Mises en garde et précautions

Immunosuppression
Les données sur l'utilisation de Certican sans inhibiteur de la calcineurine (ICN; ciclosporine ou tacrolimus) sont limitées. Le risque de rejet aigu observé chez les patients ayant arrêté l'administration d'ICN a été plus élevé que celui observé chez les patients ayant poursuivi l'administration d'ICN.
Durant les études cliniques, Certican a été administré en association à la ciclosporine sous forme de microémulsion, ou au tacrolimus, au basiliximab et aux corticoïdes. L'association de Certican à d'autres médicaments immunosuppresseurs que ceux précités n'a pas été suffisamment étudiée.
Certican n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique. Les patients transplantés rénaux ont été exclus des études cliniques en cas de durée d'ischémie froide > 40 h, de greffons présentant un cross match lymphocytaire T positif, de même que les receveurs de transfusions de cellules du donneur. Dans les études sur la transplantation cardiaque, les patients présentant des Panel Reactive Antibody (PRA) > 20% ont été exclus. Les patients chez lesquels plusieurs organes solides ont été transplantés (y compris plus d'un rein) ou chez lesquels une transplantation d'organes a été effectuée antérieurement, ainsi que les receveurs d'organes A-B-Oincompatibles ont été exclus dans les deux indications. Le risque immunologique a été considéré comme faible ou moyen chez les patients qui n'ont pas été exclus selon ces critères.
Transplantation cardiaque: contre-indication lors d'une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T
Une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T (globuline de lapin anti-lymphocytes) est contre-indiquée lors de l'application simultanée du schéma thérapeutique Certican/ciclosporine/stéroïdes. Dans une étude clinique réalisée chez des patients transplantés cardiaques (étude A2310, cf. «Propriétés/Effets»), dans le sous-groupe de patients soumis à une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T, une nette augmentation de la mortalité et une augmentation de l'incidence des infections sévères ont été observées sous évérolimus (EVR) par rapport au groupe contrôle traité par le mycophénolate mofétil pendant les 3 premiers mois après la transplantation. Cette mortalité augmentée a été particulièrement observée chez les patients hospitalisés avant la transplantation qui nécessitaient un système d'assistance ventriculaire (VAD, ventricular assistance device) (décès sous EVR 5/9 (55.6%) vs mycophénolate 1/14 (7.1%)). Indépendamment de la fonction rénale, la mortalité a été significativement plus élevée sous évérolimus que sous mycophénolate dans le sous-groupe immunoglobuline anti-lymphocytes T. Le taux de décès a cependant été particulièrement élevé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (GFR < 40 ml/min), s'élevant à presque 30% (décès sous EVR 6/21 (28.6%) vs mycophénolate 2/20 (10%)).
Infections sévères et opportunistes
Les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs, y compris Certican, présentent un risque accru de développer des infections, en particulier des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales, à protozoaires). Des infections à issue fatale et des septicémies ont été décrites chez des patients sous Certican (cf. «Effets indésirables»).
Les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs peuvent être plus sensibles aux infections opportunistes suivantes: infections à Polyomavirus dont la néphropathie associée au virus BK pouvant entraîner la perte du greffon rénal, et leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, potentiellement fatale. Ces infections, qui sont souvent en rapport avec la charge immunosuppressive totale, doivent être prises en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs qui présentent une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
Au cours des essais cliniques réalisés avec Certican, un traitement antimicrobien prophylactique de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (carinii) et du cytomégalovirus (CMV) était recommandé après la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'infections opportunistes.
Insuffisance hépatique
Une surveillance étroite des concentrations résiduelles (C0) et un ajustement de la posologie de l'évérolimus sont recommandés chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Interactions avec les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4- et/ou la glycoprotéine-P (Pgp)
L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des glycoprotéines-P (Pgp/multidrug-efflux-transporter) (par ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) peut entraîner une augmentation du taux sanguin d'évérolimus et n'est donc recommandée que si le bénéfice est supérieur au risque. L'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou des Pgp (par ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne) n'est pas recommandée, sauf si le bénéfice est supérieur au risque.
Si l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la Pgp ne peut être évitée, il est recommandé de surveiller les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total et l'état clinique du patient/de la patiente pendant l'administration concomitante de ces substances actives avec l'évérolimus ainsi qu'après son arrêt. Il peut être nécessaire d'adapter la dose d'évérolimus (cf. «Interactions»).
Lymphomes et autres tumeurs malignes
Les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs (y compris Certican) présentent un risque accru de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (cf. «Effets indésirables»). Le risque absolu semble être davantage lié à la durée et à l'intensité de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un médicament particulier. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de déceler d'éventuels cancers cutanés et il doit en outre leur être conseillé d'éviter de s'exposer aux rayons UV et au rayonnement solaire et de mettre en œuvre des mesures appropriées pour se protéger du soleil.
Hyperlipidémie
Chez les patients transplantés, l'utilisation de Certican avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion ou du tacrolimus peut entraîner une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques, ce qui peut rendre un traitement nécessaire. Les patients traités par Certican doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une éventuelle hyperlipidémie. Si nécessaire, des mesures telles qu'un régime alimentaire et un traitement par des médicaments hypolipémiants devront être prises (cf. «Interactions»). Avant toute instauration d'un traitement immunosuppresseur incluant Certican, le rapport bénéfice-risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie. De la même manière, le rapport bénéfice-risque d'un maintien du traitement par Certican doit être réévalué chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractaire sévère.
Les patients traités par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l'apparition possible d'une rhabdomyolyse ou d'autres éventuels effets indésirables tels que ceux décrits dans les informations professionnelles de ces médicaments (cf. «Interactions»).
Angio-œdème
L'administration concomitante de Certican et d'inhibiteurs de l'ECA a fréquemment entraîné un angio-œdème (cf. «Interactions» et «Effets indésirables»).
Néphrotoxicité
Lors de transplantations rénales et cardiaques, Certican associé à une dose pleine de ciclosporine augmente le risque de troubles de la fonction rénale. Pour éviter les troubles de la fonction rénale, il est nécessaire de réduire les doses de ciclosporine lors de l'association à Certican. Une adaptation appropriée du traitement immunosuppresseur, en particulier une réduction de la dose de ciclosporine, doit être envisagée chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique.
Lors d'une étude menée en transplantation hépatique, l'administration de Certican en association à une exposition réduite au tacrolimus n'a pas entraîné de péjoration de la fonction rénale.
Une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients. Des précautions particulières doivent être prises lors de l'association de Certican avec des médicaments connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.
Protéinurie
L'administration de Certican avec des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) chez des patients transplantés de novo a été associée avec une augmentation de la protéinurie. Le risque augmente avec la concentration sanguine d'évérolimus.
Chez les patients transplantés rénaux qui ont développé une protéinurie légère au cours d'un traitement immunosuppresseur d'entretien par des ICN, des cas d'aggravation de la protéinurie ont été rapportés après le remplacement de l'ICN par Certican. Celle-ci a été réversible à l'arrêt de Certican et à la reprise du traitement par l'ICN. La sécurité et l'efficacité du remplacement d'un ICN par Certican n'ont pas été établies chez ces patients.
Les patients recevant Certican doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'une protéinurie.
Thrombose du greffon rénal
Un risque accru de survenue d'une thrombose de l'artère ou de la veine rénale ayant entraîné la perte du greffon a été constatée essentiellement au cours des 30 premiers jours après la transplantation.
Complications de la cicatrisation
Comme d'autres inhibiteurs de mTOR, Certican peut perturber la cicatrisation et ainsi augmenter la fréquence des complications post-transplantation, telles que déhiscence de la plaie, collections liquidiennes et infections de la plaie, qui peuvent nécessiter des interventions chirurgicales supplémentaires. Le lymphocèle est la complication la plus fréquemment observée chez les patients transplantés rénaux et a tendance à être plus fréquent chez les patients présentant un indice de masse corporelle élevé.
Épanchements péricardiques et pleuraux
La fréquence des épanchements péricardiques et pleuraux est augmentée chez les patients transplantés cardiaques, ces épanchements survenant le plus souvent dans les 30 premiers jours (plus de 75% des cas).
Affections microangiopathiques thrombotiques
L'administration concomitante de Certican et d'un inhibiteur de la calcineurine (ICN) peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique, de purpura thrombotique thrombocytopénique et de syndrome urémo-hémolytique induits par l'ICN.
Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumopathie interstitielle, incluant une inflammation intraparenchymateuse pulmonaire (pneumonite) et/ou une fibrose d'étiologie non infectieuse, sont survenus chez des patients ayant reçu de la rapamycine ou ses dérivés, y compris Certican; certains de ces cas ont eu une évolution létale. Une pneumopathie interstitielle devrait être prise en considération pour le diagnostic chez les patients présentant des symptômes de pneumonie infectieuse, qui ne réagissent pas à un traitement par antibiotiques et pour lesquels des causes infectieuses, néoplasiques et autres non dues à des médicaments ont été exclues au moyen des clarifications correspondantes. Celle-ci guérit le plus souvent après l'arrêt de Certican et/ou avec un traitement par glucocorticoïdes. Des cas mortels se sont toutefois aussi produits.
Diabète de novo
Il a été montré que Certican augmente le risque de diabète de novo après une transplantation. La glycémie doit être étroitement surveillée chez les patients traités par Certican.
Infertilité masculine
Des cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été rapportés dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR. Des études de toxicologie précliniques ont montré que l'évérolimus peut diminuer la spermatogenèse. L'infertilité masculine doit être considérée comme un risque potentiel du traitement à long terme par Certican.
Troubles du métabolisme/Intolérance aux excipients
Les patients atteints de maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase total ou du syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Vaccinations
Les immunosuppresseurs peuvent diminuer la réponse vaccinale et les vaccinations peuvent pour cette raison s'avérer moins efficaces pendant un traitement par Certican. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.