Mises en garde et précautions

Le traitement par l'épirubicine doit être administré dans un établissement hospitalier ou en coopération avec un établissement hospitalier, et sous le contrôle de médecins dûment qualifiés. Respecter strictement les directives d'utilisation.
Avant le début d'un traitement par l'épirubicine, les effets indésirables d'un traitement précédent, par ex. stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées, doivent avoir disparu. Dans les traitements à hautes doses, une surveillance particulière est de rigueur en raison des risques de complications cliniques pouvant résulter d'une forte myélosuppression.
Hématologie
Après l'administration i.v., on procédera à des contrôles hématologiques réguliers afin de déceler à temps la survenue possible d'une dépression médullaire. Une leucopénie et/ou une granulopénie (neutropénie) dose-dépendantes et réversibles sont les manifestations dominantes de la toxicité de l'épirubicine et le motif le plus fréquent d'une limitation de la dose. La leucopénie et la neutropénie peuvent être sévères, surtout après des doses élevées. Le nadir est généralement atteint entre le 10e et le 14e jour de traitement. On observe la plupart du temps une remontée du nombre de leucocytes et de neutrophiles jusqu'au 21e jour après l'injection. Une thrombopénie et une anémie peuvent également survenir. Les conséquences cliniques d'une myélosuppression sévère sont: fièvre, infections, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragies, hypoxie tissulaire, décès.
Leucémie secondaire
La survenue d'une leucémie myéloïde aiguë secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été rapportée dans des cas isolés chez des patients traités simultanément par la doxorubicine ou l'épirubicine en association avec des substances antinéoplasiques altérant l'ADN. Ce risque pourrait éventuellement augmenter en cas d'utilisation concomitante de facteurs de croissance hématopoïétiques ou d'association avec une radiothérapie. Ces cas peuvent présenter une courte période de latence (1 à 3 ans).
Syndrome de lyse tumorale/Hyperuricémie
L'épirubicine peut occasionnellement induire une hyperuricémie suite à la dégradation des purines déclenchée par la destruction rapide des cellules néoplasiques. Il faut donc surveiller l'uricémie pendant le traitement par l'épirubicine et instaurer un traitement approprié si l'uricémie s'accroît.
Fonction cardiaque
Une prudence particulière est de rigueur en ce qui concerne la cardiotoxicité associée à l'épirubicine, laquelle peut se manifester sous forme immédiate ou tardive.
Toxicité immédiate:
La cardiotoxicité précoce survient de manière aiguë durant le traitement (le plus souvent 24 à 48 heures après l'instauration du traitement) et se manifeste essentiellement par des tachycardies sinusales et/ou des anomalies de l'ECG, telles que des modifications non spécifiques du segment ST. Des cas de tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que des blocs AV ou des blocs de branche gauche ont été rapportés. Ceux-ci ne sont que rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l'arrêt du traitement par l'épirubicine.
Toxicité tardive:
La cardiotoxicité différée peut survenir plus tard au cours du traitement ou 2 à 3 mois, voire plusieurs mois ou années après la fin du traitement, sous la forme d'une cardiomyopathie. Celle-ci se manifeste par une réduction de la FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche), un sous-voltage et un allongement du segment QT, et/ou une insuffisance cardiaque décompensée avec des symptômes tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème congestif, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop.
Des effets subaigus tels que péricardite/myocardite ont également été observés. Une insuffisance cardiaque potentiellement fatale est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulée dose-limitante de la substance.
Surveillance de la fonction cardiaque:
La fonction cardiaque doit être déterminée avant le début du traitement, puis surveillée pendant toute la durée de celui-ci pour diminuer le risque d'atteinte cardiaque sévère. La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients recevant des doses cumulées élevées ou présentant des facteurs de risque. Une cardiotoxicité peut néanmoins aussi apparaître avec de faibles doses et indépendamment de la présence ou non de facteurs de risque.
Le traitement doit être immédiatement arrêté dès les premiers signes d'un trouble de la fonction cardiaque, en particulier en cas de doses cumulées >600 mg/m2.
Les méthodes quantitatives adéquates pour des déterminations répétées de la FEVG sont l'angiographie multiplane (multi-gated radionuclide angiography ou MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO).
Chez les enfants, la fonction cardiaque doit être surveillée à long terme et à intervalles réguliers.
Dose cumulée totale:
Le risque d'insuffisance cardiaque décompensée augmente rapidement avec la dose cumulée totale d'épirubicine. Une dose cumulée d'épirubicine de 900 mg/m2 ne devra donc être dépassée qu'avec une extrême prudence. En calculant la dose d'épirubicine, il convient de tenir compte d'un éventuel traitement antérieur ou simultané par d'autres anthracyclines, telles que la doxorubicine, l'idarubicine, la daunorubicine ou des dérivés anthracéniques. Les patients ayant déjà reçu des doses cumulées de 500 mg/m2 de doxorubicine ou de daunorubicine sont particulièrement exposés au développement d'une insuffisance cardiaque. Il y a tout lieu de penser que la toxicité de l'épirubicine s'additionne à celle d'autres anthracyclines.
Facteurs de risque:
Les facteurs de risque de cardiotoxicité sont les maladies cardiovasculaires manifestes ou latentes, une radiothérapie médiastinale/péricardique antérieure ou simultanée, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou anthracènediones, ainsi que l'administration concomitante de médicaments pouvant diminuer la contractilité cardiaque ou potentiellement cardiotoxiques (par ex. le trastuzumab).
Les anthracyclines, y compris l'épirubicine, ne doivent être administrées avec d'autres substances cardiotoxiques que sous surveillance simultanée étroite de la fonction cardiaque du patient. Le risque d'effet cardiotoxique des anthracyclines pourrait aussi être accru, même après l'arrêt d'autres médicaments cardiotoxiques, en particulier lorsque ceux-ci présentent une longue demi-vie. La demi-vie du trastuzumab varie; la substance peut être présente dans le sang pendant une durée allant jusqu'à 7 mois. Dans la mesure du possible, il convient donc d'éviter d'administrer un traitement par des anthracyclines pendant 7 mois après l'arrêt du trastuzumab. En cas d'utilisation d'anthracyclines avant cette période, il faut surveiller étroitement la fonction cardiaque.
L'épirubicine et l'épirubicinol subissant une glucuronoconjugaison, la cardiotoxicité est limitée (voir «Pharmacocinétique»). La fonction cardiaque doit donc être particulièrement surveillée chez les patients présentant des troubles de la glucuronoconjugaison.
Fonctions hépatique et rénale
Avant le début du traitement et si possible pendant le traitement, il faut évaluer la fonction hépatique (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, γ-GT, bilirubine). La créatinine sérique doit être contrôlée avant et pendant le traitement.
Réactions au site d'injection, extravasation
L'administration d'Epirubicine Sandoz doit se faire par voie intraveineuse stricte. Une injection paraveineuse accidentelle peut provoquer des douleurs locales, des lésions tissulaires sévères (vésication, cellulite sévère), une nécrose locale et une thrombophlébite. Si la préparation est administrée conformément aux prescriptions d'emploi, le risque d'une thrombophlébite au site d'injection est minime.
Effet immunosuppresseur
L'administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunosupprimés par des agents chimiothérapeutiques (y compris l'épirubicine) peut provoquer des infections sévères ou fatales. L'immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous épirubicine. Lors de l'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il faut tenir compte de l'éventualité d'une diminution de la protection vaccinale.
Toxicité embryo-fœtale
Le chlorhydrate d'épirubicine a montré un effet génotoxique dans des études in vitro et in vivo. Des évènements cardiotoxiques fœtaux/néonataux, y compris la mort du fœtus, ont été sporadiquement signalés après exposition in utero au chlorhydrate d'épirubicine. Les patientes ainsi que les patients doivent par conséquent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Epirubicine Sandoz et pendant un certain temps après celui-ci (voir «Grossesse, Allaitement, Fertilité»).
Autres
L'épirubicine peut provoquer une aménorrhée ou une ménopause précoce chez les femmes préménopausées (voir «Grossesse, Allaitement, Fertilité»).
Administration intravésicale
Les mêmes précautions sont en principe valables pour les instillations vésicales, bien que la quantité de substance absorbée par voie systémique ne corresponde qu'à une fraction de la dose instillée.
Epirubicine Sandoz ne doit pas être utilisé pour traiter des tumeurs invasives qui ont traversé la paroi vésicale (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
Teneur en sodium
Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par milliliter. La dose journalière maximale de ce médicament correspond à 21,5% de l'apport journalier maximal en sodium de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte.