Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Certican doit être initié et suivi exclusivement par des médecins ayant l'expérience des traitements immunosuppresseurs dans le cadre des transplantations d'organes et ayant accès au suivi thérapeutique continu avec mesure des concentrations sanguines d'évérolimus et d'autres médicaments pertinents (cf. «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
La posologie doit être ajustée en fonction des concentrations sanguines, de la tolérance, de la situation clinique individuelle et lors d'un changement des médicaments associés. En fonction de la concentration sanguine résiduelle, les ajustements de posologie peuvent être réalisés 4–5 jours après une modification de dose (cf. «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
La posologie de 3 mg est contre-indiquée car une mortalité accrue a été montrée dans différentes études.
La dose journalière de Certican doit toujours être administrée par voie orale, en deux prises distinctes (deux fois par jour.), en même temps que la ciclosporine sous forme de microémulsion ou que le tacrolimus, et soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique» et «Suivi des concentrations thérapeutiques»). Certican est réservé à la voie orale.
Les comprimés de Certican doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent pas être écrasés avant utilisation. Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés entiers, des comprimés dispersibles de Certican sont également disponibles (cf. «Remarques concernant la manipulation»).
Transplantation rénale et cardiaque: la posologie initiale recommandée est de 0.75 mg deux fois par jour, à débuter dès que possible après la transplantation en visant une concentration résiduelle cible de 3–8 ng/ml.
Transplantation hépatique: la posologie initiale recommandée est de 1.0 mg deux fois par jour, à débuter au plus tôt 30 jours après la transplantation en visant une concentration résiduelle cible de 3–8 ng/ml.
Suivi des concentrations thérapeutiques, surveillance du traitement
Une surveillance régulière des concentrations sanguines thérapeutiques d'évérolimus doit être effectuée. L'analyse de la relation efficacité-exposition et sécurité-exposition a montré, tant en transplantation rénale, cardiaque qu'hépatique, une incidence plus faible des rejets aigus confirmés par biopsie chez les patients atteignant des concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) ≥3.0 ng/ml. La limite supérieure de la fourchette thérapeutique recommandée ne doit pas dépasser 8.0 ng/ml car des concentrations élevées sont associées à une immunosuppression accrue et à des effets indésirables sévères, y compris des infections fatales. Des expositions supérieures à 12 ng/ml n'ont pas été étudiées. Ces fourchettes recommandées pour l'évérolimus ont été déterminées par une méthode validée associant la chromatographie liquide à la spectrométrie de masse en tandem.
Il est particulièrement important de surveiller étroitement les concentrations sanguines d'évérolimus chez les patients présentant une atteinte hépatique, lors de l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et glycoprotéine-P, lors d'un changement de forme pharmaceutique et/ou lorsque les doses de ciclosporine sont réduites (cf. «Interactions»). Les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) peuvent être inférieures après passage au comprimé dispersible.
L'ajustement posologique doit reposer sur les valeurs des concentrations sanguines résiduelles (C0) déterminées 4 à 5 jours après une précédente modification de dose. En cas d'insuffisance hépatique, l'allongement de la demi-vie de l'évérolimus implique que l'ajustement posologique se fasse sur la base de deux valeurs consécutives de concentrations sanguines résiduelles. En raison d'une interaction avec le CYP3A4 et la glycoprotéine P, les concentrations sanguines d'évérolimus peuvent diminuer lors d'une réduction de la dose de ciclosporine (cf. «Interactions»).
Traitement associé
Recommandations posologiques pour la ciclosporine orale en transplantation rénale
Certican ne doit pas être utilisé au long cours avec une dose pleine de ciclosporine. Chez les patients transplantés rénaux traités par Certican, une réduction de l'exposition à la ciclosporine améliore la fonction rénale.
Le traitement par Certican associé à une dose réduite de ciclosporine et à des stéroïdes doit être instauré immédiatement après la transplantation. Certican ne doit pas être administré avec une dose pleine de ciclosporine. Dans l'étude A2309, la dose initiale moyenne de ciclosporine a été de 5.21 ± 2.72 mg/kg/jour. La dose a ensuite été ajustée en fonction de la concentration sanguine cible recommandée de ciclosporine (cf. tableau) et diminuée progressivement de sorte qu'au mois 12, la dose moyenne était de 1.49 ± 0.68 mg/kg/jour et la concentration sanguine résiduelle moyenne de ciclosporine de 55 ± 38 ng/ml.
Transplantation rénale: Fourchette de concentrations sanguines résiduelles recommandées pour la ciclosporine chez les patients traités par Certican

(Concentrations sanguines mesurées, cf. «Efficacité clinique»)
En cas de signes de rejet dus à une réduction de l'exposition à la ciclosporine, la poursuite de l'utilisation de Certican doit être reconsidérée.
Avant toute réduction de dose de ciclosporine, il convient de s'assurer que les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) à l'état d'équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ml.
Pour le traitement à long terme (c.-à-d. de plus de 12 mois), les données sont limitées concernant les posologies de Certican avec des concentrations résiduelles de ciclosporine (C0) inférieures à 50 ng/ml ou des concentrations C2 inférieures à 350 ng/ml.
Recommandations posologiques pour la ciclosporine orale en transplantation cardiaque
Chez les patients transplantés cardiaques présentant un trouble de la fonction rénale, la dose de ciclosporine doit être réduite autant que possible pendant la phase d'entretien, en commençant un mois après la transplantation, afin d'améliorer la fonction rénale (cf. tableau suivant). Pour les patients transplantés cardiaques, la dose de ciclosporine doit être établie sur la base des valeurs des concentrations sanguines résiduelles de ciclosporine mentionnées dans le tableau suivant.
Transplantation cardiaque: Concentrations résiduelles recommandées pour la ciclosporine chez les patients traités par Certican

(Concentrations sanguines mesurées, cf. «Efficacité clinique»)
Après une durée de traitement de 12 mois, il est recommandé de maintenir les concentrations résiduelles réduites de ciclosporine (C0) de 50–100 ng/ml en association avec Certican. On ne dispose cependant à ce jour que de données limitées chez des patients transplantés cardiaques traités au-delà de 12 mois avec ce schéma thérapeutique.
Les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées afin de s'assurer qu'elles se trouvent dans la fourchette recommandée et afin de réduire le risque de néphrotoxicité (cf. «Mises en garde et précautions»).
Le risque de néphrotoxicité est accru chez les patients présentant un risque de rejet durable qui empêche l'ajustement aux concentrations sanguines réduites de ciclosporine. Dans ces cas, la poursuite du traitement par Certican doit être reconsidérée en vue d'autres options thérapeutiques.
Avant toute réduction de la dose de ciclosporine, il convient de s'assurer que les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) à l'état d'équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ml.
Recommandations posologiques pour le tacrolimus en transplantation hépatique
Il faut respecter un délai d'un mois après la transplantation avant d'instaurer le traitement par Certican. Une fois que des concentrations sanguines résiduelles de Certican comprises entre 3–8 ng/ml ont été atteintes, l'exposition au tacrolimus doit être réduite à une concentration sanguine résiduelle comprise entre 3–5 ng/ml afin de limiter la néphrotoxicité due au tacrolimus. L'utilisation simultanée de Certican et de tacrolimus à pleine dose n'a pas été étudiée. Il est nécessaire de surveiller étroitement les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus et de tacrolimus. Les contrôles sont recommandés 4 à 5 jours après chaque ajustement posologique.
Instructions posologiques particulières
Race
Patients de race noire: l'incidence des épisodes de rejets aigus confirmés par biopsie a été significativement plus élevée chez les patients transplantés rénaux de race noire que chez les patients non noirs (cf. «Pharmacocinétique»). Les données d'efficacité et de tolérance sont encore trop limitées à ce jour pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation d'évérolimus chez les patients de race noire.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une surveillance étroite des concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) est recommandée chez les patients avec atteinte hépatique (cf. paragraphe suivant «Suivi des concentrations thérapeutiques»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), la dose doit être réduite à environ deux tiers de la dose normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose doit être réduite environ de moitié par rapport à la dose normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la dose doit être réduite au moins de moitié par rapport à la dose normale. Tout ajustement ultérieur de la posologie doit reposer sur le suivi des concentrations thérapeutiques (concentrations sanguines résiduelles).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire dans cette population (cf. «Pharmacocinétique»).
Patients âgés (65 ans ou plus)
L'expérience clinique chez les patients âgés de 65 ans et plus est limitée. Toutefois, il n'existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique de l'évérolimus chez les patients âgés de 65–70 ans et plus (cf. «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
Certican n'est pas autorisé pour la population pédiatrique. Aucune recommandation de dosage ne peut être indiquée. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».