CompositionPrincipes actifs
Epirubicini hydrochloridum.
Excipients
Natrii chloridum (3,54 mg sodium pro ml), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
Indications/Possibilités d’emploi·Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce.
·Traitement du cancer du sein au stade avancé.
·Traitement du lymphome malin, sarcome des tissus mous, carcinome gastrique, carcinome bronchique, carcinome ovarien.
·Instillation intravésicale pour traiter et prévenir les récidives de carcinome papillaire vésical superficiel après résection transurétrale.
Posologie/Mode d’emploiLa préparation doit être administrée uniquement sous la direction d'un spécialiste expérimenté.
Mode d'administration
Epirubicine Sandoz est administré en injection intraveineuse ou en instillation intravésicale voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
Pour l'administration intraveineuse, la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose totale par cycle peut être répartie sur 2 jours consécutifs.
Le schéma posologique doit tenir compte de la toxicité médullaire (leucopénie). En particulier, la thérapie à dose élevée requiert une surveillance étroite des patients en raison des complications cliniques possibles liées à la forte dépression médullaire. La formule sanguine se normalise habituellement en l'espace de 21 jours après le traitement. Si l'hémogramme ne revient pas à la normale dans ce laps de temps, une réduction de la dose ou un allongement de l'intervalle entre les doses s'imposent.
Traitement associé
Si le chlorhydrate d'épirubicine est administré en association avec d'autres cytostatiques dont la toxicité se superpose, la dose recommandée par cycle doit être réduite en conséquence. Une dose plus faible est particulièrement recommandée chez les patients dont la fonction médullaire a été perturbée par une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure, ainsi que chez les patients âgés (voir «Instructions posologiques particulières»).
Posologie usuelle
Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce avec atteinte des ganglions lymphatiques
En association avec d'autres cytostatiques, la posologie du chlorhydrate d'épirubicine est de 100−120 mg/m² de surface corporelle, par voie i.v., toutes les 3−4 semaines.
Traitement du cancer du sein au stade avancé
En général, la posologie recommandée du chlorhydrate d'épirubicine chez l'adulte est de 75−120 mg/m² de surface corporelle, par voie i.v., toutes les 3 semaines, en association avec d'autres cytostatiques. Si un traitement combiné ne peut être envisagé, une monothérapie avec une dose de chlorhydrate d'épirubicine de 135 mg/m² de surface corporelle, par voie i.v., toutes les 3 semaines est recommandée.
Autres domaines d'indication
En général, la dose recommandée de chlorhydrate d'épirubicine est de 75−90 mg/m² de surface corporelle, par voie i.v., et son administration peut être répétée à 21 jours d'intervalle. Pour des données plus précises, voir les schémas de dosage des traitements combinés.
Instillation intravésicale lors de carcinomes papillaires vésicaux
Prévention des récidives après résection transurétrale
Instillation de 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine dans 50 ml de solution saline physiologique, 1x par semaine pendant 4 semaines, puis 1x par mois pendant 11 mois.
Traitement du carcinome vésical superficiel
Instillation de 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine dans 50 ml de solution saline physiologique, 1x par semaine pendant 8 semaines.
En cas d'intolérance locale, la dose doit être réduite à 30 mg de chlorhydrate d'épirubicine dans 50 ml de solution saline physiologique.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'élimination du principe actif étant essentiellement hépatobiliaire, la posologie i.v. doit être réduite chez les patients présentant une fonction hépatique réduite (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»). Une réduction de la posologie est recommandée pour les valeurs hépatiques suivantes:
·Bilirubine 21−51 µmol/l ou ASAT 2−4x plus élevée que la valeur normale supérieure: réduction posologique d'env. 50%.
·Bilirubine >51 µmol/l ou ASAT >4x plus élevée que la valeur normale supérieure: réduction posologique d'env. 75%.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne doivent pas recevoir de chlorhydrate d'épirubicine (voir «Contre-indications»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La créatininémie doit être contrôlée avant et pendant le traitement. La dose doit être ajustée en cas de trouble sévère de la fonction rénale (créatininémie >5 mg/dl) (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés, patients préalablement traités, atteinte de la moelle osseuse
Chez les patients âgés, les patients préalablement traités de manière intensive et ceux dont la moelle osseuse est atteinte, une dose de 60−75 mg/m² de chlorhydrate d'épirubicine (dose élevée: 100−120 mg/m²) i.v. est généralement recommandée.
Enfants et adolescents
On ne dispose d'aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité chez les patients pédiatriques.
Contre-indicationsEn cas d'administration i.v.
·Hypersensibilité à l'épirubicine, à d'autres anthracyclines ou anthracènediones ou à l'un des excipients.
·Grossesse et allaitement.
·Hématurie.
·Dépression médullaire prononcée consécutive à une chimiothérapie ou une radiothérapie préalable.
·Cardiopathie aiguë documentée actuelle ou dans l'anamnèse.
·Traitement par des doses cumulées maximales d'épirubicine et/ou d'autres anthracyclines ou anthracènediones.
·Infections généralisées.
·Trouble sévère de la fonction hépatique.
En cas d'instillation vésicale
Les mêmes contre-indications que pour l'administration i.v. sont en principe valables, bien que la quantité absorbée par voie systémique ne corresponde qu'à une fraction de la dose instillée (voir «Pharmacocinétique»).
Les autres contre-indications sont: infections des voies urinaires, inflammations de la vessie et problèmes de cathétérisme.
Mises en garde et précautionsLe traitement par l'épirubicine doit être administré dans un établissement hospitalier ou en coopération avec un établissement hospitalier, et sous le contrôle de médecins dûment qualifiés. Respecter strictement les directives d'utilisation.
Avant le début d'un traitement par l'épirubicine, les effets indésirables d'un traitement précédent, par ex. stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées, doivent avoir disparu. Dans les traitements à hautes doses, une surveillance particulière est de rigueur en raison des risques de complications cliniques pouvant résulter d'une forte myélosuppression.
Hématologie
Après l'administration i.v., on procédera à des contrôles hématologiques réguliers afin de déceler à temps la survenue possible d'une dépression médullaire. Une leucopénie et/ou une granulopénie (neutropénie) dose-dépendantes et réversibles sont les manifestations dominantes de la toxicité de l'épirubicine et le motif le plus fréquent d'une limitation de la dose. La leucopénie et la neutropénie peuvent être sévères, surtout après des doses élevées. Le nadir est généralement atteint entre le 10e et le 14e jour de traitement. On observe la plupart du temps une remontée du nombre de leucocytes et de neutrophiles jusqu'au 21e jour après l'injection. Une thrombopénie et une anémie peuvent également survenir. Les conséquences cliniques d'une myélosuppression sévère sont: fièvre, infections, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragies, hypoxie tissulaire, décès.
Leucémie secondaire
La survenue d'une leucémie myéloïde aiguë secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été rapportée dans des cas isolés chez des patients traités simultanément par la doxorubicine ou l'épirubicine en association avec des substances antinéoplasiques altérant l'ADN. Ce risque pourrait éventuellement augmenter en cas d'utilisation concomitante de facteurs de croissance hématopoïétiques ou d'association avec une radiothérapie. Ces cas peuvent présenter une courte période de latence (1 à 3 ans).
Syndrome de lyse tumorale/Hyperuricémie
L'épirubicine peut occasionnellement induire une hyperuricémie suite à la dégradation des purines déclenchée par la destruction rapide des cellules néoplasiques. Il faut donc surveiller l'uricémie pendant le traitement par l'épirubicine et instaurer un traitement approprié si l'uricémie s'accroît.
Fonction cardiaque
Une prudence particulière est de rigueur en ce qui concerne la cardiotoxicité associée à l'épirubicine, laquelle peut se manifester sous forme immédiate ou tardive.
Toxicité immédiate:
La cardiotoxicité précoce survient de manière aiguë durant le traitement (le plus souvent 24 à 48 heures après l'instauration du traitement) et se manifeste essentiellement par des tachycardies sinusales et/ou des anomalies de l'ECG, telles que des modifications non spécifiques du segment ST. Des cas de tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que des blocs AV ou des blocs de branche gauche ont été rapportés. Ceux-ci ne sont que rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l'arrêt du traitement par l'épirubicine.
Toxicité tardive:
La cardiotoxicité différée peut survenir plus tard au cours du traitement ou 2 à 3 mois, voire plusieurs mois ou années après la fin du traitement, sous la forme d'une cardiomyopathie. Celle-ci se manifeste par une réduction de la FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche), un sous-voltage et un allongement du segment QT, et/ou une insuffisance cardiaque décompensée avec des symptômes tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème congestif, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop.
Des effets subaigus tels que péricardite/myocardite ont également été observés. Une insuffisance cardiaque potentiellement fatale est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulée dose-limitante de la substance.
Surveillance de la fonction cardiaque:
La fonction cardiaque doit être déterminée avant le début du traitement, puis surveillée pendant toute la durée de celui-ci pour diminuer le risque d'atteinte cardiaque sévère. La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients recevant des doses cumulées élevées ou présentant des facteurs de risque. Une cardiotoxicité peut néanmoins aussi apparaître avec de faibles doses et indépendamment de la présence ou non de facteurs de risque.
Le traitement doit être immédiatement arrêté dès les premiers signes d'un trouble de la fonction cardiaque, en particulier en cas de doses cumulées >600 mg/m2.
Les méthodes quantitatives adéquates pour des déterminations répétées de la FEVG sont l'angiographie multiplane (multi-gated radionuclide angiography ou MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO).
Chez les enfants, la fonction cardiaque doit être surveillée à long terme et à intervalles réguliers.
Dose cumulée totale:
Le risque d'insuffisance cardiaque décompensée augmente rapidement avec la dose cumulée totale d'épirubicine. Une dose cumulée d'épirubicine de 900 mg/m2 ne devra donc être dépassée qu'avec une extrême prudence. En calculant la dose d'épirubicine, il convient de tenir compte d'un éventuel traitement antérieur ou simultané par d'autres anthracyclines, telles que la doxorubicine, l'idarubicine, la daunorubicine ou des dérivés anthracéniques. Les patients ayant déjà reçu des doses cumulées de 500 mg/m2 de doxorubicine ou de daunorubicine sont particulièrement exposés au développement d'une insuffisance cardiaque. Il y a tout lieu de penser que la toxicité de l'épirubicine s'additionne à celle d'autres anthracyclines.
Facteurs de risque:
Les facteurs de risque de cardiotoxicité sont les maladies cardiovasculaires manifestes ou latentes, une radiothérapie médiastinale/péricardique antérieure ou simultanée, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou anthracènediones, ainsi que l'administration concomitante de médicaments pouvant diminuer la contractilité cardiaque ou potentiellement cardiotoxiques (par ex. le trastuzumab).
Les anthracyclines, y compris l'épirubicine, ne doivent être administrées avec d'autres substances cardiotoxiques que sous surveillance simultanée étroite de la fonction cardiaque du patient. Le risque d'effet cardiotoxique des anthracyclines pourrait aussi être accru, même après l'arrêt d'autres médicaments cardiotoxiques, en particulier lorsque ceux-ci présentent une longue demi-vie. La demi-vie du trastuzumab varie; la substance peut être présente dans le sang pendant une durée allant jusqu'à 7 mois. Dans la mesure du possible, il convient donc d'éviter d'administrer un traitement par des anthracyclines pendant 7 mois après l'arrêt du trastuzumab. En cas d'utilisation d'anthracyclines avant cette période, il faut surveiller étroitement la fonction cardiaque.
L'épirubicine et l'épirubicinol subissant une glucuronoconjugaison, la cardiotoxicité est limitée (voir «Pharmacocinétique»). La fonction cardiaque doit donc être particulièrement surveillée chez les patients présentant des troubles de la glucuronoconjugaison.
Fonctions hépatique et rénale
Avant le début du traitement et si possible pendant le traitement, il faut évaluer la fonction hépatique (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, γ-GT, bilirubine). La créatinine sérique doit être contrôlée avant et pendant le traitement.
Réactions au site d'injection, extravasation
L'administration d'Epirubicine Sandoz doit se faire par voie intraveineuse stricte. Une injection paraveineuse accidentelle peut provoquer des douleurs locales, des lésions tissulaires sévères (vésication, cellulite sévère), une nécrose locale et une thrombophlébite. Si la préparation est administrée conformément aux prescriptions d'emploi, le risque d'une thrombophlébite au site d'injection est minime.
Effet immunosuppresseur
L'administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunosupprimés par des agents chimiothérapeutiques (y compris l'épirubicine) peut provoquer des infections sévères ou fatales. L'immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous épirubicine. Lors de l'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il faut tenir compte de l'éventualité d'une diminution de la protection vaccinale.
Toxicité embryo-fœtale
Le chlorhydrate d'épirubicine a montré un effet génotoxique dans des études in vitro et in vivo. Des évènements cardiotoxiques fœtaux/néonataux, y compris la mort du fœtus, ont été sporadiquement signalés après exposition in utero au chlorhydrate d'épirubicine. Les patientes ainsi que les patients doivent par conséquent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Epirubicine Sandoz et pendant un certain temps après celui-ci (voir «Grossesse, Allaitement, Fertilité»).
Autres
L'épirubicine peut provoquer une aménorrhée ou une ménopause précoce chez les femmes préménopausées (voir «Grossesse, Allaitement, Fertilité»).
Administration intravésicale
Les mêmes précautions sont en principe valables pour les instillations vésicales, bien que la quantité de substance absorbée par voie systémique ne corresponde qu'à une fraction de la dose instillée.
Epirubicine Sandoz ne doit pas être utilisé pour traiter des tumeurs invasives qui ont traversé la paroi vésicale (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
Teneur en sodium
Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par milliliter. La dose journalière maximale de ce médicament correspond à 21,5% de l'apport journalier maximal en sodium de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte.
InteractionsL'épirubicine est utilisée principalement en association avec d'autres cytostatiques. La toxicité peut être additive, en particulier au niveau de la moelle osseuse, de l'hématologie et des effets gastro-intestinaux (voir «Mises en garde et précautions»).
En cas d'administration concomitante d'épirubicine et d'autres médicaments cardiotoxiques (par ex. 5-fluorouracile et/ou cyclophosphamide) ainsi que lors de l'administration concomitante de médicaments agissant sur le cœur (tels que les antagonistes du calcium), une surveillance particulière de la fonction cardiaque est nécessaire pendant tout le traitement.
Effet d'autres médicaments sur l'épirubicine
La cimétidine augmente l'AUC de l'épirubicine de 50% et ne doit pas être associée à un traitement par l'épirubicine.
Inhibiteurs enzymatiques
En cas d'administration simultanée d'épirubicine et d'inhibiteurs de la glucuronidation, la fonction cardiaque doit être étroitement surveillée (voir «Pharmacocinétique»).
Grossesse, allaitementGrossesse
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant le traitement et utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement ainsi que pendant au moins 6,5 mois après la dernière dose.
Il n'existe aucune étude menée avec des femmes enceintes. Le chlorhydrate d'épirubicine ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Des données expérimentales sur l'animal indiquent que le chlorhydrate d'épirubicine peut causer des dommages au fœtus. Le chlorhydrate d'épirubicine ne doit pas être administré au cours du premier trimestre de la grossesse. Après utilisation du chlorhydrate d'épirubicine au cours du deuxième ou du troisième trimestre, on a observé aussi bien un développement fœtal normal que de graves malformations fœtales et des fausses-couches. Les données humaines disponibles ne permettent de corréler nettement ni la présence ni l'absence de graves malformations fœtales et de fausses-couches avec l'utilisation du chlorhydrate d'épirubicine au cours du deuxième ou du troisième trimestre.
La patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus si le chlorhydrate d'épirubicine est utilisé pendant la grossesse ou si elle tombe enceinte au cours du traitement. Des cas d'hypokinésie ventriculaire transitoire, d'élévation transitoire des enzymes cardiaques chez des fœtus et/ou nouveau-nés ainsi que de mort de fœtus, en raison d'une cardiotoxicité due aux anthracyclines suspectée après exposition in utero à l'épirubicine au cours du deuxième ou du troisième trimestre ont été sporadiquement signalés (voir «Mises en garde et précautions»). Le fœtus et/ou le nouveau-né doivent être surveillés afin de détecter toute cardiotoxicité.
Allaitement
On ignore si le chlorhydrate d'épirubicine est excrété dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments, y compris d'autres anthracyclines, sont excrétés dans le lait humain, et en raison des éventuels effets indésirables graves du chlorhydrate d'épirubicine sur l'enfant allaité, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Epirubicine Sandoz et pendant au moins 8 jours après la dernière dose.
Fertilité
Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Le chlorhydrate d'épirubicine peut induire des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Pendant le traitement et pendant au moins 3,5 mois après le dernier traitement, les hommes doivent par conséquent utiliser une méthode de contraception efficace.
Chez les femmes préménopausées, le chlorhydrate d'épirubicine peut causer une aménorrhée et une ménopause prématurée.
Selon les études menées chez l'animal, la fertilité masculine et féminine peut être perturbée (voir «Données précliniques»). Pour les hommes comme pour les femmes, il est recommandé de discuter de la préservation de la fertilité avant un traitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesIl n'existe pas d'études ciblées examinant l'influence de l'épirubicine sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
Effets indésirablesAprès administration parentérale
La dépression médullaire et les cardiomyopathies sont les effets indésirables les plus graves.
Le profil d'effets indésirables de l'épirubicine à haute dose (>90 mg/m² toutes les 3−4 semaines) correspond à celui de doses plus faibles (<90 mg/m² toutes les 3−4 semaines), mais la fréquence des neutropénies sévères et des stomatites/mucites augmente avec la dose administrée.
Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d'organes et pondérés en fonction de leur degré de sévérité, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «cas isolés» (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables après commercialisation
«Expérience post-marketing»: les données issues de l'expérience post-marketing décrivent les effets indésirables notifiés spontanément, décrits dans la littérature et notifiés par les autorités à travers le monde. Ils sont marqués d'un (*) dans la liste suivante:
Infections et infestations
Très fréquents: infections* (26,1%), conjonctivite (14,8%).
Occasionnels: pneumonie*, sepsis.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnels: leucémie myéloïde aiguë, leucémie lymphatique aiguë.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (99,3%), leucopénie (97,2%), thrombopénie (97,2%), neutropénie (95,8%).
Fréquents: neutropénie fébrile.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réaction anaphylactique*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: appétit diminué.
Occasionnels: déshydratation*, hyperuricémie*.
Affections oculaires
Très fréquents: kératite (14,8%).
Affections cardiaques
Fréquents: fraction d'éjection diminuée, tachycardie ventriculaire, bloc auriculoventriculaire, bloc de branche gauche, bradycardie, insuffisance cardiaque décompensée.
Occasionnels: cardiomyopathie, modifications de l'ECG, tachycardie sinusale, tachyarythmie, rythme de galop.
Affections vasculaires
Très fréquents: bouffée de chaleur (38,9%), phlébite* (10,7%).
Fréquents: hémorragie, bouffée congestive*.
Occasionnels: embolie artérielle* (y compris embolie pulmonaire*), thrombophlébite*, choc*.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (92,4%), vomissements (92,4%), stomatite (58,6%), mucite (45%), diarrhée (24,8%).
Fréquents: douleurs gastro-intestinales*, érosion gastro-intestinale*, ulcère gastro-intestinal*.
Occasionnels: saignement gastro-intestinal, hyperpigmentation de la muqueuse buccale*.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: transaminases anormales (95,6%).
Fréquents: bilirubine augmentée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (95,5%), toxicité cutanée (19,5%).
Fréquents: rash/prurit, hyperpigmentation cutanée (lit unguéal, le long de la veine utilisée pour la perfusion ou hyperpigmentation généralisée)*, modifications cutanées (4,7%), photosensibilité*, hypersensibilité de la zone irradiée («radiation recall reaction»).
Occasionnels: urticaire*, érythème*.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: coloration rouge de l'urine, due au médicament, au cours des 1 à 2 premiers jours du traitement*.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: aménorrhée (71,8%; chez les femmes préménopausées, voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: malaise (40,1%), fièvre* (26,1%).
Fréquents: frissons*.
Occasionnels: asthénie.
Cas isolés d'extravasation avec vésication, cellulite sévère et nécrose.
Après instillation vésicale
Vu qu'en règle générale, seule une faible quantité de principe actif (épirubicine) est absorbée après instillation vésicale (voir «Pharmacocinétique»), on n'a guère à craindre d'effets indésirables systémiques graves.
Très fréquents: cystite chimique* (32%).
Fréquents: réactions locales telles que sensation de brûlure et pollakiurie.
Occasionnels: cystite bactérienne.
Rares: manifestations allergiques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
De très fortes doses uniques d'épirubicine peuvent, en 24 heures, conduire à une dégénérescence myocardique, et en 10 à 14 jours, à une dépression médullaire sévère.
Traitement
Le traitement devrait comporter des mesures de soutien telles que transfusions sanguines et séjour dans des locaux stériles. On a constaté des insuffisances cardiaques jusqu'à 6 mois après le surdosage de dérivés des anthracyclines. Pour cette raison, ces patients doivent être surveillés attentivement. En cas d'apparition d'une insuffisance cardiaque, celle-ci doit être traitée de manière conventionnelle.
Un surdosage provoque des effets gastro-intestinaux toxiques (principalement des mucites).
Propriétés/EffetsCode ATC
L01DB03
Mécanisme d'action
L'épirubicine est un antibiotique de type anthracycline possédant une activité antinéoplasique.
Elle pénètre rapidement dans la cellule, se lie à l'ADN et bloque la synthèse des acides nucléiques et la division cellulaire en inhibant l'ADN topoisomérase II et l'ADN hélicase.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Aucune donnée.
PharmacocinétiqueAbsorption
L'absorption systémique après administration intravésicale est minime. Après administration intravésicale de 30 mg ou 50 mg d'épirubicine dans 50 ml de solution saline physiologique, les concentrations plasmatiques d'épirubicine étaient de l'ordre du nanogramme par ml, proches du seuil de détection.
Distribution
L'épirubicine est entièrement distribuée dans les tissus et le volume de distribution est de 32–46 l/kg. Elle est absorbée par les érythrocytes et les leucocytes. Elle ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Elle se lie à env. 77% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
L'épirubicine est métabolisée principalement par le foie. Les principaux métabolites identifiés sont l'épirubicinol (13-OH-épirubicine), qui est active, mais 10 fois moins que la substance mère, des aglycones et des glucuronides de l'épirubicine et de l'épirubicinol. Les concentrations plasmatiques du dérivé 13-OH sont inférieures à celles de l'épirubicine en dépit de courbes de métabolisation analogues.
La 4'-O-glucuronidation, qui distingue l'épirubicine de la doxorubicine, pourrait expliquer l'élimination plus rapide et la toxicité réduite de l'épirubicine.
Élimination
L'épirubicine est éliminée principalement sous forme de métabolites par le système biliaire. Près de 40% de la dose administrée sont retrouvés dans la bile après 72 heures, tandis qu'env. 9−10% de la dose sont éliminés par les reins dans les 48 heures. Les taux plasmatiques d'épirubicine présentent une courbe triphasique. La clairance plasmatique est de 0,9 l/min et la demi-vie terminale est d'environ 40 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Des taux plasmatiques accrus d'épirubicine ont été observés chez des patients présentant des métastases hépatiques. Chez les patients présentant une élévation des transaminases et de la bilirubine de degré 2, la clairance plasmatique médiane de l'épirubicine est diminuée d'environ 50%. Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique selon Child Pugh n'ont pas été étudiés.
Troubles de la fonction rénale
Aucune modification significative de la pharmacocinétique de l'épirubicine et de son métabolite principal l'épirubicinol n'a été observée chez les patients présentant une créatininémie <5 mg/dl. Chez 4 patients présentant une créatininémie ≥5 mg/dl, une réduction de 50% de la clairance plasmatique a été observée. Il n'existe pas de données concernant les patients sous dialyse.
Patients âgés
Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les patients pédiatriques.
Données précliniquesToxicité en cas d'administration unique et répétée
La DL50 de l'épirubicine a été respectivement de 29,3 et 14,2 mg/kg chez la souris et le rat et d'environ 2,0 mg/kg chez le chien. Des études de cardiotoxicité (chez le rat et le chien) ont montré pour l'épirubicine une toxicité cardiaque inférieure à celle de la doxorubicine.
Les principaux organes cibles de la toxicité après administration d'épirubicine à des animaux étaient ceux du système hématolymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, le cœur, les reins, le foie et les organes reproducteurs.
Carcinogénicité
L'épirubicine s'est révélée carcinogène chez le rat.
Génotoxicité
La substance a montré des propriétés mutagènes et génotoxiques dans la plupart des tests in vitro et in vivo.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études chez l'animal, l'épirubicine s'est avérée toxique pour les organes reproducteurs mâles et femelles. Chez les rats mâles, l'administration d'épirubicine a entraîné une diminution de la taille/du poids des testicules et/ou des épididymes ainsi qu'une réduction de la spermatogenèse. En ce qui concerne les femelles, l'administration d'épirubicine a entraîné des modifications importantes des ovaires et de l'utérus chez les rates, ainsi qu'une atrophie utérine chez les rates et les chiennes. L'épirubicine s'est avérée embryotoxique et tératogène lorsqu'elle a été administrée à des rates gravides pendant l'organogenèse et une incidence accrue d'anomalies viscérales a été observée. Chez les lapins, des décès maternels et des avortements dose-dépendants sont survenus, cependant aucune malformation fœtale n'a été observée.
Remarques particulièresIncompatibilités
Epirubicine Sandoz ne doit pas être mélangé à de l'héparine, en raison de l'incompatibilité chimique de cette substance avec l'épirubicine et du risque de précipitation.
Epirubicine Sandoz ne doit pas être mélangé à d'autres solutions, car en cas de contact prolongé avec des solutions à pH alcalin, il peut se produire une hydrolyse du principe actif.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur (2−8°C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
Le médicament ne peut être gardée plus de 24 heures à température ambiante (15−25°C) et à l'abri de la lumière.
Le stockage d'Epirubicine Sandoz au réfrigérateur peut entraîner la formation d'un produit de consistance gélatineuse. Toutefois, à température ambiante (15–25°C), le produit se transforme à nouveau en une solution légèrement visqueuse voire complètement fluide après deux à quatre heures au maximum.
Epirubicine ne contient pas d'agents conservateurs. Après ouverture du flacon perforable, le concentré doit être utilisé immédiatement. Si nécessaire le flacon perforable entamé peut être conservé pendant max. 24 h au réfrigérateur (2−8°C).
La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée pour l'instillation vésicale (concentration 1 mg/ml) a été démontrée pour 24 h. au réfrigérateur (2−8°C) et à température ambiante (15−25°C) à l'abri de la lumière. Du point de vue microbiologique, la solution doit cependant être utilisée immédiatement. Si nécessaire la solution peut être gardée jusqu'à 24 h au réfrigérateur (2−8°C).
Remarques concernant la manipulation
Avant l'administration il faut amener Epirubicine Sandoz à température ambiante.
Injection intraveineuse
La solution injectable reconstituée sera injectée dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution saline physiologique ou de solution de glucose à 5% déjà en cours pendant 3 à 20 minutes, selon la dose administrée et le volume de solution de perfusion. Cette administration sera suivie d'une perfusion intraveineuse de solution saline physiologique ou de solution de glucose à 5% pendant 10−15 min.
Cette technique minimise les risques de thrombose ou d'extravasation paraveineuse qui pourrait provoquer une cellulite gravissime et une nécrose. C'est la raison pour laquelle la préparation ne doit pas être perfusée dans des veines de petit calibre. Une sclérose veineuse peut survenir en cas d'injections répétées dans une même veine.
Instillation vésicale
Pour l'instillation intravésicale, on dissout 50 mg d'épirubicine dans 50 ml de solution saline physiologique. En ce qui concerne Epirubicine Sandoz 50 mg, il convient d'ajouter encore 25 ml de solution saline physiologique. La solution instillée doit rester dans la vessie durant 1 heure au moins. Durant l'instillation, il faut tourner occasionnellement le patient. La vessie doit être vidée à la fin de l'instillation. Le patient ne doit plus boire de liquide pendant les 12 heures qui précèdent le traitement.
Manipulation de cytostatiques
Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées lors de la manipulation, de la préparation et de l'élimination de solution d'Epirubicine Sandoz.
Numéro d’autorisation56243 (Swissmedic)
PrésentationFlacon perforable à 10 mg/5 ml: 1 [A]
Flacon perforable à 50 mg/25 ml: 1 [A]
Flacon perforable à 100 mg/50 ml: 1 [A]
Flacon perforable à 200 mg/100 ml: 1 [A]
Titulaire de l’autorisationSandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
Mise à jour de l’informationJanvier 2023
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