Mises en garde et précautions

Tout traitement de substitution hormonale doit être précédé d'un examen de l'état clinique général et d'un examen gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins tous les ans. Ces examens incluent une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens, avec frottis cytologique du col et examens de laboratoire appropriés.
L'anamnèse personnelle et familiale sera également prise en compte pour l'identification d'éventuels facteurs de risque. Une grossesse doit être exclue. Le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué avant chaque traitement et pour chaque patiente individuelle.
Motifs imposant l'arrêt immédiat du traitement
Le médicament devra être immédiatement arrêté pendant le traitement hormonal substitutif si une contre-indication est constatée ou dans les situations suivantes:
·Symptômes d'un événement thromboembolique veineux ou artériel ou suspicion d'un tel événement, dont notamment:
·première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées inhabituellement intenses
·perte partielle ou complète de la vision, d'apparition soudaine
·troubles auditifs, d'apparition soudaine
·Élévation cliniquement significative de la pression artérielle
·Ictère, hépatite ou aggravation de la fonction hépatique
·Croissance perceptible de myomes
·Multiplication de crises épileptiques
·Grossesse
Situations nécessitant une surveillance particulière
Des rapports font état de l'apparition ou d'une aggravation de certaines maladies sous THS; bien qu'une relation de cause à effet avec le THS ne soit pas clairement établie, il convient de surveiller tout spécialement les femmes atteintes des maladies suivantes:
Facteurs de risque de tumeurs hormonodépendantes (p.ex. cancer du sein chez des parents du 1er degré);
antécédents d'hyperplasie de l'endomètre;
mastopathies bénignes;
léiomyomes ou endométriose;
facteurs de risque d'affections thromboemboliques (voir rubrique ci-dessous «Maladies thromboemboliques»);
migraine;
hypertension;
diabète sucré avec ou sans participation vasculaire;
hypertriglycéridémie;
affections hépatiques (p.ex. adénome hépatique) ou vésiculaires;
asthme;
épilepsie;
lupus érythémateux disséminé;
chorée mineure;
otosclérose.
En cas de nouvelle apparition ou d'aggravation des états ou facteurs de risque suivants, le rapport bénéfice/risque individuel devra être réévalué. L'arrêt du traitement devra le cas échéant aussi être envisagé.
Maladies tumorales
Cancer du sein
Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de cancer du sein chez des femmes qui recevaient un THS sur plusieurs années. Le risque est particulièrement élevé lorsque la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif chez les femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49). Dans certaines études, une augmentation du risque a également été observée après une durée de traitement plus courte (1-4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus élevée avec un traitement combiné œstroprogestatif qu'avec une monothérapie par œstrogènes.
Par conséquent, avant d'initier un THS et chaque année par la suite, le médecin devra effectuer un examen des seins et la femme procéder à un auto-examen de ses seins. Selon l'âge et les facteurs de risque individuels, une mammographie additionnelle peut être indiquée. Les utilisatrices doivent être informées des modifications mammaires à signaler impérativement à leur médecin.
Deux grandes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de survenue d'un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée de l'utilisation précédente du THS. Si la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans, le risque peut encore être augmenté pendant 10 ans ou plus après l'arrêt.
L'étude Women's Health Initiative (WHI) une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré une augmentation des cancers invasifs du sein dans le groupe sous estrogènes/progestatif (risque relatif 1,24 [IC à 95%: 1,01 à 1,50]), par rapport au placebo, sous THS combiné avec des estrogènes conjugués et du MPA après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans. En revanche, pour la monothérapie d'estrogènes, le risque n'était pas augmenté (risque relatif 0,77 [IC à 95%: 0,59 à 1,01]).
L'étude Million Woman, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes à leur inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant et/ou au moment de leur inclusion dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais reçu de THS. On a enregistré 9362 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès des suites d'un cancer du sein, après une période moyenne d'observation respective de 2,6 et 4,1 ans. Les femmes qui recevaient un THS au moment de leur inclusion dans l'étude présentaient un risque accru en termes de morbidité (1,66 [IC à 95% CI: 1,58 à 1,75]) et peut-être, dans une moindre mesure, également en termes de mortalité des suites d'un cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00 à 1,48]) par rapport aux femmes qui n'avaient jamais reçu un tel traitement. Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (2,00 [IC à 95%: 1,88 à 2,12]). Pour la monothérapie d'estrogènes, le risque relatif était de 1,30 ([IC à 95%: 1,21 à 1,40]). Les résultats ont été semblables pour divers estrogènes et progestatifs, pour divers dosages et voies d'administration et pour les traitements continus ou séquentiels. Avec tous les types de THS, le risque s'est accru avec la durée de l'application.
Le THS augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique de cancers du sein dans quelques cas.
Cancer de l'endomètre
La prise prolongée d'estrogènes accroît le risque de développement d'hyperplasies et de cancers de l'endomètre. Des études suggèrent que cette élévation du risque peut être largement contrecarrée par l'administration supplémentaire d'un progestatif (comme la drospirénone dans le cas d'Angeliq).
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de développer un cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée avec une monothérapie estrogénique comme avec un THS combiné. Bien que la plupart des études aient montré une augmentation du risque seulement en cas d'utilisation prolongée (au moins cinq ans), une méta-analyse publiée en 2015, portant sur 17 études prospectives et 35 études rétrospectives, n'a mis en évidence aucune corrélation avec la durée d'utilisation.
Dans l'étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo WHI, une augmentation du risque statistiquement non significative a été observée (HR 1,41 [IC à 95 %: 0,75 à 2,66]).
Le cancer de l'ovaire étant nettement plus rare que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes suivant ou ayant suivi récemment un THS est faible.
Une méta-analyse portant sur un total de 52 études épidémiologiques a montré un risque légèrement accru de cancer de l'ovaire (RR 1,14; IC à 95% 1,10-1,19) chez les utilisatrices d'un traitement hormonal substitutif (THS) par rapport aux femmes n'ayant jamais reçu de THS. Chez les femmes recevant actuellement un THS, ce risque était un peu plus élevé (RR 1,43; IC à 95% 1,31-1,56). À l'inverse, d'autres études (comme l'étude WHI) n'ont pas révélé une telle augmentation de ce risque.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, des lésions hépatiques bénignes et, encore plus rarement, des lésions malignes ont été observées après utilisation de principes actifs hormonaux, qui ont entraîné sporadiquement des hémorragies intra-abdominales. En présence de fortes douleurs épigastriques, d'une hépatomégalie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale, on envisagera l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.
Maladies thromboemboliques
Cardiopathie coronarienne, accident vasculaire cérébral ou autres thromboembolies artérielles
Un THS ne doit pas être appliqué pour la prévention de maladies cardiovasculaires.
De grandes études cliniques n'ont pas montré d'effet bénéfique sur la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS) de maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI, une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré, chez plus de 8000 femmes âgées ménopausées (âge au début de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) qui ont reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant 5,2 ans en moyenne, un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (risque relatif [RR] 1,24 [IC à 95%: 1,00 à 1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas par 10 000 années-patient). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,81 [IC à 95%: 1,09 à 3,01]). Plus le temps écoulé depuis la ménopause était important, plus le risque était élevé (ménopause <10 ans: RR 0,89; ménopause 10–19 ans: RR 1,22; ménopause ≥20 ans: RR 1,71).
De même, le risque cérébro-vasculaire était aussi accru dans l'étude WHI sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 1,31 [IC à 95%: 1,02 à 1,68]).
Dans le bras de la monothérapie sous estrogène de l'étude WHI, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été observé (RR 0,91 [IC à 95%: 0,75 à 1,12]). En revanche, le risque d'atteintes cérébro-vasculaires était accru (RR 1,39 [IC à 95%: 1,10 à 1,77]).
L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo a montré, chez plus de 1300 femmes ménopausées souffrant déjà d'une cardiopathie coronarienne (âge moyen à l'inclusion dans l'étude: 67 ans) qui avaient reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et du MPA pendant 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) en moyenne, qu'il n'y avait aucune réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84 à 1,17). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,52 [IC à 95%: 1,01 à 2,29]).
Bien que l'on ne sache pas dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs (comme p.ex. Angeliq), le médecin doit en tenir compte lors de la prescription d'un THS. Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de survenue d'événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires, on envisagera des traitements alternatifs.
Thromboembolie veineuse
Le traitement hormonal substitutif (THS) est associé à un risque accru de thromboembolies veineuses (TEV), p.ex. de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire.
Deux études randomisées contrôlées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque est 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a révélé en particulier une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par le THS a été de 8 cas pour 10 000 années-personnes (15 vs 7), le risque relatif s'est élevé à 2,13 (IC 95% 1,39–3,25).
L'augmentation du risque n'a été retrouvé que chez les femmes sous THS et n'existait pas chez les femmes ayant utilisé antérieurement un THS. Le risque semble plus élevé dans les premières années de l'utilisation.
Pour les non-utilisatrices, on estime que le nombre de cas de TEV survenant pendant une période de 5 ans est de 3 cas pour 1000 femmes pour le groupe d'âge des 50–59 ans et de 8 cas pour 1000 femmes pour le groupe d'âge des 60–69 ans. Chez les femmes saines qui ont utilisé un THS pendant 5 ans, 2 à 6 cas supplémentaires pour 1000 femmes surviennent dans le groupe d'âge des 50–59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans le groupe d'âge des 60–69 ans.
Le produit devra être immédiatement arrêté en cas d'apparition de symptômes évocateurs ou d'une suspicion de TEV. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques devront être surveillées attentivement. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué et d'autres traitements devront, si possible, être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses sont une anamnèse personnelle et familiale positives, un tabagisme, un surpoids important, un lupus érythémateux disséminé et des affections malignes. Par ailleurs, le risque de VTE augmente avec l'âge. L'importance possible du rôle des veines variqueuses dans la TEV ne fait pas l'unanimité.
En cas d'antécédents d'avortements spontanés répétés, un bilan doit être réalisé afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. L'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez les femmes porteuses de ce diagnostic.
Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au traitement de substitution hormonale.
Chez les femmes qui suivent déjà un traitement anticoagulant, le rapport bénéfice/risque doit être évalué avec une attention particulière.
Le risque de thromboembolies veineuses peut passagèrement augmenter en cas d'immobilisation prolongée, d'interventions chirurgicales majeures ou après un traumatisme grave. Selon le type de l'événement et la durée de l'immobilisation, on devrait envisager de suspendre temporairement le THS. En cas d'interventions électives, ceci doit être effectué 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne devra être repris que lorsque la femme a complètement retrouvé sa mobilité.
Démence
Dans l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude de l'étude WHI, randomisée, contrôlée par placebo, plus de 2000 femmes âgées de >65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale avec des estrogènes équins conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone et suivies pendant 4 ans en moyenne.
En outre, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués seuls et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement avec les estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie d'estrogènes n'ont exercé un effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales (démence probable) était même augmenté pour le THS combiné (risque relatif 2,05 [IC à 95%: 1,21–3,48]. En chiffres absolus, cela signifie par année 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées.
Bien que l'on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS à base d'autres principes actifs, ils doivent être pris en compte par le médecin lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque d'un THS.
Autres maladies
Chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale, l'excrétion de potassium peut être restreinte. Dans une étude clinique, la prise de drospirénone par des patientes souffrant d'insuffisance rénale légère à modérée n'a pas induit d'effet sur la concentration sérique de potassium. Un risque théorique d'hyperkaliémie ne doit être envisagé que chez les femmes dont la concentration sérique de potassium se situait avant le traitement dans la zone supérieure des valeurs de référence et qui prennent en outre des principes actifs épargnants potassiques.
Il n'existe aucune relation avérée entre la prise d'un THS et l'apparition d'une hypertension clinique. Bien que des augmentations modérées de la pression artérielle aient été rapportées sous traitement hormonal substitutif, il est rare que l'on observe une augmentation cliniquement significative des valeurs. Si un THS produit une augmentation cliniquement importante de la tension artérielle (lors de mesures répétées), le traitement THS devra être arrêté.
Angeliq a le pouvoir d'abaisser la tension artérielle chez les femmes hypertendues (voir «Propriétés/Effets»). Cela doit être pris en compte chez les patientes qui sont sous traitement antihypertenseur. Il n'y a pas lieu de craindre de modifications tensionnelles cliniquement significatives chez les femmes normotendues.
Chez les femmes atteintes de diabète sucré, la glycémie doit être étroitement contrôlée, en particulier au début du traitement. Bien qu'un THS puisse exercer une influence sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose, une modification du schéma thérapeutique n'est généralement pas nécessaire.
Un THS peut augmenter le risque de pancréatite chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie préexistante (en particulier familiale).
La fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée. Des troubles de la fonction hépatique, tels qu'une hyperbilirubinémie, le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, exigent une surveillance étroite de la patiente. Une détérioration des paramètres hépatiques impose l'arrêt du traitement hormonal substitutif (cf. aussi «Contre-indications»).
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont constaté une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladies vésiculaires (surtout cholélithiase) ou une augmentation de l'incidence des cholécystectomies sous THS. Il convient d'en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent en outre d'autres facteurs de risque de cholélithiase (comme l'obésité ou l'hyperlipidémie).
Chez les femmes atteintes d'un prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris une détermination du taux de prolactine à intervalles réguliers) car des cas isolés d'augmentation de la taille du prolactinome ont été rapportés sous traitement d'estrogènes.
Certaines patientes sous un THS peuvent développer des manifestations indésirables de stimulation estrogénique telles que des saignements utérins anormaux. Des saignements utérins anormaux fréquents ou persistants durant un THS nécessitent un bilan diagnostique (incluant le cas échéant une biopsie de l'endomètre) afin d'exclure des modifications malignes.
Les estrogènes peuvent favoriser le développement de myomes utérins. Si cela se produit, le THS devra être arrêté.
L'arrêt du THS est également recommandé si le traitement a pour effet de réactiver une endométriose.
Un chloasma peut apparaître occasionnellement, surtout chez les femmes ayant une anamnèse de chloasma gravidique. Les patientes ayant une tendance aux chloasmas devraient s'abstenir de s'exposer au soleil ou à un autre rayonnement ultraviolet.
Chez les femmes souffrant d'un angio-œdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.
Les risques susmentionnés du THS ont essentiellement été décrits lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune donnée relative à l'applicabilité de ces données à des patientes ayant une ménopause précoce (p.ex. arrêt de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans suite à des maladies endocriniennes/génétiques, une ovariectomie, le traitement d'un cancer, etc.) jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfice/risque doit être effectuée, en tenant compte également de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgie par rapport à d'autres causes).
Chez les patientes présentant une ménopause précoce, le diagnostic et l'instauration du traitement doivent dans la mesure du possible être réalisés dans un centre spécialisé, expérimenté dans le traitement de ce tableau clinique.
Angeliq n'est pas un contraceptif.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.