Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, les concentrations maximales d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 h. Chez les patients transplantés, les concentrations sanguines d'évérolimus sont proportionnelles à la dose sur l'intervalle de doses allant de 0.25 à 15 mg. La biodisponibilité relative du comprimé dispersible comparée à celle du comprimé est de 0.90 (IC à 90% 0.76–1.07) sur la base des rapports des AUC.
Effet de la nourriture
La Cmax et l'AUC d'évérolimus sont réduites respectivement de 60% et de 16% lors de l'administration des comprimés avec un repas très riche en graisses. Afin de minimiser la variabilité, Certican doit être pris soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas.
Distribution
Le rapport sang-plasma d'évérolimus est concentration-dépendant sur l'intervalle de 5 à 5000 ng/ml et se situe entre 17% et 73%. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et les patients présentant une atteinte hépatique légère. Le volume de distribution associé à la phase terminale (Vz/F) chez les transplantés rénaux en traitement d'entretien est de 342 ± 107 l.
Métabolisme
L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale chez l'homme, il constitue le principal composant circulant dans le sang. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été mis en évidence dans le sang humain, dont trois métabolites mono-hydroxylés, deux métabolites formés par l'hydrolyse du cycle lactone et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont aussi été observés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ont présenté une activité env. 100 fois plus faible que celle de l'évérolimus lui-même. On présume donc que la substance d'origine contribue à la majorité de l'effet pharmacologique total de l'évérolimus.
Élimination
Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué à des patients transplantés recevant de la ciclosporine, la majorité de la radioactivité (80%) a été retrouvée dans les fèces, et seule une quantité minime (5%) a été excrétée dans les urines. La molécule mère n'a été détectée ni dans les urines ni dans les fèces.
Pharmacocinétique à l'état d'équilibre
La pharmacocinétique est comparable chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevant de l'évérolimus deux fois par jour en association à la ciclosporine sous forme de microémulsion. L'état d'équilibre est atteint au 4ème jour avec des valeurs sanguines doubles voire triples par rapport à celles mesurées après la première dose.
Le Tmax est atteint en 1 à 2 h après l'administration. Pour une dose de 0.75 deux fois par jour, la Cmax est en moyenne de 11.1 ± 4.6 ng/ml et l'AUC en moyenne de 75 ± 31 ng x h/ml. Pour une dose de 0.75 mg deux fois par jour, les concentrations sanguines résiduelles pré-dose (Cmin) sont en moyenne de 4.1 ± 2.1 ng/ml. L'exposition à l'évérolimus reste stable durant la première année suivant la transplantation. La Cmin est significativement corrélée à l'AUC, avec un coefficient de corrélation compris entre 0.86 et 0.94. Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est de 8.8 l/h (variation inter-patient 27%) et le volume de distribution central (Vc/F) est de 110 l (variation inter-patient 36%). La variabilité résiduelle des concentrations sanguines est de 31%. La demi-vie d'élimination est de 28 ± 7 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'AUC moyenne de l'évérolimus a augmenté d'un facteur 1.6 par rapport à celle mesurée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Dans deux groupes étudiés indépendamment l'un de l'autre et comprenant respectivement 8 et 9 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'AUC moyenne était augmentée respectivement d'un facteur 2.1 et 3.3. Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), l'AUC moyenne était augmentée d'un facteur 3.6. Les demi-vies moyennes ont été de 52, 59 et 78 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale post-transplantation (Clcr entre 11 et 107 ml/min) n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'évérolimus.
Patients âgés (65 ans ou plus)
Chez les adultes (16 à 70 ans), une diminution limitée de la clairance orale de l'évérolimus a été estimée à 0.33% par an. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
La CL/F de l'évérolimus a augmenté de façon linéaire avec l'âge des patients (1 à 16 ans), la surface corporelle (0.49 à 1.92 m2) et le poids (11 à 77 kg). La CL/F à l'état d'équilibre était de 10.2 ± 3.0 l/h/m2 et la demi-vie d'élimination était de 30 ± 11 h. Au total, 19 patients pédiatriques transplantés rénaux de novo (1 à 16 ans) ont reçu des comprimés dispersibles de Certican à une dose de 0.8 mg/m2 (maximum 1.5 mg) deux fois par jour avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion. A ces posologies, l'AUC de l'évérolimus s'élevait à 87 ± 27 ngxh/ml et était similaire à celle des patients adultes recevant 0.75 mg deux fois par jour. Les concentrations minimales (C0) à l'état d'équilibre étaient de 4.4 ± 1.7 ng/ml.
Race
Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est en moyenne de 20% plus élevée chez les patients de race noire (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Relation exposition-réponse
Une relation a été établie entre la concentration résiduelle (C0) cible moyenne d'évérolimus au cours des 6 premiers mois suivant la transplantation et l'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie et des thrombocytopénies chez les patients transplantés rénaux et cardiaques (cf. le tableau ci-dessous).
Chez les patients transplantés hépatiques, aucun lien n'est observable entre les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus et les événements cliniques. Une exposition supérieure n'était toutefois pas clairement en corrélation avec une augmentation des événements indésirables.