Propriétés/Effets

Code ATC
A16AB04
Mécanisme d'action
La maladie de Fabry est une maladie évolutive héréditaire, hétérogène et multisystémique affectant à la fois les hommes et les femmes. Elle se caractérise par un déficit en α-galactosidase, hydrolase lysosomale qui catalyse l'hydrolyse des glycosphingolipides, notamment le globotriaosylcéramide (GL-3), en galactose terminal et céramide dihexoside. L'activité réduite ou nulle de l'α-galactosidase se traduit par la présence de concentrations élevées de GL-3 et de sa forme soluble associée lyso-GL-3 dans le plasma ainsi qu'une accumulation de GL-3 dans les lysosomes de nombreux types de cellules, dont les cellules endothéliales et parenchymateuses, ce qui finit par entraîner des détériorations cliniques (complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires) mettant en jeu le pronostic vital du patient. L'objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d'activité enzymatique suffisant pour dégrader le substrat accumulé dans les tissus organiques afin de prévenir, de stabiliser ou d'inverser le déclin fonctionnel progressif de ces organes avant l'apparition de troubles irréversibles.
Après perfusion intraveineuse, l'agalsidase bêta est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules vasculaires endothéliales et parenchymateuses dans les lysosomes, probablement par l'intermédiaire des récepteurs du mannose-6 phosphate, du mannose et des asialoglycoprotéines.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans le cadre de deux études menées chez 47 enfants et adolescents de plus de 5 ans, d'une étude de recherche de dose, de deux études contrôlées contre placebo menées en double aveugle (incluant aussi deux patientes), d'une étude d'extension en ouvert, et la littérature scientifique publiée. Dans le cadre de l'étude de recherche de dose, les effets de l'administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction significative du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du cœur, de la peau et du plasma à toutes les doses étudiées. La clairance plasmatique de GL-3 s'est avérée dose-dépendante, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées dose-dépendantes.
Dans le premier essai clinique contrôlé contre placebo réalisé auprès de 58 patients atteints du phénotype classique de la maladie de Fabry (56 hommes et 2 femmes), l'efficacité de Fabrazyme à éliminer le GL-3 de l'endothélium vasculaire du rein a été constatée après 20 semaines de traitement. Cette clairance du GL-3 a été obtenue chez 69 % (20/29) des patients traités par Fabrazyme, mais chez aucun des patients recevant le placebo (p < 0,001).
Ce résultat a été corroboré par une réduction statistiquement significative des inclusions de GL-3 dans le rein, le cœur et la peau combinés, ainsi que dans chacun de ces organes, chez les patients traités par l'agalsidase bêta par rapport aux patients recevant le placebo (p < 0,001).
Dans le cadre de l'extension en ouvert de cette étude au cours de laquelle tous les 49 patients ont été traités par Fabrazyme, on a également constaté une diminution constante des taux plasmatiques de GL-3 et une élimination des dépôts de GL-3 de l'endothélium des vaisseaux cutanés (86 % après 54 mois). On a aussi constaté une élimination de 80 % du GL-3 au niveau de l'endothélium cardiaque et de 100 % au niveau de l'endothélium rénal dans deux séries correspondantes de 8 patients chez lesquels une biopsie a été effectuée après 54 mois de traitement.
La fonction rénale, évaluée par le taux de filtration glomérulaire et le taux sérique de créatinine ainsi que par la protéinurie, est restée stable chez la majorité des patients. L'effet du traitement par Fabrazyme sur la fonction rénale a toutefois été limité chez certains patients présentant une affection rénale avancée.
Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite pour évaluer l'efficacité sur les signes et les symptômes neurologiques, les résultats indiquent cependant que le statut douloureux des patients et leur qualité de vie s'améliorent lors d'un traitement de substitution enzymatique.
Une autre étude contrôlée contre placebo a été menée en double aveugle chez 82 patients atteints du phénotype classique de la maladie de Fabry (72 hommes et 10 femmes) pour déterminer si Fabrazyme réduisait le taux de survenue d'événements rénaux, cardiaques ou cérébrovasculaires ou de décès. Le taux des événements cliniques était plus bas parmi les patients traités par Fabrazyme que parmi ceux traités par placebo (réduction du risque = 53 % de la population en intention de traiter [p = 0,0577]; réduction du risque de 61 % de la population traitée per-protocole [p = 0,0341]). Ce résultat était comparable pour les événements rénaux, cardiaques et cérébrovasculaires.
Deux larges études observationnelles ont suivi un groupe de patients (n = 89 à 105) qui ont été maintenus à une posologie standard de Fabrazyme (1,0 mg/kg toutes les 2 semaines), ou affectés à une posologie inférieure de Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg toutes les 2 semaines) suivi d'un changement de traitement vers l'agalsidase alfa (0,2 mg/kg toutes les 2 semaines) ou en passant directement à l'agalsidase alfa (0,2 mg/kg toutes les 2 semaines). Compte-tenu de la conception de ces études observationnelles, multi-centriques, dans un contexte clinique de vie réelle, il y a des facteurs confusionnels qui influencent l'interprétation des résultats, dont la sélection des patients et leur affectation aux groupes de traitement et les paramètres rendus disponibles par les différents centres au cours du temps. Du fait de la rareté de la maladie de Fabry, les effectifs de ces études observationnelles se sont recoupés, et les groupes de traitement dans les deux études respectives étaient réduits. De plus, la plupart des patients atteints d'une forme plus sévère de la maladie, en particulier les hommes, ont continué leur traitement à la posologie standard de Fabrazyme, alors qu'un changement de traitement médicamenteux a été instauré plus fréquemment chez les patients atteints d'une forme moins sévère de la maladie ainsi que chez les femmes. Les comparaisons entre les groupes doivent de ce fait être évaluées avec précaution.
Le groupe de patients traités à posologie standard de Fabrazyme n'a présenté aucun changement significatif dans les fonctions cardiaque, rénale ou neurologique ni dans les symptômes liés à la maladie de Fabry. De façon similaire, aucun changement significatif dans les fonctions cardiaque et neurologique n'a été observé chez les patients du groupe pour lequel la posologie de Fabrazyme a été diminuée. Cependant, une détérioration des paramètres rénaux, mesurée par une estimation du débit de filtration glomérulaire (DFGe), a été observée chez les patients traités à posologie réduite (p < 0,05). Les diminutions annuelles du DFGe ont été atténuées chez les patients qui sont repassés à la posologie standard de Fabrazyme. Ces résultats concordent avec les données de suivi sur 10 ans issues du «Canadian Fabry Disease Initiative Registry».
Dans les études observationnelles, une augmentation des symptômes liée à la maladie de Fabry (tels que douleurs gastrointestinales, diarrhées) a été observée chez les patients pour lesquels la posologie d'agalsidase bêta a été diminuée.
Population pédiatrique
Au cours de l'étude pédiatrique en ouvert, 16 patients (14 garçons et 2 filles) âgés de 8 à 16 ans ont été traités pendant 1 année à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines. La symptomatologie de la maladie n'était que très légèrement différente au début de l'étude, l'âge moyen auquel la symptomatologie est apparue était de 7,5 ans et le diagnostic a été posé en moyenne à l'âge de 9 ans. Chez tous les garçons, une élimination du GL-3 au niveau de l'endothélium des vaisseaux cutanés ainsi qu'une réduction des taux plasmatiques de GL-3 ont été constatées. Aucun examen portant sur l'élimination au niveau des organes n'a été effectué. Chez les deux filles, les taux initiaux de GL-3 dans le plasma et au niveau des biopsies cutanées ne présentaient pas de particularités. L'utilité du traitement chez les filles et les adolescentes ne peut donc pas être évaluée.
Dans une autre étude pédiatrique sur 5 ans en ouvert, 31 patients masculins agés de 5 à 18 ans ont été randomisés avant la survenue d'évènements cliniques affectant les organes majeurs et traités par Fabrazyme à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines. Les résultats étaient comparables entre les 2 groupes de traitement. Après l'inclusion, lors du traitement chez 19/27 patients ont terminé l'étude sans augmentation de dose, le taux des inclusions de GL-3 au sein de l'endothélium vasculaire cutané superficiel s'est réduit à zéro ou maintenu à zéro à chaque évaluation. Les biopsies rénales réalisées à l'inclusion et à 5 ans ont été obtenues dans un sous-groupe de 6 patients: chez tous les patients, le taux des inclusions de GL-3 de l'endothelium vasculaire a été réduit ou ramené à zéro mais une variabilité importante du taux de GL-3 des podocytes a été observée, avec une réduction chez 3 patients. Dix (10) patients satisfaisaient au critère d'augmentation de dose du protocole, deux (2) ont eu une augmentation de dose à la dose recommandée de 1,0 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines.