique:
Dans l'étude de phase III menée chez des adultes transplantés hépatiques (H2304), des patients VHC+ et VHC- ont été traités par du tacrolimus à dose réduite et Certican 1.0 mg deux fois par jour, la première dose de Certican n'étant administrée que 30 jours après la transplantation. Ce schéma posologique a été comparé au traitement par tacrolimus seul à une concentration sanguine résiduelle cible comprise entre 6-10 ng/ml jusqu'à 24 mois. Dans le bras de traitement avec Certican et tacrolimus à dose réduite, la dose de Certican a été ajustée pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3-8 ng/ml. Dans le bras de traitement Certican + tacrolimus à dose réduite, les concentrations sanguines cibles moyennes d'évérolimus se sont situées dans la fourchette cible (fourchette: 3.4–6.3 ng/ml) à tous les temps de mesure. Dans ce bras, les doses de tacrolimus ont par la suite été ajustées pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3–5 ng/ml pendant 12 mois.
Un troisième bras de traitement, qui devait examiner l'arrêt du tacrolimus, a été interrompu prématurément suite à l'observation d'un taux accru de rejet et d'effets secondaires. Pour cette raison, un traitement par Certican sans tacrolimus n'est pas recommandé.
Le principal critère d'évaluation était la comparaison des taux d'échecs d'efficacité (critère composite: rejet aigu confirmé par biopsie traité (tBPAR), perte du greffon ou décès) au 12e mois entre la réduction précoce de la dose de tacrolimus, soutenue par l'administration de Certican environ 4 semaines après la transplantation hépatique, et suite à une exposition usuelle au tacrolimus.
En résumé, l'analyse à 12 mois a montré que l'incidence du critère composite (tBPAR, perte du greffon ou décès) était plus faible dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite (6.7%) par rapport au bras contrôle tacrolimus seul (9.7%) (tableau 14). La différence dans les estimations entre le bras Certican + tacrolimus à dose réduite et le bras tacrolimus seul était de -3.0% (IC à 97.5%:-8.7% , -2.6%). S'agissant de l'incidence du rejet du greffon et du décès, le bras Certican + tacrolimus à dose réduite était numériquement non inférieur par rapport au bras tacrolimus seul; la différence n'était pas statistiquement significative. Dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au bras tacrolimus seul, un taux inférieur et statistiquement significatif de rejets aigus a été observé (3.7% versus 10.7%) (tableau 15). Les résultats ont été similaires chez les patients HCV+ et ceux HCV-.
Tableau 14 Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères primaires d'efficacité par la méthode de Kaplan-Meier (population ITT – analyse à 12 mois et 24 mois)

1. tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (rejet aigu confirmé par biopsie traité). Les résultats des biopsies effectuées par le laboratoire local sont utilisés pour déterminer le tBPAR.
2. *Test Z: la valeur de p du test de non-infériorité (seuil de non-infériorité = 12%) est valable pour le test unilatéral et a été comparée au seuil de significativité de 0.0125.
3. Dans les estimations KM, s'agissant des patients sans événement, le jour du recensement est celui du dernier contact.
Tableau 15 Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères d'efficacité secondaires (population ITT – analyse à 12 mois et à 24 mois)

1. AR = Acute rejection (rejet aigu); tAR = treated acute rejection (rejet aigu traité); BPAR = biopsy proven acute rejection (rejet aigu confirmé par biopsie); tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (rejet aigu confirmé par biopsie traité). Les résultats des biopsies effectuées par le laboratoire local sont utilisés pour déterminer les BPAR et les tBPAR.
2. Définition d'un patient sans contrôle de suivi s'agissant de «Perte du greffon, décès ou sans contrôle de suivi»: patient non décédé, sans perte du greffon et pour lequel le dernier contact est antérieur à la limite inférieure du suivi de 12/24 mois.
3. * Différence de risque à 95% pour des données sur 12 mois et à 97.5% pour des données sur 24 mois.
4. ** = l'intervalle de confiance exact et le test exact de Fisher bilatéral ont été utilisés pour cette variable. Des intervalles de confiance asymptotiques et le test du khi-carré de Pearson ont été utilisés pour les autres variables.
5. Toutes les valeurs de p sont valables pour des tests bilatéraux et ont été comparées au seuil de significativité de 0.05.
Fonction rénale
La comparaison entre les groupes de traitement en termes d'évolution du GFR estimé (MDRD4) [ml/min/1.73 m²] depuis la randomisation (30e jour) jusqu'au 12e et 24e mois pour la population ITT est représenté dans le tableau 16. Après 12 mois, un GFR estimé supérieur (80.6 ml/min/1.73 m2 versus 70.3 ml/min/1.73 m2) a été mesuré pour Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au tacrolimus seul.
Tableau 16 Étude H2304: comparaison du GFR estimé (MDRD 4) entre les groupes de traitement (population ITT – analyse à 12 mois et à 24 mois)

Une différence statistiquement significative entre les groupes de traitement (Certican + tacrolimus à dose réduite vs. bras de contrôle du tacrolimus) a été observée en faveur de Certican + tacrolimus à dose réduite concernant le GFR estimé moyen de la 6e semaine jusqu'au 36e mois (y compris critère d'évaluation de l'étude et fin du traitement). Au moment de la randomisation, le GFR estimé moyen s'élevait à 85.0 ml/min/1.73 m2 pour Certican + tacrolimus à dose réduite contre 78.0 ml/min/1.73 m2 pour le tacrolimus seul.
Une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée, de non-infériorité, d'une durée de 24 mois (H2307), a été réalisée chez des patients adultes transplantés hépatiques dont la greffe hépatique provenait d'un donneur vivant (living donor liver transplant, LDLT), qui ont reçu de l'évérolimus en association avec du tacrolimus à dose réduite (EVR + TACr), en comparaison avec le tacrolimus à dose standard (TACs), afin de prouver une efficacité non inférieure, déterminée à l'aide du CEF (tBPAR, perte du greffon ou décès) et une fonction rénale au moins non inférieure, mesurée à l'aide du GFR estimé. La concentration dans le sang total recommandée au moment où la concentration est la plus faible avant l'administration de la dose matinale (C-0h) (3 à 8 mg/ml) dans le bras EVR + TACr a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
Au cours du 24e mois, aucun test formel pour les critères d'évaluation de l'efficacité n'a été réalisé. Par conséquent, les taux d'incidence de tous les critères d'évaluation de l'efficacité du 12e mois sont résumés dans le tableau 17.
Les effets indésirables dans le groupe EVR + TAC de l'étude H2307 correspondent aux résultats relatifs à la sécurité issus des études menées en vue de l'autorisation, qui sont mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables».
Tableau 17 Étude H2307: comparaison entre les traitements en termes de taux d'incidence des critères d'évaluation composites (population totale – analyse après 12 mois)

Dans la phase d'extension de l'étude H2307 (H2307E1), 18 patients (uniquement des Japonais) ont terminé le traitement d'une durée de 36 mois dans leur bras respectif EVR + TAC (n = 13) et TACs contrôle (n = 5). L'objectif de cette étude d'extension était d'évaluer l'efficacité et la sécurité à long terme de de l'évérolimus en association avec du tacrolimus (TAC) à dose réduite, en comparaison avec le TAC contrôle. Au mois 36, le taux d'incidence du critère d'évaluation composite entre EVR + TACr et TACs contrôle pour les événements d'efficacité était de 14.4% (deux patients) et de 9.1% (un patient), respectivement. Au mois 36, la variation moyenne des moindres carrés du GFR estimé depuis la randomisation était de -26.88 ml/min/1.73 m2 dans le groupe EVR + TACr et de 16.87 ml/min/1.73 m2 dans le groupe TACs contrôle. Le profil de sécurité de EVR + TACr dans l'étude d'extension correspondait aux résultats observés après 24 mois dans l'étude H2307.
Population pédiatrique
Dans une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée, d'une durée de 12 mois, l'étude A2314, avec un suivi supplémentaire de la sécurité après un délai supplémentaire de 24 mois, 106 patients pédiatriques transplantés rénaux ont été randomisés dans le but d'évaluer l'efficacité, la tolérance et la sécurité de l'induction précoce d'évérolimus en cas de réduction de la dose de tacrolimus et d'arrêt du stéroïde 6 mois après la transplantation (52 patients dans le groupe EVR + TACr), en comparaison avec un schéma standard comprenant du tacrolimus, du MMF et un stéroïde (54 patients dans le groupe MMF + TACs). Au bout de 12 mois, le taux d'incidence pour le critère d'échec de l'efficacité composite (composite efficacy failure, CEF) (BPAR, perte du greffon ou décès) était de 9.6% dans le groupe EVR + TACr et de 5.6% dans le groupe MMF + TACs.
Au bout de 36 mois, le critère d'évaluation pour le CEF était de 9.8% dans le groupe EVR + TACr et de 9.6% dans le groupe MMF + TACs, tandis qu'un BPAR traité est survenu chez cinq patients dans chaque groupe. Une perte du greffon a été constatée chez un patient (2.1%) dans le groupe EVR + TACr et chez deux patients (3.8%) dans le groupe MMF + TACs.
La fonction rénale calculée à l'aide du débit de filtration glomérulaire estimé (GFR estimé) était de 76.2 ml/min/1.73 m2 dans le groupe EVR + TACr et de 72.5 ml/min/1.73 m2 dans le groupe MMF + TACs au mois 12. Au bout de 36 mois, le GFR estimé était de 68.1 ml/min/1.73 m2 dans le groupe EVR + TACr et de 67.3 ml/min/1.73 m2 dans le groupe MMF + TACs. Les événements indésirables observés lors du traitement par évérolimus sont mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables».
Une étude prospective multicentrique, à bras unique, d'une durée de 24 mois (H2305), a été réalisée chez des patients pédiatriques transplantés hépatiques (n = 56; tranche d'âge: 1 mois à 18 ans) afin d'évaluer la fonction rénale ainsi que l'efficacité, la sécurité et la tolérance de l'évérolimus en association avec une dose réduite de ciclosporine ou de tacrolimus.
Les estimations selon Kaplan-Meier du critère d'échec de l'efficacité composite (tBPAR, perte du greffon ou décès) étaient de 1.9% 12 mois après la transplantation, et de 5.9% 24 mois après la transplantation. Au cours des 24 mois de traitement, aucun cas de décès et aucun cas de perte du greffon ne sont survenus. Aux mois 12 et 24, une amélioration de la fonction rénale de respectivement 6.2 ml/min/1.73 m2 et 4.5 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur initiale, calculée à l'aide du GFR estimé, a été constatée. Les événements indésirables constatés lors du traitement par l'évérolimus sont mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables».

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, les concentrations maximales d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 h. Chez les patients transplantés, les concentrations sanguines d'évérolimus sont proportionnelles à la dose sur l'intervalle de doses allant de 0.25 à 15 mg. La biodisponibilité relative du comprimé dispersible comparée à celle du comprimé est de 0.90 (IC à 90% 0.76–1.07) sur la base des rapports des AUC.
Effet de la nourriture
La Cmax et l'AUC d'évérolimus sont réduites respectivement de 60% et de 16% lors de l'administration des comprimés avec un repas très riche en graisses. Afin de minimiser la variabilité, Certican doit être pris soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas.
Distribution
Le rapport sang-plasma d'évérolimus est concentration-dépendant sur l'intervalle de 5 à 5000 ng/ml et se situe entre 17% et 73%. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et les patients présentant une atteinte hépatique légère. Le volume de distribution associé à la phase terminale (Vz/F) chez les transplantés rénaux en traitement d'entretien est de 342 ± 107 l.
Métabolisme
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale chez l'homme, il constitue le principal composant circulant dans le sang. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été mis en évidence dans le sang humain, dont trois métabolites mono-hydroxylés, deux métabolites formés par l'hydrolyse du cycle lactone et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont aussi été observés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ont présenté une activité env. 100 fois plus faible que celle de l'évérolimus lui-même. On présume donc que la substance d'origine contribue à la majorité de l'effet pharmacologique total de l'évérolimus.
Élimination
Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué à des patients transplantés recevant de la ciclosporine, la majorité de la radioactivité (80%) a été retrouvée dans les fèces, et seule une quantité minime (5%) a été excrétée dans les urines. La molécule mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fèces.
Pharmacocinétique à l'état d'équilibre
La pharmacocinétique est comparable chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevant de l'évérolimus deux fois par jour en association à la ciclosporine sous forme de microémulsion. L'état d'équilibre est atteint au 4ème jour avec des valeurs sanguines doubles voire triples par rapport à celles mesurées après la première dose.
Le Tmax est atteint en 1 à 2 h après l'administration. Pour une dose de 0.75 deux fois par jour, la Cmax est en moyenne de 11.1 ± 4.6 ng/ml et l'AUC en moyenne de 75 ± 31 ng x h/ml. Pour une dose de 0.75 mg deux fois par jour, les concentrations sanguines résiduelles pré-dose (Cmin) sont en moyenne de 4.1 ± 2.1 ng/ml. L'exposition à l'évérolimus reste stable durant la première année suivant la transplantation. La Cmin est significativement corrélée à l'AUC, avec un coefficient de corrélation compris entre 0.86 et 0.94. Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est de 8.8 l/h (variation inter-patient 27%) et le volume de distribution central (Vc/F) est de 110 l (variation inter-patient 36%). La variabilité résiduelle des concentrations sanguines est de 31%. La demi-vie d'élimination est de 28 ± 7 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'AUC moyenne de l'évérolimus a augmenté d'un facteur 1.6 par rapport à celle mesurée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Dans deux groupes étudiés indépendamment l'un de l'autre et comprenant respectivement 8 et 9 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'AUC moyenne était augmentée respectivement d'un facteur 2.1 et 3.3. Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), l'AUC moyenne était augmentée d'un facteur 3.6. Les demi-vies moyennes ont été de 52, 59 et 78 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale post-transplantation (Clcr entre 11 et 107 ml/min) n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'évérolimus.
Patients âgés (65 ans ou plus)
Chez les adultes (16 à 70 ans), une diminution limitée de la clairance orale de l'évérolimus a été estimée à 0.33% par an. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
La CL/F de l'évérolimus a augmenté de façon linéaire avec l'âge des patients (1 à 16 ans), la surface corporelle (0.49 à 1.92 m2) et le poids (11 à 77 kg). La CL/F à l'état d'équilibre était de 10.2 ± 3.0 l/h/m2 et la demi-vie d'élimination était de 30 ± 11 h. Au total, 19 patients pédiatriques transplantés rénaux de novo (1 à 16 ans) ont reçu des comprimés dispersibles de Certican à une dose de 0.8 mg/m2 (maximum 1.5 mg) deux fois par jour avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion. A ces posologies, l'AUC de l'évérolimus s'élevait à 87 ± 27 ngxh/ml et était similaire à celle des patients adultes recevant 0.75 mg deux fois par jour. Les concentrations minimales (C0) à l'état d'équilibre étaient de 4.4 ± 1.7 ng/ml.
Race
Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est en moyenne de 20% plus élevée chez les patients de race noire (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Relation exposition-réponse
Une relation a été établie entre la concentration résiduelle (C0) cible moyenne d'évérolimus au cours des 6 premiers mois suivant la transplantation et l'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie et des thrombocytopénies chez les patients transplantés rénaux et cardiaques (cf. le tableau ci-dessous).
Chez les patients transplantés hépatiques, aucun lien n'est observable entre les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus et les événements cliniques. Une exposition supérieure n'était toutefois pas clairement en corrélation avec une augmentation des événements indésirables.

Données précliniques

Dans un modèle de transplantation rénale chez le singe cynomolgus, le rejet a eu lieu en l'espace de 4 à 8 jours chez les animaux non traités. Lors du traitement par l'évérolimus, le rejet a pu être retardé et est survenu au bout de 27 jours (médiane); la fourchette a été comprise entre 8 et 91 jours. A la plus forte posologie de 1.5 mg/kg, la médiane s'est élevée à 59 jours et la fourchette a été comprise entre 28 et 85 jours. Avec la substance comparative, la rapamycine, la médiane pour la posologie de 0.75 mg/kg a été de 43 jours (fourchette comprise entre 5 et 103 jours) et celle pour la posologie de 1.5 mg/kg de 56 jours (fourchette comprise entre 8 et 103 jours). Il faut remarquer que, pendant la période d'observation totale de 103 jours, il n'a été possible de prévenir un rejet que dans le groupe rapamycine 1.5 mg/kg et ce, chez 3 des 8 singes traités.
D'un point de vue statistique, il n'y a eu aucune différence significative entre les deux modes de traitement.
En expérimentation animale, l'évérolimus a fait preuve d'un faible potentiel de toxicité aiguë. Aucun décès ou toxicité sévère n'a été observé après l'administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg (essai limite) tant chez la souris que chez le rat.
Le profil de sécurité préclinique d'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le porc miniature, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et atrophie utérine) chez le singe et le rat, et, uniquement chez le rat, les poumons (prolifération de macrophages alvéolaires) et les yeux (opacités au niveau des fibres antérieures du cristallin). Des modifications mineures ont été observées au niveau du rein chez le rat (augmentation des dépôts de lipofuscine liés à l'âge au niveau de l'épithélium tubulaire) et chez la souris (aggravation de lésions préexistantes). L'exposition chez le rat a été inférieure à l'exposition à des doses thérapeutiques.
L'évérolimus semble exacerber les maladies spontanées concomitantes (myocardite chronique chez le rat, infection par le virus Coxsackie dans le plasma et le cœur chez le singe, infestation par les coccidies du tractus gastro-intestinal chez le porc miniature, lésions cutanées chez la souris et le singe).
L'association d'évérolimus et de ciclosporine a provoqué une exposition systémique plus élevée à l'évérolimus et a augmenté la toxicité, y compris les anomalies rénales. Chez le rat et le singe, il n'y a eu aucun nouvel organe cible, à l'exception d'hémorragies et d'inflammations des artères qui sont survenues dans différents organes chez le singe. Sur le plan histopathologique, des anomalies ont aussi été diagnostiquées dans les reins.
Mutagénicité
Les études de génotoxicité comprenant des critères de jugement pertinents pour la génotoxicité n'ont révélé aucune évidence d'activité clastogène ou mutagène.
Cancérogénicité
L'administration d'évérolimus jusqu'à 2 ans chez la souris et le rat n'a révélé aucun potentiel oncogène.
Toxicité sur la reproduction
Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses égales ou supérieures à 0.5 mg/kg. En outre, la motilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que les taux de testostérone plasmatiques ont été diminués à des doses de 5 mg/kg et ont entraîné une baisse de la fertilité des mâles. A la posologie de 5 mg/kg, l'exposition correspond aux niveaux d'exposition thérapeutique. Des signes de réversibilité ont été observés après l'arrêt du traitement.
La fertilité des rates femelles n'a pas été affectée, mais l'évérolimus a franchi la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité qui s'est manifestée sous la forme d'une mortalité et d'une réduction du poids du fœtus, ainsi qu'une incidence plus élevée de modifications et de malformations du squelette, pour des niveaux d'exposition systémique inférieurs aux niveaux thérapeutiques chez l'homme. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une augmentation des résorptions tardives pour des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux de l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Comprimés dispersibles: Si la ciclosporine sous forme de microémulsion est administrée par sonde nasogastrique, son administration aura lieu avant celle de Certican. Les deux médicaments ne doivent pas être mélangés.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité et ne pas conserver audessus de 30 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Les comprimés de Certican doivent être avalés entiers et ne doivent pas être écrasés avant utilisation. Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés entiers, des comprimés dispersibles sont également disponibles. Ceux-ci peuvent être administrés de la façon suivante:
Administration dans une seringue orale de 10 ml. Mettre les comprimés dispersibles dans une seringue de 10 ml. Ajouter de l'eau jusqu'à la graduation 5 ml et agiter doucement pendant 90 sec. La quantité maximale de Certican pouvant être dispersée dans une seringue de 10 ml est de 1.25 mg. Une fois les comprimés dispersés, administrer directement dans la bouche. Rincer la seringue avec 5 ml d'eau et administrer dans la bouche. Faire boire ensuite 10 à 100 ml d'eau ou de sirop dilué.
Administration orale avec un verre en plastique. Mettre les comprimés dispersibles dans un verre en plastique dans environ 25 ml d'eau. La quantité maximale de Certican pouvant être dispersée dans 25 ml d'eau est de 1.5 mg. Laisser le verre reposer pendant environ 2 min afin de permettre aux comprimés de se déliter et remuer doucement avant de boire. Ensuite, rincer immédiatement le verre avec 25 ml d'eau supplémentaires et boire entièrement.
Administration par sonde nasogastrique. Mettre les comprimés dispersibles dans un petit gobelet en plastique contenant 10 ml d'eau et faire dissoudre en remuant doucement pendant 90 sec. Transvaser le médicament dissous dans une seringue et injecter lentement (en 40 sec) dans la sonde nasogastrique. Rincer le gobelet (et la seringue) 3 fois avec 5 ml d'eau et injecter l'eau dans la sonde. Rincer à nouveau la sonde avec 10 ml d'eau. La sonde nasogastrique doit être clampée pendant un minimum de 30 min après l'administration de Certican.

Numéro d’autorisation

56238, 56239 (Swissmedic)

Présentation

Comprimés à 0.25 mg: 60 (B)
Comprimés à 0.5 mg: 60 (B)
Comprimés à 0.75 mg: 60 (B)
Comprimés à 1 mg: 60 (B)
Comprimés dispersibles à 0.1 mg: 60 (B)

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Mai 2023