Composition

Principes actifs
Benzylpénicilline (= pénicilline G).
Excipients
1 Mega: 1,7 mmol Na+ correspond à 38,6 mg Na+ (de benzylpénicilline sodique).
10 Mega: 17 mmol Na+ correspond à 386 mg Na+ (de benzylpénicilline sodique).

Indications/Possibilités d’emploi

Infections systémiques et/ou localisées à germes sensibles à la benzylpénicilline, en particulier, celles à streptocoques, pneumocoques, gonocoques, méningocoques et spirochètes, comme p.ex.:
infections de la sphère oto-rhino-laryngée; infections des voies respiratoires inférieures; infections de la sphère gynécologique; actinomycose; diphtérie; endocardite et endoplastite, érysipèle; gangrène gazeuse; méningite et abcès cérébral; ostéomyélite; péritonite; septicémies; tétanos; infections de plaies.
L'association à un autre antibiotique approprié est parfois indiquée.
Il convient, dans la mesure du possible, tester la sensibilité des germes.
Dans les infections essentiellement à staphylocoques, telles qu'ostéomyélite et infections de plaies, il faut partir de l'hypothèse que les staphylocoques sont résistants à la benzylpénicilline. Un traitement par Pénicilline «Grünenthal» n'est indiqué qu'après exclusion d'une résistance.
Pénicilline «Grünenthal» ne doit pas être utilisée en monothérapie dans des infections graves à pathogènes inconnus.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles sur l'utilisation appropriée d'antibiotiques, et surtout des recommandations visant à prévenir l'augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Pour les unités internationales (U.I.) et les spécification de masse, les rapports suivants s'appliquent:
1 mg de benzylpénicilline sodique correspond à 1670 U.I..
1 million d'U.I. de benzylpénicilline correspond à 598,9 mg de benzylpénicilline sodique.
En général, 600 mg de benzylpénicilline sodique sont considérés comme équivalents de 1 million d'unités de benzylpénicilline.
La benzylpénicilline a un large spectre posologique, le mode d'administration, la dose et l'intervalle entre les doses sont fonction du type et de la sensibilité du pathogène, de la gravité de l'infection et de l'état général du patient.
Posologie usuelle
Adultes et enfants de plus de 12 ans
Contre des pathogènes normalement sensibles, la dose journalière recommandée est de 1-5 million d'U.I. de benzylpénicilline (correspondant à 600–3'000 mg de benzylpénicilline sodique) réparties en 4–6 doses unitaires. En cas d'infections graves, comme l'endocardite ou la méningite bactérienne, les doses journalières doivent être augmentées à 20–60 millions d'U.I. de benzylpénicilline (correspondant à 12'000–36'000 mg de benzylpénicilline sodique), réparties en 4–6 doses unitaires.
Enfants (1–12 ans)
0,2–0,5 million d'U.I. de benzylpénicilline (correspondant à 120–300 mg de benzylpénicilline sodique)/kg PC et par jour en 4–6 doses unitaires.
Nourrissons (1–12 mois)
0,2–1,0 million d'U.I. de benzylpénicilline (correspondant à 120–600 mg de benzylpénicilline sodique)/kg PC et par jour en 3–4 doses unitaires.
Attention: en cas de perfusion trop rapide, des convulsions cérébrales peuvent survenir.
Nouveau-nés (jusqu'à 4 semaines de vie)
0,05–0,1 (–0,5) million d'U.I. de benzylpénicilline (correspondant à 30–60 [–300] mg de benzylpénicilline sodique)/kg PC et par jour en 2 doses unitaires.
Chez le prématuré et le nouveau-né, en raison de l'immaturité hépatique et de l'excrétion plus faible de la benzylpénicilline, il convient de respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre deux doses.
Durée du traitement
La durée du traitement dépend de la réponse du pathogène et du tableau clinique, mais il doit se poursuivre 3 jours au moins après la disparition de la fièvre.
Si aucun effet thérapeutique ne s'est manifesté après 3–4 jours, il faut réexaminer la sensibilité et changer de médicament le cas échéant.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez un patient en insuffisance rénale, la dose initiale est la même que chez un patient dont les reins fonctionnent normalement.
Mais la dose d'entretien doit être diminuée, ou l'intervalle entre les doses allongé. Les doses suivantes sont recommandées chez un patient en insuffisance rénale (rapportées à un poids corporel de 70 kg):

Mode d'administration
Pénicilline «Grünenthal» s'administre par injection ou perfusion intraveineuse ou en injection intramusculaire.
Injection et perfusion intraveineuses
Les solutions pour injection ou perfusion intraveineuse doivent être isotoniques dans la mesure du possible.
Les solutions isotoniques contiennent env. 100'000 U.I. de benzylpénicilline (équivalant à 60 mg de benzylpénicilline sodique)/ml d'eau pour injection (correspondant à 1 million d'U.I. d'un volume de 10 ml, pour 10 millions d'U.I. d'un volume de 100 ml).
Les doses de plus de 2 millions d'U.I. de benzylpénicilline (équivalant à 1200 mg de benzylpénicilline sodique) doivent être injectées lentement (maximum 0,5 millions d'U.I. ou 300 mg/min) de manière à prévenir les troubles nerveux centraux.
Injection intramusculaire
Les solutions contenant jusqu'à 100'000 U.I. de benzylpénicilline (équivalant à 60 mg de benzylpénicilline sodique)/ml d'eau pour injection sont les mieux tolérées. L'administration intramusculaire de solutions plus concentrées de benzylpénicilline, p.ex. 0,5–1,0 million d'U.I. (équivalant à 300–600 mg de benzylpénicilline sodique)/ml d'eau pour injection est possible, mais du fait qu'elles sont hypertoniques, l'injection ne sera pas totalement indolore. Cela est particulièrement le cas pour les solutions de benzylpénicilline diluée dans du chlorure de sodium isotonique.
Il n'est pas recommandé d'injecter par voie intramusculaire des doses unitaires de plus de 10 millions d'U.I. de benzylpénicilline (équivalant à 6000 mg de benzylpénicilline sodique) dissoutes dans 10–20 ml d'eau pour injection.
Préparation de la solution d'injection ou de perfusion: cf. «Autres informations, mode d'emploi».

Contre-indications

Pénicilline «Grünenthal» ne doit pas être utilisée chez un patient présentant une hypersensibilité avérée à la pénicilline, en raison du risque de choc anaphylactique.
Il peut y avoir une allergie croisée en cas d'hypersensibilité à l'égard d'autres antibiotiques bêtalactames (p.ex. céphalosporines, carbapénèmes), mais pas des monobactames (aztréonam).

Mises en garde et précautions

Voir également «Pharmacocinétique» cinétique pour certains groupes de patients.
La pénicilline G n'est pas le médicament de choix pour le traitement de l'otite moyenne et l'exacerbation aiguë de la bronchite chronique, car elles sont aussi fréquemment causées par des pathogènes résistants souvent (Staphylococcus aureus) ou toujours (Moraxella catarrhalis, chlamydia, mycoplasme, légionelle) à la benzylpénicilline ou contre lequel la benzylpénicilline n'est que partiellement efficace (Haemophilus influenzae). Pour cette raison, l'agent causal doit être identifié et la sensibilité de la maladie doit être identifiée si nécessaire avant le début du traitement par la pénicilline G pour ces pathologies. Chez les patients atteints de pneumonie communautaire avec des facteurs de risque supplémentaires (p.ex. altération structurale des poumons, prétraitement aux antibiotiques), un traitement empirique à la benzylpénicilline ne doit pas être recommandé en raison du spectre prévu de pathogènes.
Réactions d'hypersensibilité aiguë
Des réactions de choc anaphylactique surviennent chez 1 à 5 des 10'000 patients traités par la pénicilline (voir «Effets indésirables»).
En cas de choc anaphylactique, les procédures d'urgence appropriées doivent être mises en œuvre immédiatement. Une surveillance étroite du patient est indispensable car les symptômes peuvent récidiver. Une réaction urticarienne immédiate doit toujours être considérée comme un symptôme d'alarme et impose un arrêt strict du traitement.
Des réactions cutanées graves aux médicaments (SCAR) telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, l'exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), l'érythème polymorphe et la tuberculose exanthématique généralisée aiguë (AGEP) chez des patients traités par des antibiotiques bêtalactamines, y compris la benzylpénicilline, ont été signalées (voir aussi «Effets indésirables»). Si de telles réactions se produisent, Pénicilline «Grünenthal doit être arrêtée immédiatement et une thérapie alternative doit être envisagée.
Les réactions d'hypersensibilité peuvent également conduire au syndrome de Kounis, une réaction allergique grave qui peut aboutir à un infarctus du myocarde. Les premiers symptômes de telles réactions peuvent inclure des douleurs thoraciques associées à une réaction allergique aux antibiotiques bêta-lactamines (voir «Effets indésirables»).
Réaction de Jarish-Herxheimer
Dans le traitement des infections à spirochètes (luès, borréliose), une réaction de Jarish-Herxheimer peut survenir (en général 2–12 heures après la première dose), caractérisée par de la fièvre, des frissons, des symptômes généralisés et focalisés (voir «Effets indésirables»).
Effets sur le système sanguin et lymphatique
Après un traitement encore plus long par benzylpénicilline à hautes doses, il peut se produire une neutropénie dose-dépendante. Avec des doses totales de plus de 200 millions d'U.I. (équivalant à 120 g) de benzylpénicilline, son incidence est de 5–15%, mais très faible en dessous de cette dose. Après interruption du traitement, la guérison est la règle dans 90% des cas rapidement, en l'espace de 2–8 jours. Mais si le traitement est poursuivi, cela peut aller jusqu'à l'agranulocytose totale.
Les troubles de la coagulation sur inhibition de l'agrégation des thrombocytes sous traitement de benzylpénicilline sont également dose-dépendants. Chez des patients dont les reins fonctionnent normalement, une prolongation significative du temps de saignement s'observe en dessus d'une dose journalière de 20 millions d'U.I. (équivalant à 12 g) de benzylpénicilline. Ce problème se déclenche dans les 24 heures suivant l'instauration du traitement et persiste jusqu'à 4 jours après l'interruption de la benzylpénicilline. À des concentrations plus élevées, peuvent en outre se produire des troubles de la coagulation plasmatique, par anomalie de la polymérisation de la fibrine, par une activité antithrombine-III plus marquée et une inhibition de l'activation du facteur Xa.
Seul un faible pourcentage de patients recevant un traitement prolongé à dose élevée évoluera vers une anémie hémolytique à médiation immunitaire. La dose moyenne totale a été calculée à 411 millions d'U.I. (équivalant à 246,6 g) de benzylpénicilline, administrée au cours d'un traitement d'une durée de 20 jours en moyenne. Les autres manifestations allergiques sont habituellement absentes. Après l'arrêt de la pénicilline, l'hémolyse peut persister encore 6–8 semaines.
Effets sur le système nerveux
Dans le cadre d'une thérapie à haute dose de benzylpénicilline, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une susceptibilité aux convulsions (épilepsie), des réactions neurotoxiques sous forme de somnolence, d'hallucinations, d'hyperréflexie et de myoclonies sont possibles (voir «Effets indésirables»). Ces dernières peuvent évoluer vers des crises convulsives focales, plus tard généralisées, et des états comateux. De rares cas d'évolution fatale ont été signalés. En cas de convulsions cérébrales, un traitement par diazépam (5–10 mg i.v) est indiqué. Dans les cas graves, procéder à une hémoperfusion sur charbon.
Les réactions neurotoxiques ont été observées à des doses journalières de benzylpénicilline de 40–60 millions d'U.I. (équivalant à 24–36 g) chez des patients dont les reins fonctionnaient normalement, de 20 millions d'U.I. (équivalant à 12 g) chez des patients en insuffisance rénale légère à modérée et de 10 millions d'U.I. (équivalant à 6 g) chez des patients en insuffisance rénale sévère.
Des dispositions particulières doivent être prises chez les nourrissons et les vieillards, les patients ayant une septicémie à germes Gram négatifs, une endocardite ou ayant subi une intervention cardiaque avec machine cœur-poumon.
En présence de réactions neurotoxiques, qui surviennent généralement 12–72 heures après l'instauration du traitement, interrompre immédiatement Pénicilline «Grünenthal» ou réduire la dose le cas échéant.
Effets sur le tractus gastro-intestinal
Si de graves diarrhées aqueuses surviennent pendant ou après le traitement, pouvant s'accompagner de fièvre ou de douleurs abdominales, penser à une entérocolite pseudomembraneuse (c.f. «Effets indésirables», pouvant mettre en danger la vie du patient. Dans de telles situations rares, interrompre Pénicilline «Grünenthal» et instaurer un traitement approprié. Les antipéristaltiques sont contre-indiqués.
Effets sur le rein
Occasionnellement et après traitement par benzylpénicilline prolongé et à hautes doses, une néphrite interstitielle a été rapportée. La dose journalière de benzylpénicilline oscillait entre 12 et 60 millions d'U.I., ou entre 7,2 et 36 g (en moyenne 28 millions d'U.I. ou 16,8 g), et la durée de traitement entre 7 et 42 jours (17 jours en moyenne). Outre la protéinurie et l'hématurie, il y a généralement de la fièvre, une éosinophilie et un exanthème. Mais une insuffisance rénale grave avec anurie peut également s'installer. Ont également été décrites des lésions angéitiques et glomérulonéphritiques, de même qu'une insuffisance rénale aiguë avec anurie totale après une seule injection de pénicilline.
Troubles électrolytiques
Des intoxications au sodium (hypokaliémie, alcalose métabolique) ont été décrites après administration de 100 millions d'U.I. (équivalant à 60 g) de benzylpénicilline sodique/jour.
Précautions dans les groupes à risque
Chez un patient souffrant d'une cardiopathie ou de graves troubles électrolytiques d'autre étiologie et chez un patient atteint d'insuffisance rénale sévère (p.ex. sous traitement de dialyse), ne pas négliger l'apport supplémentaire de sodium fourni par Pénicilline «Grünenthal». La formule sanguine, la fonction rénale et les électrolytes sériques devront être contrôlés à intervalles réguliers, notamment en cas de traitement prolongé à fortes doses et chez les patients présentant les affections susmentionnées.
Chez les diabétiques, il faut prévoir une résorption plus lente à partir du dépôt intramusculaire.
Il peut y avoir des antigènes communs entre pénicillines et produits métaboliques de certains dermatophytes, ce qui fait que chez des patients souffrant de dermatomycoses, des réactions allergiques peuvent déjà survenir après la première administration de Pénicilline «Grünenthal».
Adaptation des doses chez les patients en insuffisance rénale, voir «Posologie/Mode d'emploi».
Remarques concernant l'utilisation topique
La benzylpénicilline, comme toutes les autres pénicillines, ne doit pas être utilisée en traitement topique, p.ex. sous forme d'onguents, poudres ou gouttes, car le potentiel allergisant est particulièrement grand en application topique.
Remarque sur l'utilisation à long terme et répétée
L'administration prolongée et répétée de Pénicilline «Grünenthal» peut donner lieu à des surinfections par bactéries résistantes et levures.
Ce médicament contient 38.6 mg de sodium par 1 Million U.I.:
Le flacon 1 Mega contient 38,6 mg de sodium, ce qui équivaut à 1,93% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Le flacon 10 Mega contient 386 mg de sodium, ce qui équivaut à 19,3% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS pour les adultes. La dose quotidienne maximale du médicament (60 Mio U.I.) correspond à 115,8% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS pour un adulte.
La Pénicilline Grünenthal est considérée comme riche en sodium à partir d'un dosage de plus de 10 U.I. /jour. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Interactions

Un traitement combiné à des antibiotiques appropriés peut donner un effet synergique. Pénicilline «Grünenthal» ne doit cependant pas être combinée à des produits chimiothérapeutiques à effet bactériostatique, comme les tétracyclines, le chloramphénicol, les macrolides et sulfonamides.
L'administration en parallèle de probénécide, par inhibition de la sécrétion tubulaire de la benzylpénicilline, fait augmenter ses concentrations sériques et prolonge sa demi-vie d'élimination. Le probénécide freine également le transport des pénicillines hors du liquide céphalo-rachidien, ce qui fait que l'administration simultanée de probénécide diminue encore la pénétration de toute façon mauvaise de la benzylpénicilline dans le tissu cérébral.
La demi-vie d'élimination de la benzylpénicilline est également prolongée par les salicylates, la phénylbutazone, l'indométacine et le sulfinpyrazone.
Le traitement simultané par pénicillines et méthotrexate peut faire augmenter la concentration plasmatique de méthotrexate et potentialiser son effet toxique. Il est donc indispensable de contrôler la concentration sérique de méthotrexate.
Sous traitement par Pénicilline «Grünenthal», l'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être atténuée. Il est donc recommandé de recourir à d'autres méthodes contraceptives.
En cas de diarrhées, la résorption d'autres médicaments administrés par voie orale peut être diminuée, et donc leur effet.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Le médicament peut être employé pendant la grossesse.
Aucun argument en faveur d'effets fœtotoxiques n'a été fourni par l'expérimentation animale, ni par les expériences effectuées avec la benzylpénicilline chez la femme enceinte.
Allaitement
La diffusion de la benzylpénicilline dans le lait maternel est minime. Sa concentration peut y atteindre 2–15% de la concentration plasmatique maternelle. Bien qu'aucun effet indésirable n'ait été signalé jusqu'ici chez des nourrissons allaités, il ne faut pas négliger l'éventualité d'une sensibilisation ou d'une modification de la flore intestinale.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Une incidence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines est peu probable. Toutefois pendant l'utilisation à hautes doses on a rapporté des effets neurotoxiques (par ex. apathie) qui peuvent influencer négativement l'aptitude à conduire ou utiliser des machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Indications de fréquence des effets indésirables classés en fonction des spécialités médicales: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Voir aussi «Mises en garde et précautions»
Infections et infestations
Fréquence inconnue: Surinfections avec bactéries résistantes et levures.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: leucopénie, granulocytopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie, pancytopénie, éosinophilie, anémie hémolytique, troubles de la coagulation.
Affections du système immunitaire
Occasionnels à fréquents: réactions allergiques, par ex. vascularite allergique, œdème angioneurotique, bronchospasme, œdème laryngé, infiltrats pulmonaires éosinophiles, syndrome de la maladie sérique, exanthème polymorphe (morbilliforme ou scarlatiniforme) avec ou sans éosinophilie, urticaire, affections cutanées œdémateuses, érythème noueux, purpura allergique.
Rare: choc anaphylactique (très rare mortel).
Très rares: réactions cutanées graves aux médicamentent (SCAR; p.ex. syndromes de Stevens-Johnson, de Lyell), voir aussi «Mise en garde et précautions».
Fréquence inconnue: réaction de Jarish-Herxheimer.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: sous traitement à haute dose: hypokaliémie et acidose métabolique résultant d'une intoxication au sodium.
Affection psychiatriques
Fréquence inconnue: sous traitement à haute dose: hallucinations.
Affection du système nerveux
Fréquents: sous traitement à haute dose: effets neurotoxiques tels que torpeur, hyperréflexie et myoclonie.
Fréquence inconnue: sous traitement à haute dose: coma, crises convulsives.
Affections cardiaques
Fréquence inconnue: Syndrome de Kounis (voir «Mises en garde et précautions»).
Affection vasculaire
Fréquence inconnue: occlusions artérielles.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: glossite, stomatite, langue noire villeuse, nausées, vomissements et diarrhées.
Rares: entérocolite pseudomembraneuse.
Affections hépatobiliaires
Très rares: hépatite aiguë, et/ou cholestase. Ces réactions se sont produites à la suite ou accompagnées d'un choc, exanthème, dermatite exfoliative, fièvre et/ou éosinophilie, ou syndrome de la maladie sérique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: dermatite exfoliative.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: néphrite interstitielle.
Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë avec anurie (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fièvre médicamenteuse, après injection i.m., douleurs au site d'injection. Après injections i.v. irritations de la paroi veineuse, thrombophlébite.
Investigations
Fréquents: test de Coombs direct positif.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Traitement
Aucune mesure particulière n'est nécessaire en cas de surdosage, hormis l'interruption de Pénicilline «Grünenthal». La benzylpénicilline est hémodialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC
J01CE01
Mécanisme d'action
La benzylpénicilline est un antibiotique bêta-lactame semi synthétique, non résistant aux bêta-lactamases. Le mécanisme d'action de la benzylpénicilline repose sur une inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne (dans la phase de croissance) en bloquant les protéines de liaison à la pénicilline (PBP) comme par ex. la transpeptidase. Cela entraîne un effet bactéricide. L'efficacité dépend essentiellement de la durée pendant laquelle le niveau d'ingrédient actif est supérieur à la CMI de l'agent pathogène.
Pharmacodynamique
Mécanismes de résistance
La résistance à la benzylpénicilline peut s'expliquer par les mécanismes suivants:
Inactivation par les bêta-lactamases: la benzylpénicilline n'est pas résistante aux bêta-lactamases et ne fonctionne donc pas contre les bactéries productrices de bêta-lactamases (par exemple les staphylocoques ou les gonocoques). Affinité réduite des PBP pour la benzylpénicilline: la résistance acquise aux pneumocoques et à certains autres streptocoques vis-à-vis de la benzylpénicilline est due à des modifications des PBP existantes à la suite d'une mutation. En revanche, la résistance aux staphylocoques résistants à la méthicilline (oxacilline) est causée par la formation d'une PBP supplémentaire avec une affinité réduite pour la benzylpénicilline.
·Une pénétration inadéquate de la benzylpénicilline à travers la paroi cellulaire externe peut empêcher les bactéries Gram négatives d'inhiber suffisamment les PBP.
·Les pompes d'efflux permettent de transporter activement la benzylpénicilline hors de la cellule.
Une résistance croisée partielle ou complète de la benzylpénicilline existe avec d'autres pénicillines et céphalosporines.
Limites
Le test de la benzylpénicilline est effectué en utilisant les séries de dilution habituelles. Les résultats sont évalués sur la base des valeurs limites pour la benzylpénicilline.
Les résultats sont évalués sur la base des valeurs limites pour la benzylpénicilline. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes pour les germes sensibles et résistants ont été établies, selon EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens)

* Basé principalement sur la pharmacocinétique du sérum
1) Les valeurs limites sont basées sur une dose de 600 mg × 4 (2,4 g/jour) et 2,4 g × 6 (14,4 g/jour).
Efficacité clinique

° Il n'y avait pas de données à jour lorsque le tableau a été publié. La littérature primaire, les travaux standard et les recommandations thérapeutiques partent du principe d'une sensibilité.
$ La sensibilité naturelle de la plupart des isolats réside dans la gamme intermédiaire.
+ Dans au moins une région, le taux de résistance est supérieur à 50%.
^ Nom collectif pour un groupe hétérogène d'espèces streptococciques. Le taux de résistance peut varier en fonction de l'espèce streptococcique actuelle.
La prévalence de la résistance acquise d'espèces individuelles peut varier localement et au fil du temps. Par conséquent, des informations locales sur la situation de résistance sont nécessaires, en particulier pour le traitement adéquat des infections sévères. Si l'efficacité de la benzylpénicilline est mise en question en raison de la situation de résistance locale, un conseil expert doit être recherché. En particulier dans le cas d'infections graves ou d'échecs thérapeutiques, un diagnostic microbiologique avec détection du pathogène et de sa sensibilité à la benzylpénicilline doit être recherché.

Pharmacocinétique

Absorption
La benzylpénicilline n'est pas acidorésistante et ne peut donc être administrée que par voie parentérale.
Les sels alcalins de la benzylpénicilline sont rapidement et presque entièrement résorbés après injection i.m.
Après injection intramusculaire de 0,2; 0,5; 1 et 5 millions d'U.I. (équivalant à 120; 300; 600 et 3000 mg) de benzylpénicilline sodique, les concentrations plasmatiques mesurées après 1 heure sont de 1,7; 4,8; 12 et 42 mg/l.
Après injection intraveineuse de 1 et 5 millions d'U.I. (équivalant à 600 et 3000 mg) de benzylpénicilline sodique, les pics de concentration plasmatiques sont resp. de 45 et 234 mg/l.
Après une perfusion brève sur 1 heure de 1; 5 et 10 millions d'U.I. (équivalant à 600; 3000 et 6000 mg) de benzylpénicilline sodique, les pics de concentration plasmatique sont resp. d'env. 15; 78 et 240 mg/l.
Distribution
La benzylpénicilline diffuse bien dans les tissus, et atteint des concentrations thérapeutiques efficaces dans la plupart des organes et sérosités organiques. Sa diffusion dans la musculature, les os, le tissu nerveux et le cerveau est mauvaise. Sa diffusion dans le liquide céphalo-rachidien est minime, nettement plus élevée si les méninges sont enflammées, et sa concentration peut alors atteindre 50% de la concentration sérique.
La benzylpénicilline traverse la barrière placentaire. Les concentrations fœtales atteignent 10–30% des concentrations plasmatiques maternelles. Des concentrations élevées sont également atteintes dans le liquide amniotique. Sa diffusion dans le lait maternel est en revanche minime (2–15% de la concentration plasmatique maternelle).
Le volume de distribution est d'environ 0,3–0,4 l/kg, et d'environ 0,75 l/kg chez l'enfant. La benzylpénicilline est liée à raison de 45–65% environ aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Aucune information
Elimination
La benzylpénicilline est pratiquement exclusivement excrétée par le rein, et ceci à raison de 90% par sécrétion tubulaire et de 10% par filtration glomérulaire. Une infime fraction est excrétée dans la bile.
Après injection i.v., 50–70% de la dose sont éliminés par voie rénale sous forme antibactérienne active, 20% sous forme de produits métaboliques inactifs, dont le principal est l'acide pénicilloïque.
Cinétique pour certains groupes de patients
La demi-vie plasmatique est en moyenne de 30–40 minutes chez les personnes dont les reins fonctionnent normalement. Elle atteint 1,5 heures chez le vieillard, 2 heures chez l'enfant et jusqu'à 3 heures chez le nourrisson.
La demi-vie est prolongée dans l'insuffisance rénale, elle peut atteindre 10 heures en cas d'anurie.

Données précliniques

Mutagénicité
La benzylpénicilline n'a pas été suffisamment étudiée quant à ses effets mutagènes. Plusieurs tests bactériens n'ont donné aucun argument en faveur d'une induction de mutations géniques. Les tests in vitro et in vivo à la recherche d'aberrations chromosomiques sont méthodologiquement insuffisants, mais ils n'ont donné aucune suspicion notable.
Carcinogénicité
Aucune étude à long terme n'a été effectuée chez l'animal sur un potentiel tumorigène.
Toxicité sur la reproduction
La benzylpénicilline traverse le placenta. 1–2 heures après l'application, les concentrations sériques fœtales correspondent aux concentrations sériques maternelles. Les expériences acquises chez la femme enceinte, de même que les études chez la rate, la lapine et la femelle du singe n'ont donné aucun argument en faveur d'un potentiel tératogène.

Remarques particulières

Remarques concernant la manipulation
La pénicilline est incompatible avec beaucoup de médicaments et de solutions. Il ne faut donc employer que les solutions ci-dessous, sans y ajouter d'autres médicaments (voir aussi «Incompatibilités»).
Pour reconstituer la solution pour injection ou perfusion, dissoudre la poudre dans de l'eau pour injection. Pour dissoudre 10 millions d'U.I. dans un volume final de 20 ml, 16 ml d'eau pour injection à 20 °C sont utilisés. À partir de cette solution concentrée, de plus petites quantités peuvent être prélevées proportionnellement et diluées. Pour éviter de faire sortir les particules de caoutchouc du bouchon, n'utilisez que des aiguilles d'un diamètre de 0,8 mm ou moins (type G21).
Il est également possible d'employer une solution de glucose à 5%.
Les solutions pour injection ou perfusion Pénicilline «Grünenthal» doivent toujours être reconstituées juste avant l'emploi, et il convient de s'assurer de leur limpidité. Les solutions troubles ou contenant des particules ne doivent pas être utilisées.
Incompatibilités
Pour éviter les réactions chimiques indésirables ou les effets indésirables, ne pas mélanger et administrer la solution de pénicilline reconstituée avec d'autres seringues ou perfusions (par exemple, la solution de lactate de Ringer, etc.).
La pénicilline est instable en présence d'acides, d'alcalis, d'oxydants, d'alcools, de métaux lourds et à des températures élevées. L'adjonction d'autres médicaments à la solution de pénicilline est proscrite.
La pénicilline est incompatible avec toutes les solutions pour perfusion dont le pH est nettement acide ou basique (pH <5 et >8).
Les solutions de benzylpénicilline sont les plus stables à un pH de 6–7 (pH optimal 6,8).
La benzylpénicilline est incompatible avec les solutions suivantes, entre autres:
cytarabine, dopamine, chlorpromazine-HCl, héparine-Na, hydroxyzine-HCl, lincomycine-HCl, oxytétracycline-HCl, mésylate de prochlorpérazine, tétracycline-HCl, thiopental-Na, vancomycine.
La benzylpénicilline n'est pas compatible avec le complexe vitaminique B ni avec l'acide ascorbique en solution.
De même, la benzylpénicilline ne doit même pas être mélangée au tartrate de métaraminol, au pentobarbital, aux carbonates hydrogénés ni aux lactates.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Un test de Coombs direct positif est présent chez env. 3% des patients recevant 10 millions d'U.I. (équivalant à 6g) de benzylpénicilline par jour, ou davantage. Après l'arrêt de la pénicilline, le test antiglobulinique direct peut rester positif et l'hémolyse persister pendant encore 6-8 semaines.
Le dosage de protéines dans l'urine par précipitation (acide sulfosalicylique, acide trichloracétique), par le réactif foline-ciocalteus selon Lowry ou selon la méthode du biuret peut donner des résultats faux positifs.
Le dosage des protéines dans l'urine doit se faire soit par test au bleu de bromophénol soit après dialyse de l'urine.
Le dosage des acides aminés dans l'urine par la ninhydrine peut également donner des résultats faux positifs.
Les pénicillines se lient à l'albumine. Les méthodes de dosage de l'albumine par électrophorèse peuvent ainsi simuler une pseudobisalbuminémie.
Sous traitement par benzylpénicilline, le dépistage non enzymatique du glucose et de l'urobilinogène dans l'urine peut donner un résultat faux positif.
Les résultats du dosage des 17-cétostéroïdes dans l'urine (par la réaction de Zimmermann) peuvent être augmentés sous traitement par benzylpénicilline.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La préparation ne contient aucun conservateur. Sa stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2-8 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée juste après ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C).
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56271 (Swissmedic).

Présentation

Pénicilline «Grünenthal» poudre pour la préparation d'une solution pour injection/perfusion i.v./i.m. 1 Mega fl inj 10. (A)
Pénicilline «Grünenthal» poudre pour la préparation d'une solution pour injection/perfusion i.v./i.m. 10 Mega fl perf 10. (A)

Titulaire de l’autorisation

Grünenthal Pharma AG, Glarus Süd, 8756 Mitlödi.

Mise à jour de l’information

Mai 2023.