CompositionPrincipes actifs
Agalsidase bêta.
L'agalsidase bêta est une forme recombinante de l'α-galactosidase A, produite par technologie de l'ADN recombinant à partir de cultures de cellules de mammifères extraites d'ovaires de hamster chinois (CHO). La séquence d'acides aminés de la forme recombinante, ainsi que la séquence nucléotidique codante requise, sont identiques à la forme naturelle de l'α-galactosidase A.
Excipients
Mannitol, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté.
Un flacon de 5 mg contient 1.8 mg de sodium.
Un flacon de 35 mg contient 12.8 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement enzymatique substitutif chez les patients atteints de la maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A).
Posologie/Mode d’emploiLe traitement par Fabrazyme doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints de la maladie de Fabry ou d'autres maladies métaboliques héréditaires.
La dose recommandée de Fabrazyme est de 1 mg/kg de poids corporel, administrée une fois toutes les deux semaines en perfusion intraveineuse. Pour des instructions supplémentaires relatives à la posologie, voir rubriques «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation».
Le débit de perfusion initial ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure). Le débit de perfusion peut être réduit en cas d'apparition de réactions liées à la perfusion.
Une fois la tolérance du patient suffisamment établie, le débit de perfusion peut être augmenté à chaque perfusion suivante, par incréments de 0,05 à 0,083 mg/min (par incréments de 3 à 5 mg/h). Dans des études cliniques, l'administration a été réduite à 90 minutes chez des patients ayant un poids corporel ≥30 kg, sur la base de la tolérance individuelle des patients.
Chez les patients ayant un poids < 30 kg, le débit de perfusion maximal doit rester inchangé à 0,25 mg/min (15 mg/h).
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.
La tolérance et l'efficacité de Fabrazyme n'ont pas été documentées chez les patients de plus de 65 ans et aucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé pour ces patients.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Fabrazyme chez les enfants âgés de 0 à 7 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Propriétés/Effets», mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants âgés de 0 à 7 ans.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans.
Chez les patients ayant un poids < 30 kg, le débit de perfusion maximal doit rester inchangé à 0,25 mg/min (15 mg/h).
Contre-indicationsHypersensibilité (réaction anaphylactique) au principe actif du médicament ou à l'un des autres composants, mettant en jeu le pronostic vital.
Mises en garde et précautionsIl faut s'attendre à ce que la quasi-totalité des patients développe des anticorps IgG contre l'agalsidase bêta à la dose initiale recommandée, pour la plupart au cours des 3 mois suivant le début du traitement.
Après une période de traitement allant jusqu'à deux ans, une réduction significative du titre d'anticorps a été observée chez 63 % des patients qui présentaient une positivité des anticorps.
Les 37 % des patients restants ont présenté un titre d'anticorps en plateau.
Chez un nombre limité de patients, des anticorps IgE ont été mis en évidence. Par la suite, deux de ces patients ont fait l'objet d'une nouvelle administration de Fabrazyme sans incidents, et continuent à recevoir le traitement.
Les patients possédant des anticorps contre l'agalsidase bêta présentent un risque plus élevé de réactions liées à la perfusion, définies comme tout événement indésirable lié à la perfusion, intervenant au cours ou avant la fin de la journée de perfusion (voir rubrique «Effets indésirables»).
Ces patients doivent être traités avec une prudence particulière lorsque l'administration d'agalsidase bêta est renouvelée.
Dans un premier temps, environ la moitié des patients ont présenté des réactions liées à la perfusion (voir rubrique «Effets indésirables»). Lors de l'essai clinique de phase III et de sa prolongation, les réactions liées à la perfusion ont pu être maîtrisées par réduction du débit de perfusion et traitement préalable par antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et/ou corticostéroïdes.
Comme pour tout produit protéinique administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles.
Les patients ayant connu des réactions liées à la perfusion légères ou modérées lors du traitement par l'agalsidase bêta dans le cadre d'essais cliniques ont poursuivi le traitement après réduction du débit de perfusion (~0,15 mg/min; 10 mg/h) et traitement préalable par antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et/ou corticostéroïdes.
Un nombre limité de patients ont connu des réactions dénotant une hypersensibilité immédiate (type I). Si des réactions sévères de type allergique ou anaphylactique se produisent, l'administration de Fabrazyme doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré. Les normes médicales actuelles de traitement d'urgence doivent être observées.
L'effet du traitement par Fabrazyme sur la fonction rénale peut être limité chez les patients atteints d'une insuffisance rénale avancée.
Aucune étude n'a été réalisée afin d'évaluer les effets potentiels de Fabrazyme sur la fécondité.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
InteractionsAucune étude de métabolisme in vitro n'a été réalisée. Compte tenu du métabolisme de l'agalsidase bêta, il est improbable que celle-ci provoque des interactions médicamenteuses à médiation du cytochrome P450.
Fabrazyme ne doit pas être administré en association à la chloroquine, l'amiodarone, la bénoquine ou la gentamicine, en raison du risque théorique d'inhibition de l'activité intracellulaire de l'α-galactosidase A.
Grossesse, allaitementGrossesse
À ce jour, seul un nombre très restreint d'expériences a été réalisé en ce qui concerne l'emploi de Fabrazyme chez la femme enceinte.
Des expérimentations animales n'ont révélé aucun effet nocif direct ou indirect sur la santé en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). L'utilisation de Fabrazyme pendant la grossesse doit être évitée par mesure de sécurité.
Allaitement
L'agalsidase bêta est excrétée dans le lait maternel. On ignore si l'agalsidase bêta a des effets chez les nouveau-nés/enfants. Il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu, si le traitement par Fabrazyme doit être interrompu ou s'il est nécessaire de renoncer au traitement par Fabrazyme. Pour ce faire, il convient de tenir compte aussi bien des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant que des bénéfices du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune étude n'a été réalisée afin d'évaluer les effets potentiels de Fabrazyme sur la fertilité.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n'a été effectuée.
Effets indésirablesLes effets indésirables (EI) rapportés en relation avec Fabrazyme chez un total de 121 patients (111 hommes et 10 femmes) traités par au moins une perfusion avec une dose de 1 mg/kg sur une période de traitement allant jusqu'à 5 ans sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante (très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 à <1/10 occasionnels ≥1/1000 à <1/100). Étant donné le nombre relativement petit de patients traités, la survenue d'un EI chez un seul patient est définie comme «occasionnelle». Les EI ont été en règle générale d'intensité légère à modérée.
Infections et infestations
Fréquents: Rhinopharyngite.
Occasionnels: Rhinite.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Céphalées, paresthésie.
Fréquents: Vertiges, somnolence, léthargie, hypoesthésie, syncope, sensation de brûlure.
Occasionnels: Hyperesthésie, tremblements.
Affections oculaires
Fréquents: Larmoiement accru, troubles visuels.
Occasionnels: Prurit oculaire, hyperémie oculaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: Acouphènes, vertiges.
Occasionnels: Gonflement auriculaire, otalgie.
Affections cardiaques
Fréquents: Tachycardie, bradycardie, palpitations.
Occasionnels: Bradycardie sinusale.
Affections vasculaires
Très fréquents: Érythème facial.
Fréquents: Hypertension artérielle, pâleur, hypotension, bouffées de chaleur.
Occasionnels: Sensation de froid en périphérie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: Dyspnée, congestion nasale, sensation de constriction pharyngée, toux sifflante.
Occasionnels: Bronchospasme, exacerbation de la dyspnée, douleurs pharyngolaryngées, rhinorrhée, tachypnée, congestion des voies respiratoires supérieures.
Fréquence inconnue: Hypoxie.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Nausées, vomissements.
Fréquents: Douleurs abdominales, diarrhée, douleurs abdominales hautes, gêne abdominale.
Occasionnels: Dyspepsie, dysphagie, hypoesthésie buccale, gêne gastrique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Prurit, urticaire, éruption cutanée, érythème, prurit généralisé, éruption maculo-papuleuse, gonflement du visage.
Occasionnels: Œdème angioneurotique, livedo reticularis, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, trouble de la pigmentation cutanée, gêne cutanée.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: Douleurs des extrémités, myalgies, arthralgies, dorsalgies.
Occasionnels: Contractures musculaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Frissons, fièvre, sensation de froid.
Fréquents: Gêne thoracique, sensation de chaleur, fatigue, œdèmes périphériques, douleurs thoraciques, asthénie, douleurs, œdème facial, hyperthermie.
Occasionnels: Sensation alternante de chaleur et de froid, syndrome grippal, douleur au site de perfusion, réactions au site de perfusion, thrombose au site de l'injection, malaise, œdème.
Investigations
Fréquence inconnue: Diminution de la saturation en oxygène.
Les réactions liées à la perfusion le plus souvent rencontrées ont été une fièvre et des frissons. Au nombre des autres symptômes, on rencontre une dyspnée légère ou modérée, une sensation de constriction de la gorge, une gêne dans la région thoracique, un érythème facial, un prurit, une urticaire, un œdème du visage, un œdème angioneurotique, une rhinite, un bronchospasme, une tachypnée, une respiration sifflante, une hypertension, une hypotension, une tachycardie, des palpitations, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, des douleurs liées à la perfusion comprenant des douleurs dans les extrémités, des myalgies et des céphalées.
Les réactions liées à la perfusion ont pu être contrôlées par une diminution du débit de la perfusion et par l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes. Soixante-sept pour cent (67 %) des patients ont développé au moins une réaction liée à la perfusion. La fréquence de ces réactions a diminué avec le temps. La majorité de ces réactions peuvent être attribuées à la formation d'anticorps IgG et/ou à l'activation du complément. Chez un nombre limité de patients, des anticorps IgE ont été mis en évidence.
Population pédiatrique
Des données limitées issues des essais cliniques suggèrent que le profil de tolérance d'un traitement par Fabrazyme chez les patients pédiatriques, âgés de 5 à 7 ans traités soit à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines, soit à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines, est comparable au profil de sécurité des patients (de plus de 7 ans) traités à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines.
Effets indésirables après commercialisation
1 cas de glomérulonéphrite membraneuse a été rapporté.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour. Lors des essais cliniques, des doses allant jusqu'à 3 mg/kg de poids corporel ont été administrées.
Propriétés/EffetsCode ATC
A16AB04
Mécanisme d'action
La maladie de Fabry est une maladie évolutive héréditaire, hétérogène et multisystémique affectant à la fois les hommes et les femmes. Elle se caractérise par un déficit en α-galactosidase, hydrolase lysosomale qui catalyse l'hydrolyse des glycosphingolipides, notamment le globotriaosylcéramide (GL-3), en galactose terminal et céramide dihexoside. L'activité réduite ou nulle de l'α-galactosidase se traduit par la présence de concentrations élevées de GL-3 et de sa forme soluble associée lyso-GL-3 dans le plasma ainsi qu'une accumulation de GL-3 dans les lysosomes de nombreux types de cellules, dont les cellules endothéliales et parenchymateuses, ce qui finit par entraîner des détériorations cliniques (complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires) mettant en jeu le pronostic vital du patient. L'objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d'activité enzymatique suffisant pour dégrader le substrat accumulé dans les tissus organiques afin de prévenir, de stabiliser ou d'inverser le déclin fonctionnel progressif de ces organes avant l'apparition de troubles irréversibles.
Après perfusion intraveineuse, l'agalsidase bêta est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules vasculaires endothéliales et parenchymateuses dans les lysosomes, probablement par l'intermédiaire des récepteurs du mannose-6 phosphate, du mannose et des asialoglycoprotéines.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans le cadre de deux études menées chez 47 enfants et adolescents de plus de 5 ans, d'une étude de recherche de dose, de deux études contrôlées contre placebo menées en double aveugle (incluant aussi deux patientes), d'une étude d'extension en ouvert, et la littérature scientifique publiée. Dans le cadre de l'étude de recherche de dose, les effets de l'administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction significative du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du cœur, de la peau et du plasma à toutes les doses étudiées. La clairance plasmatique de GL-3 s'est avérée dose-dépendante, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées dose-dépendantes.
Dans le premier essai clinique contrôlé contre placebo réalisé auprès de 58 patients atteints du phénotype classique de la maladie de Fabry (56 hommes et 2 femmes), l'efficacité de Fabrazyme à éliminer le GL-3 de l'endothélium vasculaire du rein a été constatée après 20 semaines de traitement. Cette clairance du GL-3 a été obtenue chez 69 % (20/29) des patients traités par Fabrazyme, mais chez aucun des patients recevant le placebo (p < 0,001).
Ce résultat a été corroboré par une réduction statistiquement significative des inclusions de GL-3 dans le rein, le cœur et la peau combinés, ainsi que dans chacun de ces organes, chez les patients traités par l'agalsidase bêta par rapport aux patients recevant le placebo (p < 0,001).
Dans le cadre de l'extension en ouvert de cette étude au cours de laquelle tous les 49 patients ont été traités par Fabrazyme, on a également constaté une diminution constante des taux plasmatiques de GL-3 et une élimination des dépôts de GL-3 de l'endothélium des vaisseaux cutanés (86 % après 54 mois). On a aussi constaté une élimination de 80 % du GL-3 au niveau de l'endothélium cardiaque et de 100 % au niveau de l'endothélium rénal dans deux séries correspondantes de 8 patients chez lesquels une biopsie a été effectuée après 54 mois de traitement.
La fonction rénale, évaluée par le taux de filtration glomérulaire et le taux sérique de créatinine ainsi que par la protéinurie, est restée stable chez la majorité des patients. L'effet du traitement par Fabrazyme sur la fonction rénale a toutefois été limité chez certains patients présentant une affection rénale avancée.
Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite pour évaluer l'efficacité sur les signes et les symptômes neurologiques, les résultats indiquent cependant que le statut douloureux des patients et leur qualité de vie s'améliorent lors d'un traitement de substitution enzymatique.
Une autre étude contrôlée contre placebo a été menée en double aveugle chez 82 patients atteints du phénotype classique de la maladie de Fabry (72 hommes et 10 femmes) pour déterminer si Fabrazyme réduisait le taux de survenue d'événements rénaux, cardiaques ou cérébrovasculaires ou de décès. Le taux des événements cliniques était plus bas parmi les patients traités par Fabrazyme que parmi ceux traités par placebo (réduction du risque = 53 % de la population en intention de traiter [p = 0,0577]; réduction du risque de 61 % de la population traitée per-protocole [p = 0,0341]). Ce résultat était comparable pour les événements rénaux, cardiaques et cérébrovasculaires.
Deux larges études observationnelles ont suivi un groupe de patients (n = 89 à 105) qui ont été maintenus à une posologie standard de Fabrazyme (1,0 mg/kg toutes les 2 semaines), ou affectés à une posologie inférieure de Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg toutes les 2 semaines) suivi d'un changement de traitement vers l'agalsidase alfa (0,2 mg/kg toutes les 2 semaines) ou en passant directement à l'agalsidase alfa (0,2 mg/kg toutes les 2 semaines). Compte-tenu de la conception de ces études observationnelles, multi-centriques, dans un contexte clinique de vie réelle, il y a des facteurs confusionnels qui influencent l'interprétation des résultats, dont la sélection des patients et leur affectation aux groupes de traitement et les paramètres rendus disponibles par les différents centres au cours du temps. Du fait de la rareté de la maladie de Fabry, les effectifs de ces études observationnelles se sont recoupés, et les groupes de traitement dans les deux études respectives étaient réduits. De plus, la plupart des patients atteints d'une forme plus sévère de la maladie, en particulier les hommes, ont continué leur traitement à la posologie standard de Fabrazyme, alors qu'un changement de traitement médicamenteux a été instauré plus fréquemment chez les patients atteints d'une forme moins sévère de la maladie ainsi que chez les femmes. Les comparaisons entre les groupes doivent de ce fait être évaluées avec précaution.
Le groupe de patients traités à posologie standard de Fabrazyme n'a présenté aucun changement significatif dans les fonctions cardiaque, rénale ou neurologique ni dans les symptômes liés à la maladie de Fabry. De façon similaire, aucun changement significatif dans les fonctions cardiaque et neurologique n'a été observé chez les patients du groupe pour lequel la posologie de Fabrazyme a été diminuée. Cependant, une détérioration des paramètres rénaux, mesurée par une estimation du débit de filtration glomérulaire (DFGe), a été observée chez les patients traités à posologie réduite (p < 0,05). Les diminutions annuelles du DFGe ont été atténuées chez les patients qui sont repassés à la posologie standard de Fabrazyme. Ces résultats concordent avec les données de suivi sur 10 ans issues du «Canadian Fabry Disease Initiative Registry».
Dans les études observationnelles, une augmentation des symptômes liée à la maladie de Fabry (tels que douleurs gastrointestinales, diarrhées) a été observée chez les patients pour lesquels la posologie d'agalsidase bêta a été diminuée.
Population pédiatrique
Au cours de l'étude pédiatrique en ouvert, 16 patients (14 garçons et 2 filles) âgés de 8 à 16 ans ont été traités pendant 1 année à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines. La symptomatologie de la maladie n'était que très légèrement différente au début de l'étude, l'âge moyen auquel la symptomatologie est apparue était de 7,5 ans et le diagnostic a été posé en moyenne à l'âge de 9 ans. Chez tous les garçons, une élimination du GL-3 au niveau de l'endothélium des vaisseaux cutanés ainsi qu'une réduction des taux plasmatiques de GL-3 ont été constatées. Aucun examen portant sur l'élimination au niveau des organes n'a été effectué. Chez les deux filles, les taux initiaux de GL-3 dans le plasma et au niveau des biopsies cutanées ne présentaient pas de particularités. L'utilité du traitement chez les filles et les adolescentes ne peut donc pas être évaluée.
Dans une autre étude pédiatrique sur 5 ans en ouvert, 31 patients masculins agés de 5 à 18 ans ont été randomisés avant la survenue d'évènements cliniques affectant les organes majeurs et traités par Fabrazyme à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines. Les résultats étaient comparables entre les 2 groupes de traitement. Après l'inclusion, lors du traitement chez 19/27 patients ont terminé l'étude sans augmentation de dose, le taux des inclusions de GL-3 au sein de l'endothélium vasculaire cutané superficiel s'est réduit à zéro ou maintenu à zéro à chaque évaluation. Les biopsies rénales réalisées à l'inclusion et à 5 ans ont été obtenues dans un sous-groupe de 6 patients: chez tous les patients, le taux des inclusions de GL-3 de l'endothelium vasculaire a été réduit ou ramené à zéro mais une variabilité importante du taux de GL-3 des podocytes a été observée, avec une réduction chez 3 patients. Dix (10) patients satisfaisaient au critère d'augmentation de dose du protocole, deux (2) ont eu une augmentation de dose à la dose recommandée de 1,0 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines.
PharmacocinétiqueAbsorption
Suite à l'administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta sur un temps de perfusion d'environ 300 minutes et à une dose de 1 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines chez des adultes, les valeurs suivantes ont été observées: concentrations plasmatiques maximales moyennes Cmax de 2000 à 3500 ng/ml; valeur AUC∞ de 370 à 780 µg.min/ml; et demi-vie d'élimination moyenne de 80 à 120 minutes.
Distribution
Suite à l'administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta sur un temps de perfusion d'environ 300 minutes et à une dose de 1 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines chez des adultes, le Vss était de 8,3 à 40,8 l et la clairance plasmatique de 119 à 345 ml/min.
Métabolisme
L'agalsidase bêta est une protéine probablement métabolisée par hydrolyse peptidique. Par conséquent, il est improbable qu'une insuffisance hépatique affecte la pharmacocinétique de l'agalsidase bêta de manière cliniquement significative. L'élimination rénale de l'agalsidase bêta est considérée comme une voie mineure d'excrétion.
Élimination
Après administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta à des doses de 0,3 mg, 1 mg et 3 mg/kg de poids corporel à des adultes, les valeurs AUC ont augmenté davantage que proportionnellement aux doses administrées, en raison d'une diminution de la clairance, démontrant ainsi une clairance saturée. La demi-vie d'élimination s'est avérée être indépendante de la dose administrée, avec des valeurs allant de 45 à 100 minutes.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Fabrazyme a aussi été évaluée dans deux études pédiatriques. Dans une des deux études, 15 patients pédiatriques âgés de 8,5 à 16 ans et pesant entre 27,1 et 64,9 kg avec des données pharmacocinétiques disponibles, ont été traités à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines. Le poids corporel n'a exercé aucune influence sur la clairance de l'agalsidase bêta: la clairance (CL) plasmatique était de 77 ml/min avec un volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 2,6 l et la demi-vie moyenne d'élimination était de 55 min.
Après la séroconversion IgG, la CL a été réduite à 35 ml/min, le Vss a augmenté à 5,4 l et la demi-vie a augmenté à 240 min. Sur la base de l'AUC et de la Cmax, l'effet net de ces modifications a consisté en un accroissement de l'exposition d'un facteur 2 à 3. Aucun problème inattendu de tolérance n'est survenu chez les patients chez lesquels l'exposition a été accrue après la séroconversion.
Dans une autre étude incluant 30 patients pédiatriques âgés de 5 à 18 ans avec des données pharmacocinétiques disponibles, traités selon deux doses plus faibles à 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines et à 1,0 mg/kg de poids corporel toutes les 4 semaines, la CL moyenne était respectivement de 4,6 et 2,3 ml/min/kg, la Vss moyenne était respectivement de 0,27 et 0,22 l/kg et la demi-vie d'élimination moyenne était respectivement de 88 et 107 minutes. Après une séroconversion à IgG, il n'y a pas eu de modification apparente dans la CL (resp. +24 % et +6 %), alors que la Vss était de 1,8 et 2,2 fois supérieure, avec un effet net d'une diminution légère de la Cmax (jusqu'à -34 % et -11 % resp.) et pas de modification de l'AUC (resp. -19 % et -6 %).
Données précliniquesLes données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'homme, sur la base d'études pharmacologiques de tolérance et d'études de toxicité effectuées chez le rat et le singe à doses uniques et répétées.
Une étude de reproduction chez le rat n'a révélé aucun effet embryotoxique. La fertilité de rats a été étudiée dans une étude séparée; Fabrazyme n'a eu aucun effet sur la fertilité. Aucune étude de mutagénicité ou de carcinogénicité n'a été réalisée.
Remarques particulièresMasse ou poudre lyophilisée de couleur blanche à crème.
Fabrazyme 35 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon de Fabrazyme contient une teneur nominale de 35 mg d'agalsidase bêta. Après reconstitution avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables, chaque flacon de Fabrazyme contient 5 mg/ml (35 mg/7 ml) d'agalsidase bêta. La solution reconstituée doit ensuite être diluée (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
Fabrazyme 5 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon de Fabrazyme contient une teneur nominale de 5 mg d'agalsidase bêta. Après reconstitution avec 1,1 ml d'eau pour préparations injectables, chaque flacon de Fabrazyme contient 5 mg/ml d'agalsidase bêta. La solution reconstituée doit ensuite être diluée (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, Fabrazyme ne doit pas être mélangé dans la même perfusion avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Stabilité des solutions reconstituées et diluées
La solution reconstituée ne peut pas être conservée et doit être diluée immédiatement. D'un point de vue microbiologique, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après sa dilution. Si cela n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avant la perfusion avec de l'eau pour préparations injectables, diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %, puis administrée par perfusion intraveineuse. Utiliser une technique aseptique.
Déterminer le nombre de flacons nécessaires pour la reconstitution en se basant sur le poids du patient et retirer le nombre de flacons correspondant du réfrigérateur afin de les laisser se réchauffer à température ambiante (environ 30 minutes). Chaque flacon de Fabrazyme est exclusivement à usage unique.
Reconstitution
Fabrazyme 35 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Reconstituer le contenu de chaque flacon de Fabrazyme 35 mg avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables en évitant tout impact puissant de l'eau pour préparations injectables sur la poudre et la formation de mousse. À cette fin, laisser couler l'eau pour préparations injectables goutte à goutte le long de la paroi intérieure du flacon et non pas directement sur le lyophilisat. Rouler et incliner délicatement chaque flacon. Ne pas retourner, agiter ou secouer les flacons.
Fabrazyme 5 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Reconstituer le contenu de chaque flacon de Fabrazyme 5 mg avec 1,1 ml d'eau pour préparations injectables en évitant tout impact puissant de l'eau pour préparations injectables sur la poudre et la formation de mousse. À cette fin, laisser couler l'eau pour préparations injectables goutte à goutte le long de la paroi intérieure du flacon et non pas directement sur le lyophilisat. Rouler et incliner délicatement chaque flacon. Ne pas retourner, agiter ou secouer les flacons.
La solution reconstituée contient 5 mg d'agalsidase bêta par ml et se présente sous la forme d'une solution transparente et incolore. Le pH de la solution reconstituée est d'environ 7,0. Avant de diluer la solution reconstituée, le contenu de chaque flacon doit être inspecté visuellement afin de déceler la présence d'éventuelles particules ou d'une coloration anormale. Ne pas utiliser une solution présentant des particules ou une coloration anormale.
Il est recommandé de diluer le contenu des flacons immédiatement après la reconstitution afin d'éviter la formation progressive de particules de protéines.
Les produits non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément aux prescriptions locales en vigueur.
Avant d'ajouter le volume reconstitué de Fabrazyme nécessaire pour la dose du patient, il est recommandé de retirer un volume égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % de la poche de perfusion.
Eliminer l'air de la poche de perfusion afin de minimiser la surface de contact entre l'air et la solution.
Fabrazyme 35 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Prélever lentement 7,0 ml de solution reconstituée de chaque flacon (ce qui correspond à 35 mg) jusqu'à obtenir le volume total nécessaire correspondant à la posologie du patient. Ne pas utiliser d'aiguilles à filtre et éviter la formation de mousse.
Fabrazyme 5 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Prélever lentement 1,0 ml de solution reconstituée de chaque flacon (ce qui correspond à 5 mg) jusqu'à obtenir le volume total nécessaire correspondant à la posologie du patient. Ne pas utiliser d'aiguilles à filtre et éviter la formation de mousse.
Injecter lentement la solution reconstituée directement dans la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (et non dans l'espace restant rempli d'air) jusqu'à obtenir une concentration finale comprise entre 0,05 mg/ml et 0,7 mg/ml. Déterminer le volume total de la solution de chlorure de sodium à 0,9 % nécessaire pour la perfusion (entre 50 et 500 ml) en fonction de la posologie individuelle. Utiliser au moins 50 ml pour les doses inférieures à 35 mg, au moins 100 ml pour les doses de 35 à 70 mg, au moins 250 ml pour les doses de 70 à 100 mg et, pour les doses supérieures à 100 mg, n'utiliser que 500 ml. Retourner la poche de perfusion avec précaution ou la masser légèrement afin de mélanger la solution diluée. Ne pas secouer ni agiter de façon excessive la poche de perfusion.
Administration
Il est recommandé d'administrer la solution diluée à travers un filtre en ligne de 0,2 μm à faible fixation protéinique afin de retenir toutes les particules de protéines, ce qui n'entraînera pas de perte de l'activité de l'agalsidase bêta. Le débit de perfusion i. v. initial ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure). Le débit de perfusion peut être réduit en cas d'apparition de réactions liées à la perfusion.
Une fois la tolérance du patient suffisamment établie, la vitesse de perfusion peut être augmentée à chaque perfusion suivante, par incréments de 0,05 à 0,083 mg/min (par incréments de 3 à 5 mg/h). Dans des études cliniques, l'administration a été réduite à 90 minutes chez des patients ayant un poids corporel ≥30 kg, sur la base de la tolérance individuelle des patients.
Chez les patients ayant un poids < 30 kg, le débit de perfusion maximal doit rester inchangé à 0,25 mg/min (15 mg/h).
Numéro d’autorisation56261 (Swissmedic).
Présentation35 mg: 1 flacon par boîte (A)
5 mg: 1 flacon par boîte (A)
Titulaire de l’autorisationsanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
Mise à jour de l’informationFévrier 2024.
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