Données précliniques

Dans un modèle de transplantation rénale chez le singe cynomolgus, le rejet a eu lieu en l'espace de 4 à 8 jours chez les animaux non traités. Lors du traitement par l'évérolimus, le rejet a pu être retardé et est survenu au bout de 27 jours (médiane); la fourchette a été comprise entre 8 et 91 jours. A la plus forte posologie de 1.5 mg/kg, la médiane s'est élevée à 59 jours et la fourchette a été comprise entre 28 et 85 jours. Avec la substance comparative, la rapamycine, la médiane pour la posologie de 0.75 mg/kg a été de 43 jours (fourchette comprise entre 5 et 103 jours) et celle pour la posologie de 1.5 mg/kg de 56 jours (fourchette comprise entre 8 et 103 jours). Il faut remarquer que, pendant la période d'observation totale de 103 jours, il n'a été possible de prévenir un rejet que dans le groupe rapamycine 1.5 mg/kg et ce, chez 3 des 8 singes traités.
D'un point de vue statistique, il n'y a eu aucune différence significative entre les deux modes de traitement.
En expérimentation animale, l'évérolimus a fait preuve d'un faible potentiel de toxicité aiguë. Aucun décès ou toxicité sévère n'a été observé après l'administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg (essai limite) tant chez la souris que chez le rat.
Le profil de sécurité préclinique d'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le porc miniature, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et atrophie utérine) chez le singe et le rat, et, uniquement chez le rat, les poumons (prolifération de macrophages alvéolaires) et les yeux (opacités au niveau des fibres antérieures du cristallin). Des modifications mineures ont été observées au niveau du rein chez le rat (augmentation des dépôts de lipofuscine liés à l'âge au niveau de l'épithélium tubulaire) et chez la souris (aggravation de lésions préexistantes). L'exposition chez le rat a été inférieure à l'exposition à des doses thérapeutiques.
L'évérolimus semble exacerber les maladies spontanées concomitantes (myocardite chronique chez le rat, infection par le virus Coxsackie dans le plasma et le cœur chez le singe, infestation par les coccidies du tractus gastro-intestinal chez le porc miniature, lésions cutanées chez la souris et le singe).
L'association d'évérolimus et de ciclosporine a provoqué une exposition systémique plus élevée à l'évérolimus et a augmenté la toxicité, y compris les anomalies rénales. Chez le rat et le singe, il n'y a eu aucun nouvel organe cible, à l'exception d'hémorragies et d'inflammations des artères qui sont survenues dans différents organes chez le singe. Sur le plan histopathologique, des anomalies ont aussi été diagnostiquées dans les reins.
Mutagénicité
Les études de génotoxicité comprenant des critères de jugement pertinents pour la génotoxicité n'ont révélé aucune évidence d'activité clastogène ou mutagène.
Cancérogénicité
L'administration d'évérolimus jusqu'à 2 ans chez la souris et le rat n'a révélé aucun potentiel oncogène.
Toxicité sur la reproduction
Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses égales ou supérieures à 0.5 mg/kg. En outre, la motilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que les taux de testostérone plasmatiques ont été diminués à des doses de 5 mg/kg et ont entraîné une baisse de la fertilité des mâles. A la posologie de 5 mg/kg, l'exposition correspond aux niveaux d'exposition thérapeutique. Des signes de réversibilité ont été observés après l'arrêt du traitement.
La fertilité des rates femelles n'a pas été affectée, mais l'évérolimus a franchi la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité qui s'est manifestée sous la forme d'une mortalité et d'une réduction du poids du fœtus, ainsi qu'une incidence plus élevée de modifications et de malformations du squelette, pour des niveaux d'exposition systémique inférieurs aux niveaux thérapeutiques chez l'homme. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une augmentation des résorptions tardives pour des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux de l'homme.