Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA18
Mécanisme d'action
L'évérolimus est un inhibiteur du signal de prolifération. Il exerce son effet immunosuppresseur en bloquant la prolifération des cellules T activées par un antigène, et par conséquent l'expansion clonale médiée par des interleukines spécifiques de la cellule T, telles que l'interleukine-2 et l'interleukine-15. L'évérolimus inhibe une voie de signalisation intracellulaire qui conduit normalement à la prolifération cellulaire grâce à la fixation de facteurs de croissance des cellules T à leurs récepteurs respectifs. Le blocage de ce signal par l'évérolimus provoque un arrêt des cellules au stade G1 du cycle cellulaire.
Pharmacodynamique
Au niveau moléculaire, l'évérolimus forme un complexe avec la protéine cytoplasmique FKBP-12. En présence d'évérolimus, la phosphorylation stimulée par facteur de croissance de la p70 S6 kinase est inhibée. La phosphorylation de la p70 S6 kinase étant contrôlée par la FRAP (également appelée m-TOR) laisse supposer que le complexe évérolimus-FKBP-12 se lie à la FRAP et interfère avec sa fonction. La FRAP est une protéine régulatrice essentielle qui contrôle le métabolisme, la croissance et la prolifération cellulaires. L'inhibition de la fonction de la FRAP explique par conséquent l'arrêt du cycle cellulaire provoqué par l'évérolimus.
L'évérolimus possède ainsi un mode d'action différent de celui de la ciclosporine. Dans des modèles précliniques d'allotransplantation, l'association d'évérolimus et de ciclosporine a été plus efficace que l'un ou l'autre de ces médicaments utilisé seul.
L'effet de l'évérolimus ne se limite pas aux cellules T. L'évérolimus inhibe, de manière générale, la prolifération stimulée par facteur de croissance des cellules tant hématopoïétiques que non hématopoïétiques, telles que, par ex. les cellules musculaires lisses vasculaires. La prolifération stimulée par facteur de croissance des cellules musculaires lisses vasculaires, déclenchée par une atteinte des cellules endothéliales et conduisant à la formation d'une néointima, joue un rôle fondamental dans la pathogenèse du rejet chronique. Des études précliniques réalisées avec l'évérolimus chez le rat ont mis en évidence une inhibition de la formation d'une néointima dans un modèle d'allotransplantation de l'aorte.
Efficacité clinique
Transplantation rénale
L'efficacité de Certican à une dose fixe de 1.5 mg/j, en association à des doses standards de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes a été étudiée au cours de deux essais de phase III (B201 et B251) réalisés chez des patients transplantés rénaux de novo. Le mycophénolate mofétil (MMF) à une dose de 1 g deux fois par jour a été utilisé comme comparateur. Les critères combinés primaires d'évaluation étaient l'échec du traitement à 6 mois (rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou patients perdus de vue) et la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 12 mois. Dans ces essais, Certican a globalement démontré une efficacité équivalente à celle du MMF. L'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie à 6 mois dans l'étude B201 a été de 21.6% pour le groupe Certican 1.5 mg/j et de 23.5% pour le groupe MMF. Dans l'étude B251, les incidences étaient de 17.1% pour le groupe Certican 1.5 mg/j et de 23.5% pour le groupe MMF.
Une diminution de la fonction du greffon accompagnée d'une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevant Certican en association à une dose pleine de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sous MMF. Cet effet suggère que Certican potentialise la néphrotoxicité de la ciclosporine. Des analyses des concentrations de médicament et de la pharmacocinétique ont montré qu'une exposition réduite à la ciclosporine pouvait améliorer la fonction rénale, sans perte d'efficacité, tant que la concentration sanguine résiduelle cible d'évérolimus était supérieure à 3 ng/ml. Cette hypothèse a été rétrospectivement confirmée dans 2 autres études de phase III (A2306 et A2307 qui ont englobé respectivement 237 et 256 patients). L'efficacité et la sécurité des doses de 1.5 mg/j de Certican (doses initiales, suivies d'une dose basée sur une concentration résiduelle cible (C0) ≥3 ng/ml), administrées en association avec une exposition réduite à la ciclosporine, y ont été évaluées. Dans ces deux études, la fonction rénale s'est améliorée, sans perte d'efficacité. Ces études ne comportaient cependant pas de bras comparatif sans Certican.
Dans une étude ouverte, contrôlée, multicentrique, randomisée, de phase III (A2309), des patients transplantés rénaux de novo ont été traités par Certican à la dose de 1.5 mg/j pendant 12 mois. Certican a été associé soit à la ciclosporine à posologie réduite, soit à un schéma thérapeutique standard comportant le mycophénolate sodique (MPA) + la ciclosporine. Tous les patients ont reçu un traitement d'induction par le basiliximab avant la transplantation et au jour 4 après la transplantation. Des stéroïdes ont été administrés à 99% des patients.
Les résultats observés avec le schéma thérapeutique de Certican (= dose recommandée – cf. «Posologie/Mode d'emploi») et avec le traitement de contrôle sont résumés ci-dessous.
La dose initiale a été de 1.5 mg/j dans le groupe Certican. Elle a été répartie en deux doses quotidiennes. À partir du jour 5, la dose a été modifiée afin de maintenir la concentration résiduelle cible d'évérolimus à 3–8 ng/ml. La dose de mycophénolate sodique a été de 1.44 g/j. Les doses de ciclosporine ont été adaptées afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles cibles indiquées dans le tableau 1. Les valeurs mesurées des concentrations sanguines d'évérolimus et de ciclosporine (C0 et C2) sont indiquées dans le tableau 2.
Tableau 1 Étude A2309: Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine C0 (ng/ml)

Tableau 2 Étude A2309: Concentrations résiduelles mesurées de ciclosporine et d'évérolimus (ng/ml)

Les valeurs sont les moyennes ± écart type des valeurs mesurées; C0 = concentration résiduelle, C2 = valeur 2 heures après l'administration
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la variable composite de l'échec thérapeutique (rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou patients perdus de vue). Les résultats sur l'efficacité sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 Étude A2309: Critères composites et individuels d'évaluation de l'efficacité après 6 et 12 mois (incidence dans la population ITT)

M = mois, IC = Intervalle de confiance pour une marge de non-infériorité de 10%. Critère d'évaluation composite: rejet aigu confirmé par biopsie et traité (biopsy-proven acute rejection, BPAR), perte du greffon, décès ou patients perdus de vue.
La fonction rénale évaluée à l'aide du taux de filtration glomérulaire (GFR) calculé selon la formule MDRD est présentée dans le tableau 4.
La protéinurie estimée par une analyse du rapport protéine/créatinine sur un prélèvement d'urine ponctuel est présentée dans le tableau 5. Un effet de concentration a été retrouvé, la protéinurie ayant été plus importante chez les patients présentant une concentration résiduelle d'évérolimus > 8 ng/ml.
Les événements indésirables observés avec le schéma thérapeutique comportant Certican figurent dans la rubrique «Effets indésirables». Chez les patients traités par Certican, une plus faible incidence d'infections virales a été rapportée, essentiellement en raison du plus faible taux d'infections à CMV (0.7% versus 5.95%) et d'infections à virus BK (1.5% versus 4.8%) rapporté.
Tableau 4 Étude A2309: Fonction rénale (GFR calculé d'après la formule MDRD) après 12 mois (population ITT)

Tableau 5 Étude A2309: Rapport protéine/créatinine dans les urines

1 mg/mmol = 8.84 mg/g. Fin du traitement: mois 12 ou Last Observation carried forward.
Dans une étude randomisée, multicentrique, ouverte, à deux bras, d'une durée de 24 mois (A2433), 2037 patients adultes transplantés rénaux ont été randomisés dans les 24 heures suivant leur transplantation pour recevoir un traitement soit par EVR + ICNr (inhibiteur de la calcineurine à dose réduite), soit par MPA + ICNs (inhibiteur de la calcineurine à dose standard). Dans le groupe EVR + ICNr, la dose initiale d'évérolimus était de 3 mg/jour sous la forme d'une dose de 1.5 mg deux fois par jour (dans le cas d'une utilisation en association avec le tacrolimus) et de 1.5 mg sous la forme d'une dose de 0.75 mg deux fois par jour (dans le cas d'une utilisation en association avec la ciclosporine). Au cours du 24e mois, aucun test formel pour les critères d'évaluation de l'efficacité n'a été réalisé. Par conséquent, seuls les taux d'incidence de tous les critères d'évaluation de l'efficacité du 12e mois sont résumés dans le tableau 6.
Les effets indésirables dans le groupe EVR + ICNr de l'étude A2433 correspondent aux résultats relatifs à la sécurité issus des études menées en vue de l'autorisation, qui sont mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables».
Tableau 6 Comparaison entre les traitements en termes de taux d'incidence des critères d'évaluation composites (population totale)

Transplantation cardiaque
Au cours de l'essai de phase III de transplantation cardiaque (B253), Certican 1.5 mg/j associé à des doses standards de ciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes a été comparé à l'azathioprine (AZA) à des doses de 1 à 3 mg/kg/j. Le critère d'évaluation principal était un critère combiné, comprenant l'incidence du rejet aigu ≥ grade 3A de la classification ISHLT, le rejet aigu associé à des troubles hémodynamiques, la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 6, 12 et 24 mois. La posologie de 1.5 mg de Certican a démontré une supériorité par rapport à l'azathioprine à 6, 12 et 24 mois. L'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie ≥ grade 3A de la classification ISHLT au mois 6 était de 27.8% pour le groupe 1.5 mg/j, et de 41.6% pour le groupe AZA (p = 0.003 pour le groupe 1.5 mg/j comparé au groupe contrôle).
Les données d'échographie endocoronaire obtenues dans un sous-groupe de patients de l'étude ont permis de montrer que la posologie de 1.5 mg de Certican pouvait empêcher la vasculopathie du greffon (définie comme une augmentation ≥0.5 mm de l'épaisseur maximale de l'intima par rapport à la valeur initiale sur au moins une coupe correspondante de la séquence automatisée de retrait) de manière statistiquement plus efficace que l'AZA. La vasculopathie du greffon est reconnue comme un facteur de risque important de perte du greffon à long terme.
Des taux de créatininémie plus élevés ont été observés chez les patients traités par Certican en association avec la pleine dose de la microémulsion de ciclosporine que chez les patients traités par l'AZA. Ces résultats ont montré que Certican augmente la néphrotoxicité induite par la ciclosporine. D'autres analyses suggèrent cependant qu'une réduction de la dose de ciclosporine permettrait d'améliorer la fonction rénale sans entraîner de perte de l'efficacité, tant que les concentrations plasmatiques d'évérolimus sont maintenues au-dessus de la valeur seuil fixée. Les études A2411 et A2310 ont alors été réalisées pour évaluer ce point.
L'étude A2411 est une étude ouverte, randomisée, d'une durée de 12 mois, réalisée chez des patients transplantés cardiaques de novo, dans laquelle Certican, administré en association avec des doses réduites d'une microémulsion de ciclosporine et des corticostéroïdes, a été comparé au mycophénolate mofétil (MMF), administré en association avec des doses standards d'une microémulsion de ciclosporine et des corticostéroïdes. Le but de l'étude était de montrer (critère d'évaluation principal) que la fonction rénale (évaluée par la clairance de la créatinine calculée après 6 mois) n'est pas plus mauvaise sous le traitement par Certican/CsA que dans le groupe contrôle MMF / CsA, pour une efficacité comparable (critère d'évaluation secondaire). Au total, 174 patients ont été inclus dans cette étude.
La posologie de Certican (N = 92) était de 1.5 mg/jour au début du traitement et a été adaptée pour maintenir la valeur cible de la concentration sanguine d'évérolimus entre 3 et 8 ng/ml. Le traitement par le MMF (N = 84) a été initié avec une posologie de 1500 mg deux fois par jour. Les doses de la microémulsion de ciclosporine ont été adaptées pour obtenir les concentrations résiduelles cibles suivantes (ng/ml) (tableau 7):
Tableau 7 Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine (ng/ml)

Concentrations résiduelles mesurées: cf. tableau 8.
Tableau 8 A2411: Résumé statistique des concentrations sanguines de CsA* (moyenne ± écart type)

*Concentrations résiduelles (C0)
Modifications de la fonction rénale: cf. tableau 9.
Résultats concernant l'efficacité: cf. tableau 10.
Une non-infériorité pour la fonction rénale après six mois n'a pas été retrouvée chez les patients traités par Certican / CsA par rapport aux patients traités par MMF / CsA. Ceci peut toutefois être considéré au moins en partie comme la conséquence de la disparité des groupes, existante lors de la randomisation au début de l'étude.
Tableau 9 Étude A2411: Fonction rénale moyenne (évaluée par la clairance de la créatinine calculée selon Cockroft - Gault, ml/min), en fonction de la visite et du groupe thérapeutique.

Tous les patients randomisés après transplantation qui ont reçu le médicament de l'étude. Chez les patients qui ont interrompu le traitement par le médicament de l'étude, le tableau comprend les données obtenues après l'arrêt de l'étude.
Comme montré par les tests statistiques, l'efficacité obtenue a été comparable entre les deux groupes.
Tableau 10 Étude A2411: Taux des événements relatifs à l'efficacité, en fonction des groupes de traitement (analyse à 12 mois)

Tous les patients randomisés. «n» est le nombre de patients avec un événement. % est le taux d'événements. Chez les patients qui ont interrompu le traitement par le médicament de l'étude, le tableau comprend les données obtenues après l'interruption de l'étude. Pour le critère d'évaluation secondaire, l'IC bilatéral à 95% se base sur le test z, la valeur p étant calculée au moyen du test z unilatéral évaluant la non-infériorité avec un niveau de significativité de 0.025. Pour les autres variables d'efficacité, le test exact de Fisher a été utilisé, la valeur p n'ayant pas montré de différence significative.
L'étude A2310 est une étude multicentrique, randomisée, ouverte, de phase III, comparant l'efficacité et la sécurité de deux schémas thérapeutiques avec Certican et la ciclosporine à posologie réduite à celles d'un schéma thérapeutique standard par mycophénolate mofétil (MMF)/ciclosporine pendant 24 mois. La réalisation d'un traitement d'induction était spécifique au centre d'étude; les options étaient l'absence d'induction, une induction par le basiliximab ou une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T. Tous les patients ont reçu des corticostéroïdes.
Dans le groupe Certican, la dose initiale était de 1.5 mg/jour et a été ajustée à partir du 4e jour afin de maintenir des concentrations sanguines minimales cibles d'évérolimus de 3–8 ng/ml. La dose de MMF était de 3 g/jour. Les posologies de ciclosporine ont été ajustées pour que les concentrations sanguines minimales cibles se maintiennent dans les mêmes intervalles que dans l'étude A2411.
La partie de l'étude avec le bras traité par la dose la plus élevée de Certican (3 mg) a dû être arrêtée prématurément en raison d'un taux élevé de décès dus à des infections et des maladies cardio-vasculaires au cours des 3 mois après la randomisation.
Les concentrations sanguines d'évérolimus et de ciclosporine sont présentées dans le tableau 11.
Tableau 11 Étude A2310: Concentrations sanguines minimales mesurées de ciclosporine (CsA) et d'évérolimus

Les valeurs sont des moyennes ± écart type des valeurs mesurées; C0 = concentration résiduelle.
Le principal critère d'efficacité était une variable composite de l'échec thérapeutique comprenant la survenue de l'un des événements suivants: épisode de rejet aigu confirmé par biopsie (Biopsy Proven Acute Rejection, BPAR) de degré ≥3A selon l'ISHLT, épisode de rejet aigu (Acute Rejection, AR) avec retentissement hémodynamique (Hemodynamic Compromise, HDC), perte du greffon/retransplantation, décès ou patients perdus de vue. Les résultats concernant l'efficacité à 12 mois sont présentés dans le tableau 12.
Tableau 12 Étude A2310: Taux d'incidence des critères d'efficacité dans les groupes de traitement (population ITT – analyse à 12 mois)

Critère composite d'échec d'efficacité: épisodes de rejet aigu confirmé par biopsie (BPAR) de degré ≥3A selon l'ISHLT, rejet aigu (AR) avec retentissement hémodynamique (HDC), perte du greffon/retransplantation, décès ou patients perdus de vue. *Patients perdus de vue concernant un critère d'évaluation important (principal ou secondaire).
Tableau 13 Taux d'incidence des critères d'efficacité en cas de traitement d'induction (population ITT: analyse à 12 mois)

Le taux de mortalité plus élevé dans le bras Certican que dans le bras MMF a été principalement dû à l'augmentation du taux de décès par infection au cours des trois premiers mois chez les patients traités par Certican et appartenant aux sous-groupes qui ont reçu un traitement d'induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T. La nette augmentation de l'incidence des infections sévères observée à trois mois dans le sous-groupe immunoglobuline anti-lymphocytes T chez les patients traités par Certican par rapport aux patients traités par le MMF semble refléter un effet immunosuppressif plus fort (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Dans ce sous-groupe, la mortalité a été particulièrement augmentée chez les patients qui nécessitaient un système d'assistance ventriculaire gauche (Certican 5/9 vs MMF 1/14).
Indépendamment de la fonction rénale, la mortalité a été significativement plus élevée sous évérolimus que sous mycophénolate dans le sous-groupe immunoglobuline anti-lymphocytes T. Le taux de décès a été particulièrement élevé (presque 30%) chez les patients atteints d'une altération de la fonction rénale (GFR < 40 ml/min) (décès sous EVR 6/21 (28.6%) vs mycophénolate 2/20 (10%)).
Concernant la fonction rénale évaluée à l'aide du taux de filtration glomérulaire (GFR) calculé selon la formule MDRD au cours de l'étude A2310, une différence statistiquement significative de 5.5 ml/min/1.73 m2 (IC à 97.5% -10.9 – -0.2) a été retrouvée à 12 mois en défaveur du groupe traité par 1.5 mg d'évérolimus.
Certican doit être utilisé uniquement avec une dose réduite de ciclosporine et sous une surveillance étroite des résultats de laboratoire afin de maintenir la concentration de ciclosporine dans la fourchette recommandée (cf. tableau sous «Posologie/Mode d'emploi»).
La protéinurie, évaluée à l'aide du rapport protéine-créatinine dans les échantillons d'urine spontanés, a eu tendance à être plus importante chez les patients traités par Certican. Des taux sub-néphrotiques ont été mesurés chez 22% des patients sous Certican par rapport à 8.6% des patients sous MMF; des taux néphrotiques ont également été rapportés (0.8%) chez deux patients de chaque groupe thérapeutique.
Les effets indésirables observés dans le groupe traité par 1.5 mg d'évérolimus dans l'étude A2310 correspondent à ceux mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables». Un plus faible taux d'infections virales a été rapporté chez les patients traités par Certican, ce qui est essentiellement dû au plus faible taux d'infections par le CMV observé par rapport au groupe MMF (7.2% versus 19.4%).
Transplantation hépatique:
Dans l'étude de phase III menée chez des adultes transplantés hépatiques (H2304), des patients VHC+ et VHC- ont été traités par du tacrolimus à dose réduite et Certican 1.0 mg deux fois par jour, la première dose de Certican n'étant administrée que 30 jours après la transplantation. Ce schéma posologique a été comparé au traitement par tacrolimus seul à une concentration sanguine résiduelle cible comprise entre 6-10 ng/ml jusqu'à 24 mois. Dans le bras de traitement avec Certican et tacrolimus à dose réduite, la dose de Certican a été ajustée pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3-8 ng/ml. Dans le bras de traitement Certican + tacrolimus à dose réduite, les concentrations sanguines cibles moyennes d'évérolimus se sont situées dans la fourchette cible (fourchette: 3.4–6.3 ng/ml) à tous les temps de mesure. Dans ce bras, les doses de tacrolimus ont par la suite été ajustées pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3–5 ng/ml pendant 12 mois.
Un troisième bras de traitement, qui devait examiner l'arrêt du tacrolimus, a été interrompu prématurément suite à l'observation d'un taux accru de rejet et d'effets secondaires. Pour cette raison, un traitement par Certican sans tacrolimus n'est pas recommandé.
Le principal critère d'évaluation était la comparaison des taux d'échecs d'efficacité (critère composite: rejet aigu confirmé par biopsie traité (tBPAR), perte du greffon ou décès) au 12e mois entre la réduction précoce de la dose de tacrolimus, soutenue par l'administration de Certican environ 4 semaines après la transplantation hépatique, et suite à une exposition usuelle au tacrolimus.
En résumé, l'analyse à 12 mois a montré que l'incidence du critère composite (tBPAR, perte du greffon ou décès) était plus faible dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite (6.7%) par rapport au bras contrôle tacrolimus seul (9.7%) (tableau 14). La différence dans les estimations entre le bras Certican + tacrolimus à dose réduite et le bras tacrolimus seul était de -3.0% (IC à 97.5%:-8.7% , -2.6%). S'agissant de l'incidence du rejet du greffon et du décès, le bras Certican + tacrolimus à dose réduite était numériquement non inférieur par rapport au bras tacrolimus seul; la différence n'était pas statistiquement significative. Dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au bras tacrolimus seul, un taux inférieur et statistiquement significatif de rejets aigus a été observé (3.7% versus 10.7%) (tableau 15). Les résultats ont été similaires chez les patients HCV+ et ceux HCV-.
Tableau 14 Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères primaires d'efficacité par la méthode de Kaplan-Meier (population ITT – analyse à 12 mois et 24 mois)

1. tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (rejet aigu confirmé par biopsie traité). Les résultats des biopsies effectuées par le laboratoire local sont utilisés pour déterminer le tBPAR.
2. *Test Z: la valeur de p du test de non-infériorité (seuil de non-infériorité = 12%) est valable pour le test unilatéral et a été comparée au seuil de significativité de 0.0125.
3. Dans les estimations KM, s'agissant des patients sans événement, le jour du recensement est celui du dernier contact.
Tableau 15 Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères d'efficacité secondaires (population ITT – analyse à 12 mois et à 24 mois)

1. AR = Acute rejection (rejet aigu); tAR = treated acute rejection (rejet aigu traité); BPAR = biopsy proven acute rejection (rejet aigu confirmé par biopsie); tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (rejet aigu confirmé par biopsie traité). Les résultats des biopsies effectuées par le laboratoire local sont utilisés pour déterminer les BPAR et les tBPAR.
2. Définition d'un patient sans contrôle de suivi s'agissant de «Perte du greffon, décès ou sans contrôle de suivi»: patient non décédé, sans perte du greffon et pour lequel le dernier contact est antérieur à la limite inférieure du suivi de 12/24 mois.
3. * Différence de risque à 95% pour des données sur 12 mois et à 97.5% pour des données sur 24 mois.
4. ** = l'intervalle de confiance exact et le test exact de Fisher bilatéral ont été utilisés pour cette variable. Des intervalles de confiance asymptotiques et le test du khi-carré de Pearson ont été utilisés pour les autres variables.
5. Toutes les valeurs de p sont valables pour des tests bilatéraux et ont été comparées au seuil de significativité de 0.05.
Fonction rénale
La comparaison entre les groupes de traitement en termes d'évolution du GFR estimé (MDRD4) [ml/min/1.73 m²] depuis la randomisation (30e jour) jusqu'au 12e et 24e mois pour la population ITT est représenté dans le tableau 16. Après 12 mois, un GFR estimé supérieur (80.6 ml/min/1.73 m2 versus 70.3 ml/min/1.73 m2) a été mesuré pour Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au tacrolimus seul.
Tableau 16 Étude H2304: comparaison du GFR estimé (MDRD 4) entre les groupes de traitement (population ITT – analyse à 12 mois et à 24 mois)

Une différence statistiquement significative entre les groupes de traitement (Certican + tacrolimus à dose réduite vs. bras de contrôle du tacrolimus) a été observée en faveur de Certican + tacrolimus à dose réduite concernant le GFR estimé moyen de la 6e semaine jusqu'au 36e mois (y compris critère d'évaluation de l'étude et fin du traitement). Au moment de la randomisation, le GFR estimé moyen s'élevait à 85.0 ml/min/1.73 m2 pour Certican + tacrolimus à dose réduite contre 78.0 ml/min/1.73 m2 pour le tacrolimus seul.
Une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée, de non-infériorité, d'une durée de 24 mois (H2307), a été réalisée chez des patients adultes transplantés hépatiques dont la greffe hépatique provenait d'un donneur vivant (living donor liver transplant, LDLT), qui ont reçu de l'évérolimus en association avec du tacrolimus à dose réduite (EVR + TACr), en comparaison avec le tacrolimus à dose standard (TACs), afin de prouver une efficacité non inférieure, déterminée à l'aide du CEF (tBPAR, perte du greffon ou décès) et une fonction rénale au moins non inférieure, mesurée à l'aide du GFR estimé. La concentration dans le sang total recommandée au moment où la concentration est la plus faible avant l'administration de la dose matinale (C-0h) (3 à 8 mg/ml) dans le bras EVR + TACr a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
Au cours du 24e mois, aucun test formel pour les critères d'évaluation de l'efficacité n'a été réalisé. Par conséquent, les taux d'incidence de tous les critères d'évaluation de l'efficacité du 12e mois sont résumés dans le tableau 17.
Les effets indésirables dans le groupe EVR + TAC de l'étude H2307 correspondent aux résultats relatifs à la sécurité issus des études menées en vue de l'autorisation, qui sont mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables».
Tableau 17 Étude H2307: comparaison entre les traitements en termes de taux d'incidence des critères d'évaluation composites (population totale – analyse après 12 mois)

Dans la phase d'extension de l'étude H2307 (H2307E1), 18 patients (uniquement des Japonais) ont terminé le traitement d'une durée de 36 mois dans leur bras respectif EVR + TAC (n = 13) et TACs contrôle (n = 5). L'objectif de cette étude d'extension était d'évaluer l'efficacité et la sécurité à long terme de de l'évérolimus en association avec du tacrolimus (TAC) à dose réduite, en comparaison avec le TAC contrôle. Au mois 36, le taux d'incidence du critère d'évaluation composite entre EVR + TACr et TACs contrôle pour les événements d'efficacité était de 14.4% (deux patients) et de 9.1% (un patient), respectivement. Au mois 36, la variation moyenne des moindres carrés du GFR estimé depuis la randomisation était de -26.88 ml/min/1.73 m2 dans le groupe EVR + TACr et de 16.87 ml/min/1.73 m2 dans le groupe TACs contrôle. Le profil de sécurité de EVR + TACr dans l'étude d'extension correspondait aux résultats observés après 24 mois dans l'étude H2307.
Population pédiatrique
Dans une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée, d'une durée de 12 mois, l'étude A2314, avec un suivi supplémentaire de la sécurité après un délai supplémentaire de 24 mois, 106 patients pédiatriques transplantés rénaux ont été randomisés dans le but d'évaluer l'efficacité, la tolérance et la sécurité de l'induction précoce d'évérolimus en cas de réduction de la dose de tacrolimus et d'arrêt du stéroïde 6 mois après la transplantation (52 patients dans le groupe EVR + TACr), en comparaison avec un schéma standard comprenant du tacrolimus, du MMF et un stéroïde (54 patients dans le groupe MMF + TACs). Au bout de 12 mois, le taux d'incidence pour le critère d'échec de l'efficacité composite (composite efficacy failure, CEF) (BPAR, perte du greffon ou décès) était de 9.6% dans le groupe EVR + TACr et de 5.6% dans le groupe MMF + TACs.
Au bout de 36 mois, le critère d'évaluation pour le CEF était de 9.8% dans le groupe EVR + TACr et de 9.6% dans le groupe MMF + TACs, tandis qu'un BPAR traité est survenu chez cinq patients dans chaque groupe. Une perte du greffon a été constatée chez un patient (2.1%) dans le groupe EVR + TACr et chez deux patients (3.8%) dans le groupe MMF + TACs.
La fonction rénale calculée à l'aide du débit de filtration glomérulaire estimé (GFR estimé) était de 76.2 ml/min/1.73 m2 dans le groupe EVR + TACr et de 72.5 ml/min/1.73 m2 dans le groupe MMF + TACs au mois 12. Au bout de 36 mois, le GFR estimé était de 68.1 ml/min/1.73 m2 dans le groupe EVR + TACr et de 67.3 ml/min/1.73 m2 dans le groupe MMF + TACs. Les événements indésirables observés lors du traitement par évérolimus sont mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables».
Une étude prospective multicentrique, à bras unique, d'une durée de 24 mois (H2305), a été réalisée chez des patients pédiatriques transplantés hépatiques (n = 56; tranche d'âge: 1 mois à 18 ans) afin d'évaluer la fonction rénale ainsi que l'efficacité, la sécurité et la tolérance de l'évérolimus en association avec une dose réduite de ciclosporine ou de tacrolimus.
Les estimations selon Kaplan-Meier du critère d'échec de l'efficacité composite (tBPAR, perte du greffon ou décès) étaient de 1.9% 12 mois après la transplantation, et de 5.9% 24 mois après la transplantation. Au cours des 24 mois de traitement, aucun cas de décès et aucun cas de perte du greffon ne sont survenus. Aux mois 12 et 24, une amélioration de la fonction rénale de respectivement 6.2 ml/min/1.73 m2 et 4.5 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur initiale, calculée à l'aide du GFR estimé, a été constatée. Les événements indésirables constatés lors du traitement par l'évérolimus sont mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables».