Propriétés/Effets

Code ATC
J05AE, inhibiteur de la protéase du VIH
Mécanisme d'action
L'atazanavir est un inhibiteur de la protéase du VIH-1 de la classe des azapeptides. La substance bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1 et empêche ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Effets sur l'ECG
Les effets de l'atazanavir sur l'ECG ont été étudiés dans une étude pharmacologique clinique (AI 424-076) chez 72 sujets sains. A la posologie de 400 mg d'atazanavir, on a observé une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 3 battements par minute (bpm) et à la posologie de 800 mg d'atazanavir une augmentation moyenne de 8 battements par minute. Pour l'évaluation des modifications de l'intervalle QTc provoquées par des médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque, on préfère la formule selon Fridericia par rapport à la formule selon Bazett.
Selon la formule Fridericia: Après l'administration des doses de 400 mg et de 800 mg d'atazanavir, on n'a observé aucun allongement de l'intervalle QTc (soit corrigé par l'effet placebo, soit dépendant de la concentration). Aucun volontaire sain n'a présenté une modification de l'intervalle QTc >60 msec ou du QTc >500 msec.
Selon la formule Bazett: Il y a évidence d'un léger effet (dépendant de la concentration) d'atazanavir sur l'intervalle QTc. La modification moyenne de l'intervalle QTc a été inférieure au placebo à la posologie de 400 mg d'atazanavir et supérieure au placebo à la posologie de 800 mg d'atazanavir. Aucun sujet n'a présenté un intervalle QTc >500 msec.
Sous traitement par placebo, une personne avait une modification de l'intervalle QTc >60 msec tandis que 3 volontaires avaient une modification >60 msec après une dose de 800 mg d'atazanavir. Ces modifications de l'intervalle QTc étaient accompagnées d'une augmentation de la fréquence cardiaque.
Les résultats de cette étude sont limités parce que la population comprenait des volontaires sains dont 25% des femmes avec un âge moyen de 30 ans. Chez 1793 patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral, les modifications du QTc étaient similaires pour l'atazanavir et les comparateurs.
Chez des volontaires sains sous traitement par l'atazanavir on a observé un allongement significatif de l'intervalle PR qui était dépendant de la concentration et de la dose administrée. La modification maximale moyenne (± écart-type) de l'intervalle PR par rapport à la valeur initiale de la dose précédente était de 24 (±15) msec après la prise orale de 400 mg d'atazanavir (n = 65) et de 60 (±25) msec après la prise orale de 800 mg d'atazanavir (n = 66) en comparaison à 13 (±11) msec sous traitement par placebo (n = 67).
Un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (intervalle PR >200 msec) survenait chez 1% (n = 1 de 67) des patients traités par placebo, chez 14% (n = 9 de 65) des patients traités par 400 mg d'atazanavir et chez 59% (n = 39 de 66) patients traités par 800 mg d'atazanavir.
Après une dose de 800 mg d'atazanavir, un volontaire présentait un intervalle PR de 295 msec. Un autre sujet avait un intervalle PR de 328 msec après une prise de 800 mg d'atazanavir: élévation >2 fois par rapport à la valeur initiale («baseline»).
Les allongements des intervalles PR dans cette étude étaient asymptomatiques.
En ce qui concerne le potentiel d'une interaction pharmacodynamique entre l'atazanavir et d'autres médicaments qui allongent l'intervalle PR, il n'y a que des données limitées chez l'homme.
Activité antivirale in vitro
L'atazanavir a démontré une activité anti-VIH-1 (toutes les souches testées) et une activité anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Résistance
Résistance chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
Dans les études cliniques réalisées chez des patients naïfs de traitement antirétroviral traités par l'atazanavir sans le ritonavir («unboosted»), la substitution I50L, parfois en association avec une mutation A71V, a été la mutation caractéristique d'une résistance à l'atazanavir.
Les niveaux des résistances à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29× sans mise en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres inhibiteurs de la protéase. Dans les études cliniques réalisées chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par l'atazanavir associé au ritonavir («boosted»), la substitution I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux inhibiteurs de la protéase («baseline»).
La substitution N88S n'a que rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d'un traitement par l'atazanavir (avec ou sans le ritonavir). Cette substitution peut contribuer à une diminution de la sensiblité à l'atazanavir quand elle apparaît avec d'autres substitutions de la protéase.
Dans les études cliniques, la N88S seul n'entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l'atazanavir et elle n'a pas d'influence permanente sur l'efficacité clinique.

a Nombre de patients ayant des génotypes appariés, classés comme échecs virologiques (ARN-VIH ≥400 copies/ml)
La substitution M184I/V a émergé chez 5 sur 26 des patients en échec virologique sous Reyataz/ritonavir et chez 7 sur 26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Résistance chez les patients adultes avec prétraitement antirétroviral
Chez les patients avec prétraitement antirétroviral, une résistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats (provenant de 3 études) de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir/ritonavir, soit atazanavir/saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir/ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs de traitement.

a Nombre de patients ayant des génotypes appariés, classes comme échecs virologiques (ARN-VIH ≥400 copies/ml).
b 10 patients avec résistance phénotypique («baseline») à l'atazanavir/ritonavir («fold change»>5,2). La sensibilité dans les cultures cellulaires par rapport à la référence de type sauvage a été mesurée en utilisant un test de résistance (PhenosenseTM).
Aucune des nouvelles substitutions mentionnées dans le tableau n'est spécifique à l'atazanavir; il pourrait éventuellement s'agir d'une ré-émergence de résistances anciennes à l'atazanavir/ritonavir chez les patients prétraités dans l'étude AI 424-045.
La résistance chez les patients avec prétraitement antirétroviral se développe principalement par l'accumulation des mutations de résistance primaires et secondaires mentionnées, qui sont associées à la résistance aux inhibiteurs de la protéase.
Pharmacodynamique
Aucune donnée.
Efficacité clinique
Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
L'étude AI 424-138 est une étude randomisée, en ouvert (883 patients naïfs de traitement antirétroviral) comparant Reyataz/ritonavir 300/100 mg (1× par jour) au lopinavir/ritonavir 400/100 mg (2× par jour), chacun des schémas posologiques en association avec une dose fixe de ténofovir DF/emtricitabine (300/200 mg comprimés 1× par jour).
L'efficacité de Reyataz/ritonavir s'est montrée similaire (non inférieure) à celle de lopinavir/ritonavir, sur la base de la proportion de patients avec une ARN-VIH <50 copies/ml après 48 semaines. L'analyse des données sur 96 semaines de traitement a démontré une durabilité de l'activité antirétrovirale; voir tableau ci-dessous.
Résultats de l'étude AI 424-138a:

a La valeur initiale moyenne («baseline») des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (fourchette: 2 à 810 cellules/mm3) et les taux plasmatiques moyennes de l'ARN-VIH-1 étaient de 4,94 log10 copies/ml (fourchette: 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b Reyataz/ritonavir associé au ténofovir DF/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés, 1× par jour).
c Lopinavir/ritonavir associé au ténofovir DF/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés, 1× par jour).
d Analyse en intention de traiter («intent to treat»): données manquantes = échecs.
e Analyse par protocole («per protocol analysis»): excluant les arrêts de traitement et les déviations majeures au protocole.
f Nombre de patients évaluables
Les données disponibles concernant le profil des lipides figurent dans le tableau suivant: altération moyenne par rapport aux valeurs initiales («baseline»).

1 LOCF («last observation carried forward»): Les valeurs mesurées après l'administration d'un agent hypolipémiant n'ont pas été incluses dans ces analyses.
2 à jeun
3 p <0,0001; atazanavir/ritonavir par rapport au lopinavir/ritonavir.
Patients adultes avec prétraitement antirétroviral
L'étude AI 424-045 est une étude randomisée et multicentrique, comparant Reyataz (300 mg 1× par jour) associé au ritonavir (100 mg 1× par jour) à Reyataz (400 mg 1× par jour) associé au saquinavir (gélules en gélatine molle, 1200 mg 1× par jour) et au lopinavir/ritonavir (association à dose fixe de 400/100 mg, 2× par jour), chacun en association avec le ténofovir et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez 347 patients (358 randomisés) en échec virologique après au moins deux prétraitements à base de «HAART» (inhibiteurs de la protéase, INTI et INNTI). La durée moyenne du prétraitement était de 138 semaines pour les inhibiteurs de la protéase, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI. 34% des patients recevaient comme prétraitement un inhibiteur de la protéase et 60% recevaient un INNTI («baseline»). 15 (13%) sur 120 patients dans le bras de traitement Reyataz/ritonavir et 17 (14%) sur 123 patients dans le bras lopinavir/ritonavir avaient au moins 4 des substitutions aux inhibiteurs de la protéase parmi les suivantes: L10, M46, I54, V82, I84 et L90.
32% des patients dans l'étude avaient une souche virale avec moins de 2 substitutions aux INTI.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la différence («time-averaged difference») des taux d'ARN-VIH sur 48 heures par rapport aux valeurs initiales («baseline»); voir tableau ci-dessous.
Résultats de l'étude AI 424-045 après 48a et 96 semaines:

a La valeur initiale moyenne («baseline») des taux de CD4 était de 337 cellules/mm3 (fourchette: 14 à 1'543 cellules/mm3) et les taux plasmatiques moyennes de l'ARN-VIH («baseline») étaient de 4,4 log10 copies/ml (fourchette: 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b Reyataz/ritonavir associé au ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés, 1× par jour).
c Lopinavir/ritonavir associé au ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés, 1× par jour).
d intervalle de confiance
e nombre de patients évaluables
f Analyse en intention de traiter («intent to treat»): données manquantes = échecs. Les répondeurs sous lopinavir/ritonavir ayant terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse. La proportion de patients avec un taux d'ARN-VIH <400 copies/ml était respectivement de 53% et de 43% pour atazanavir/ritonavir et de 54% et de 46% pour lopinavir/ritonavir à la semaine 48 et à la semaine 96.
g Les substitutions sélectionnées («baseline») incluent toute mutation au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 et L90 (0-2, 3, 4 ou plus).
Après 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales («baseline») pour Reyataz/ritonavir et lopinavir/ritonavir étaient comparables (non inférieures).
L'analyse LOCF («last observation carried forward») révélait des résultats consistants («time-averaged difference» = 0,11 et IC 97,5% [-0,15; 0,36]).
Selon l'analyse «as treated» (excluant les valeurs manquantes) les pourcentages des patients avec un taux d'ARN-VIH <400 copies/ml (<50 copies/ml) dans le bras Reyataz/ritonavir et le bras lopinavir/ritonavir étaient respectivement de 55% (40%) et de 56% (46%).
Après 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH pour Reyataz/ritonavir et lopinavir/ritonavir ont répondu aux critères de non infériorité selon l'analyse des cas observés.
Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF («last observation carried forward»). Selon l'analyse «as treated» (excluant les valeurs manquantes), les pourcentages des patients avec un taux d'ARN-VIH <400 copies/ml (<50 copies/ml) dans le bras Reyataz/ritonavir et le bras lopinavir/ritonavir étaient respectivement de 84% (72%) et de 82% (72%). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.
L'efficacité de Reyataz/saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir/ritonavir.
Les données disponibles concernant le profil des lipides figurent dans le tableau suivant: altération moyenne par rapport aux valeurs initiales («baseline»):

1 Les valeurs mesurées après l'administration d'un agent hypolipémiant n'ont pas été incluses dans ces analyses.
2 à jeun
Données cliniques concernant le retrait du ritonavir du schéma thérapeutique par l'atazanavir en association avec le ritonavir
Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative (AI 424-136) faisant suite à une phase d'induction de 26 à 30 semaines par un traitement à base de Reyataz 300 mg en association avec le ritonavir 100 mg une fois par jour (boosté) et deux INTI, le traitement par Reyataz à 400 mg une fois par jour sans ritonavir (non boosté) et deux INTI, administré pendant une phase d'entretien de 48 semaines (n = 87) a montré une efficacité antivirale comparable à celle du Reyataz avec ritonavir et deux INTI (n = 85) chez des sujets infectés par le VIH avec une suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayant un ARN-VIH <50 copies/ml: 78% des sujets sous Reyataz 400 mg sans ritonavir et deux INTI comparativement à 75% sous traitement Reyataz avec ritonavir et deux INTI.
Onze sujets (13%) dans le bras traité par Reyataz non boosté et 6 sujets (7%) dans le bras traité par Reyataz boosté ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets dans le bras Reyataz non boosté et deux dans le bras Reyataz boosté avaient un ARN-VIH>500 copies/ml durant la phase d'entretien. Aucun patient dans chacun des bras n'a présenté une émergence de résistance aux inhibiteurs de protéase. La mutation M184V de la transcriptase inverse qui confère une résistance à la lamivudine et à l'emtricitabine, a été identifiée chez deux sujets dans le bras Reyataz non boosté et un sujet dans le bras Reyataz boosté.
Il y a eu moins d'arrêts de traitement dans le bras Reyataz non boosté (1 vs 4 sujets dans le bras Reyataz boosté). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras Reyataz non boosté comparé au bras Reyataz boosté (respectivement 18 et 28 sujets).
Sous Reyataz 400 mg sans ritonavir, l'exposition à l'atazanavir, déterminée par la Cmin, était 90% inférieure à celle sous Reyataz avec ritonavir 300/100 mg.
Voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
Population pédiatrique
L'évaluation de la pharmacocinétique, de l'innocuité, de la tolérance et de l'efficacité de Reyataz est basée sur les données issues d'une étude clinique multicentrique (PACTG 1020 A) menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude 182 patients pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par des antirétroviraux) ont reçu Reyataz 1× par jour (sous forme de gélules ou de poudre), avec ou sans le ritonavir, en association avec deux INTI.
Les données cliniques obtenues de cette étude sont inappropriées pour recommander l'utilisation de l'atazanavir (avec ou sans le ritonavir) chez les enfants âgés de <6 ans.
Les données d'efficacité observées chez 41 patients pédiatriques (6 ans à <18 ans) ayant reçu Reyataz associé au ritonavir sont présentées dans le tableau ci-dessous. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviral, la valeur initiale («baseline») moyenne du taux de CD4 était de 344 cellules/mm3 (fourchette: 2 à 800 cellules/mm3) et la valeur initiale («baseline») moyenne du taux d'ARN-VIH était de 4,67 log10 copies/ml (fourchette: 3,70 à 5,00 log10 copies/ml). Pour les patients pédiatriques prétraités par des antirétroviraux, la valeur initiale («baseline») moyenne du taux de CD4 était de 522 cellules/mm3 (fourchette: 100 à 1157 cellules/mm3) et la valeur initiale («baseline») moyenne d'ARN-VIH était de 4,09 log10 copies/ml (fourchette: 3,28 à 5,00 log10 copies/ml).
Résultats de l'étude PACTG 1020 A après 48 semaines:

a Analyse en intention de traiter («intent to treat»): données manquantes = échecs
b nombre de patients évaluables
c Mutations primaires (majeures) aux inhibiteurs de la protéase: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M. Mutations secondaires (mineures) aux inhibiteurs de la protéase: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d y compris les patients présentant des résistances au début de l'étude
Les données dans la population pédiatrique sont limitées. Ces informations suggèrent que l'atazanavir en association avec le ritonavir pourrait être sans efficacité chez les enfants prétraités, même s'ils présentent peu (<3) de mutations de résistance aux inhibiteurs de la protéase.
Grossesse/Nouveau-nés
Grossesse: Dans une étude clinique (AI 424-182), 41 patientes ont été traitées par Reyataz/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association avec zidovudine/lamivudine durant les 2e et 3e trimestres de la grossesse. 38 patientes sur 39 ayant terminé l'étude ont présenté un taux d'ARN-VIH <50 copies/ml au moment de l'accouchement. 6 patientes sur 20 (30%) sous traitement par Reyataz/ritonavir 300/100 mg et 13 patientes sur 21 (62%) sous traitement par Reyataz/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie (grade 3 à 4). Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé dans cette étude.
Nouveau-nés: Les résultats d'analyses pour l'ADN du VIH 1 chez 40 enfants ont été négatifs au moment de l'accouchement et/ou pendant les premiers 6 mois après l'accouchement. Tous les 40 enfants ont reçu, de manière prophylactique, un traitement antirétroviral par la zidovudine. Une hyperbilirubinémie (grade 3 à 4) a été observée chez 3 enfants sur 20 (15%) nés de mères traitées par Reyataz/ritonavir 300/100 mg et chez 4 enfants sur 20 (20%) nés de mères traitées par Reyataz/ritonavir 400/100 mg. Aucun signe d'ictère pathologique n'a été rapporté. Dans cette étude, 6 enfants sur 40 ont reçu une photothérapie pendant 4 jours au maximum. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été observé chez les nouveau-nés.