Interactions

Avant d'initier un traitement associé par Reyataz et le ritonavir, il est nécessaire de consulter l'information professionnelle du ritonavir.
Médicaments métabolisés par le CYP3A4
L'atazanavir est métabolisé dans le foie principalement par le cytochrome 3A4; il inhibe le cytochrome 3A4 et exerce également une inhibition faible au niveau des cytochromes 1A2 et 2C9. De plus, l'atazanavir est un inhibiteur faible et un substrat faible de la glycoprotéine P.
Lorsque Reyataz et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir pourrait prédominer par rapport à l'atazanavir parce que le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 considérablement plus puissant que l'atazanavir.
Substrats du CYP3A4: L'association de Reyataz avec ou sans ritonavir aux substrats du CYP3A4 ayant un indice thérapeutique étroit et le potentiel de provoquer des effets indésirables sévères (y compris des concentrations plasmatiques élevées qui pourraient provoquer un allongement de l'intervalle QTc et de torsades de pointes) est contre-indiquée. Voir aussi «Contre-indications».
La co-administration de Reyataz avec ou sans ritonavir avec d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 pourrait élever les concentrations plasmatiques de l'autre produit et renforcer ou prolonger ses effets thérapeutiques ou indésirables.
Inducteurs du CYP3A4: La co-administration de Reyataz avec ou sans ritonavir avec un inducteur du CYP3A4 pourrait réduire les concentrations plasmatiques de l'atazanavir et diminuer l'effet thérapeutique du produit, ce qui pourrait accélérer le développement de résistance ou mener à l'échec du traitement. Ce sont particulièrement la carbamazépine, le phénytoïne, le phénobarbital, (voir aussi «Interactions entre Reyataz avec ou sans ritonavir et d'autres médicaments, paragraphe: Médicaments avec effet sur le SNC»), la primidone et le topiramate qui comptent parmi ces médicaments. On n'a pas effectué d'études pharmacocinétiques ou cliniques avec ces inducteurs du CYP3A4. La co-administration de Reyataz avec ou sans ritonavir avec ces substances n'est pas recommandée.
Inhibiteurs du CYP3A4: La co-administration de Reyataz avec des inhibiteurs du CYP3A4 pourrait élever les concentrations plasmatiques de l'atazanavir.
Pour de plus amples informations sur les médicaments métabolisés par le CYP3A4: voir ci-dessous: «Interactions entre Reyataz avec ou sans ritonavir et d'autres médicaments».
Interactions entre Reyataz avec ou sans ritonavir et d'autres médicaments
Les interactions entre Atazanavir avec ou sans ritonavir, et les agents antirétroviraux et d'autres médicaments sont mentionnées ci-dessous. Si disponibles, les paramètres pharmacocinétiques, c.-à-d. l'ASC (aire sous la courbe), la Cmax et la Cmin sont listées («↑» = élévation de …%; «↓» = diminution de … %; «↔» = aucune altération) et les intervalles de confiance (IC) à 90% sont présentés entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études mentionnées ont été conduites chez des adultes sains. A noter que de nombreuses études ont été faites en utilisant «unboosted» atazanavir (atazanavir sans le ritonavir). Ce schéma thérapeutique ne doit être administré que dans des situations spécifiques (voir aussi la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Si le traitement par Reyataz sans ritonavir est médicalement justifié, une attention particulière doit être portée aux interactions éventuelles (exposition réduite à l'atazanavir).
Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite chez la population pédiatrique.
ANTI-INFECTIEUX
Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs de la protéase
Ritonavir

* Dans une analyse combinée, l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 33) a été comparé à l'atazanavir 400 mg sans le ritonavir (n = 28). Le mécanisme d'interaction entre l'atazanavir et le ritonavir consiste en une inhibition du CYP3A4.
Co-administration avec le ritonavir: Le ritonavir 100 mg une fois par jour agit en potentialisant la pharmacocinétique («boost») de l'atazanavir.
Indinavir (non autorisé en Suisse)
L'indinavir est associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition de l'UGT.
La co-administration de Reyataz avec ou sans ritonavir et de l'indinavir n'a pas été étudiée.
Co-administration avec l'indinavir: non recommandée.
Saquinavir (non autorisé en Suisse)
En co-administration avec Reyataz, l'exposition du saquinavir est élevée en raison de l'inhibition du CYP3A4, qui peut entraîner des arythmies menaçant le prognostic vital.
Co-administration avec le saquinavir: Contre-indiquée!
Autres inhibiteurs de la protéase
La co-administration de Reyataz/ritonavir avec d'autres inhibiteurs de la protéase n'a pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une élévation de l'exposition des autres inhibiteurs de la protéase.
Co-administration avec d'autres inhibiteurs de la protéase: non recommandée.
Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Stavudine (non autorisée en Suisse), lamivudine et zidovudine
Des études d'interaction avec la stavudine, la lamivudine et la zidovudine ont été effectuées avec Reyataz sans le ritonavir. Sur la base des données issues de ces études et considérant qu'un effet significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTI n'est pas attendu, l'administration simultanée de ces substances et de Reyataz avec ou sans ritonavir n'est pas supposée altérer significativement la pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont co-administrés.
Abacavir
Parce que Reyataz n'induit pas la glucuronidation, on ne s'attend pas à une altération des taux plasmatiques de l'abacavir.
Didanosine gélules (non autorisée en Suisse)

Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé lors de la co-administration avec les gélules didanosine, mais l'administration avec de la nourriture a diminué les concentrations de la didanosine.
Co-administration avec les gélules didanosine (Videx EC): Il est recommandé de prendre les gélules didanosine à jeun et de prendre Reyataz avec ou sans ritonavir avec un repas.
Fumarate de ténofovir disoproxil

* Dans une analyse combinée de différentes études cliniques, l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a été comparé avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 33).

* Dans une étude clinique portée sur des sujets sains, le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg en co-administration avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 12) a été comparé avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg en monothérapie (n = 14).
Des concentrations supérieures du ténofovir DF pourraient renforcer les effets indésirables associés au ténofovir DF (y compris des troubles de la fonction rénale).
Le mécanisme d'interaction entre l'atazanavir et le ténofovir DF n'est pas connu.
Co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil (DF): Il est recommandé de co-administrer Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg avec le ténofovir DF 300 mg (tous les médicaments en une prise unique et avec de la nourriture). Les patients seront étroitement surveillés pour des effets indésirables associés au ténofovir DF, y compris des troubles de la fonction rénale.
La co-administration de ténofovir DF et de Reyataz sans ritonavir n'est pas recommandée.
Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz

* Comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (une prise par jour, le soir, sans l'éfavirenz).
Cette diminution de la Cmin de l'atazanavir peut diminuer l'efficacité de celui-ci.
Le mécanisme d'interaction entre l'éfavirenz et l'atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.
** sur la base d'une comparaison historique
Co-administration avec l'éfavirenz: La co-administration de Efavirenz et de Reyataz avec ou sans ritonavir n'est pas recommandée.
Névirapine

* Comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, sans la névirapine. Cette diminution de la Cmin de l'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de celui-ci. Le mécanisme d'interaction entre la névirapine et l'atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.
Co-administration avec la névirapine: La co-administration de Névirapine et Reyataz avec ou sans ritonavir n'est pas recommandée.
Inhibiteurs de l'intégrase
Raltégravir

Le mécanisme consiste en une inhibition de l'UGT1A1.
Co-administration avec le raltégravir: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le raltégravir.
Médicaments antiviraux à action directe contre l'hépatite C
Bocéprévir (non autorisé en Suisse)

Co-administration avec le bocéprévir: La co-administration du Bocéprévir et Reyataz avec ou sans ritonavir n'est pas recommandée.
Elbasvir/grazoprévir
En raison d'une élévation significative des concentrations plasmatiques de grazoprévir, il peut exister un risque plus important d'augmentation des valeurs d'ALAT.
Co-administration avec elbasvir/grazoprévir: la co-administration d'elbasvir/grazoprévir et de Reyataz est contre-indiquée.
Glécaprévir/Pibrentasvir
La co-administration de Reyataz et de glécaprévir/pibrentasvir entraîne un risque plus important d'augmentation des valeurs d'ALAT en raison d'une élévation des concentrations plasmatiques de glécaprévir et de pibrentasvir.

Co-administration avec glécaprévir/pibrentasvir: la co-administration de glécaprévir/pibrentasvir et Reyataz est contre-indiquée.
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprévir
La co-administration de l'association sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en dose fixe avec Reyataz a entraîné une élévation des concentrations plasmatiques de voxilaprévir en raison de l'inhibition de l'OATP1B, de la Pgp et du CYP3A.

Co-administration avec sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir: Non recommandée.
Antibiotiques
Clarithromycine

Par rapport au Reyataz seul, on a observé un allongement de l'intervalle QTc maximum (15,6 msec en moyenne).
En co-administration avec Reyataz, une réduction de la dose de clarithromycine pourrait entraîner des concentrations thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH-clarithromycine.
Le mécanisme d'interaction entre la clarithromycine et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.
Co-administration avec la clarithromycine: Aucune recommandation concernant une réduction de la posologie ne peut être faite. La co-administration de Reyataz avec ou sans ritonavir et la clarithromycine se fera avec prudence.
Antimycosiques
Kétoconazole, itraconazole
La co-administration de Reyataz 400 mg avec le kétoconazole 200 mg (1× par jour) n'a pas significativement influencé les concentrations de l'atazanavir.
Le kétoconazole et l'itraconazole sont des inhibiteurs puissants et des substrats du CYP3A4.
Sur la base de données obtenues avec d'autres inhibiteurs de la protéase «boostés» et le kétoconazole (l'ASC du kétoconazole ayant été multipliée par un facteur 3), une élévation des concentrations du kétoconazole ou de l'itraconazole est attendue lorsque ceux-ci sont co-administrés avec Reyataz/ritonavir.
Co-administration avec le kétoconazole ou l'itraconazole: La co-administration du kétoconazole ou l'itraconazole et Reyataz avec ou sans ritonavir doit se faire avec prudence. Des doses augmentées (>200 mg par jour) du kétoconazole ou de l'itraconazole ne sont pas recommandées.
Voriconazole

Co-administration avec le voriconazole et Reyataz avec ritonavir: Cette association médicamenteuse n'est pas recommandée, sauf si le rapport bénéfice/risque justifie l'administration du voriconazole. Au cas où le voriconazole serait associé à Reyataz/ritonavir, il faudrait étroitement surveiller les patients pour des effets indésirables et une affection de l'efficacité du voriconazole ou de l'atazanavir.
Il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques du voriconazole.
Co-administration du voriconazole et de Reyataz sans ritonavir: la co-administration du voriconazole et de Reyataz sans ritonavir peut affecter les concentrations d'atazanavir; il n'existe cependant aucune donnée disponible.
Fluconazole
Les concentrations de l'atazanavir et du fluconazole n'ont pas été significativement influencées lorsque Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg (1× par jour) a été co-administré avec le fluconazole 200 mg (1× par jour).
Co-administration avec le fluconazole: Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour Reyataz avec ou sans ritonavir et le fluconazole.
Agents antimycobactériens
Rifabutine

* Comparé à la rifabutine 150 mg 1× par jour en monothérapie.
ASC totale de la rifabutine et de 25-O-désacétylrifabutine: ↑119% (↑78%; ↑169%).
** Comparé aux données historiques (sujets sains sous traitement par atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg 1× par jour).
Co-administration avec la rifabutine et Reyataz avec ou sans ritonavir:
·La dose recommandée de rifabutine est de 150 mg 3× par semaine à des jours fixes. Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, dont la neutropénie et l'uvéite, est nécessaire du fait de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine.
·Une réduction posologique de la rifabutine à 150 mg 2× par semaine à des jours fixes est recommandée chez les patients ne tolérant pas la dose de 150 mg 3× par semaine.
·Dans une étude (n = 33) il a été observé chez 10 patients sous traitement par Reyataz/ritonavir 300 mg/100 mg 1× par jour et par rifabutine 150 mg 2× par semaine (n = 18) des altérations hématologiques significatives, particulièrement sous la forme d'une diminution du nombre des neutrophiles. Dans l'ensemble, il a été observé, entre les jours 7 et 11, une tendance vers une diminution du nombre des neutrophiles. L'étude a été arrêtée chez les patients en raison d'effets indésirables, surtout en raison de pyrexie ou d'une diminution du nombre des neutrophiles. Il convient de noter que la posologie de 150 mg 2× par semaine ne permet éventuellement pas d'exposition optimale à la rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à l'échec du traitement.
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour Reyataz avec ou sans ritonavir.
Rifampicine
La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et a entraîné une diminution de 72% de l'ASC d'atazanavir; cela pourrait résulter en un échec virologique et un développement de résistance. Lors de la compensation de l'exposition diminuée par une augmentation de la posologie de Reyataz ou d'autres inhibiteurs de la protéase associés au ritonavir, on a fréquemment rapporté des réactions hépatiques.
Co-administration avec la rifampicine: Co-administration avec la rifampicine et Reyataz avec ou sans ritonavir est contre-indiquée.
ANTIACIDES
Antagonistes des récepteurs H2
Famotidine, SANS ténofovir DF (la famotidine n'est pas autorisée en Suisse)

Co-administration avec un antagoniste des récepteurs H2 SANS le ténofovir DF: Si Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg est co-administré avec un antagoniste des récepteurs H2, une dose équivalente à 20 mg de famotidine 2× par jour ne sera pas dépassée. Lorsqu'une dose supérieure de l'antagoniste des récepteurs H2 est nécessaire (p.ex. 40 mg de famotidine 2× par jour ou équivalent), on pourra envisager une augmentation de la dose de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir. La co-administration du Famotidine et Reyataz sans ritonavir n'est pas recommandée.
Famotidine, AVEC ténofovir DF (la famotidine n'est pas autorisée en Suisse)

* Comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg et au fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg (tous les médicaments en une prise unique par jour, avec de la nourriture). Comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg SANS co-administration avec le ténofovir DF, il est attendu une diminution supplémentaire d'environ 20% des concentrations de l'atazanavir.
Le mécanisme d'interaction consiste en une diminution de la solubilité de l'atazanavir, parce que le pH intra-gastrique est augmenté lorsqu'un antagoniste des récepteurs H2 est administré.
Co-administration avec un antagoniste des récepteurs H2 AVEC le ténofovir DF: Si l'association de Reyataz/ritonavir est co-administrée avec un antagoniste des récepteurs H2 et le ténofovir DF, une augmentation de la dose de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir est recommandée. Ne pas dépasser une dose équivalente de 40 mg de famotidine 2× par jour.
La co-administration de famotidine et de Reyataz sans ritonavir n'est pas recommandée.
Inhibiteurs de la pompe à protons (PPI)
La co-administration de Reyataz 400 mg ou de Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg (1× par jour) avec l'oméprazole 40 mg (1× par jour) a substantiellement diminué les concentrations plasmatiques de l'atazanavir; cela pourrait résulter en une perte de l'efficacité thérapeutique et un développement de résistance.
Co-administration de Reyataz et ritonavir avec l'oméprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons:
Non recommandée. Si une telle co-administration est jugée indispensable, il est recommandé de procéder comme suit: les patients infectés par le VIH, lorsqu'ils ne présentent aucun signe de susceptibilité diminuée à l'atazanavir, seront étroitement surveillés et traités par une dose augmentée de Reyataz (Reyataz 400 mg/ritonavir 100 mg) 1× par jour en co-administration avec l'oméprazole à une dose maximale de 20 mg 1× par jour (ou un autre inhibiteur de la pompe à protons à une dose comparable). L'administration de l'oméprazole à une dose supérieure à 20 mg par jour (ou d'un autre inhibiteur de la pompe à protons à une dose comparable) n'est pas recommandée.
Co-administration de Reyataz sans ritonavir avec l'oméprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons: Non recommandée.
Antiacides et médicaments tamponnés
La co-administration de Reyataz/ritonavir et des antiacides (y compris les médicaments tamponnés) peut entraîner, en raison d'une augmentation du pH gastrique, une diminution des concentrations plasmatiques de l'atazanavir.
Co-administration avec des antiacides ou des médicaments tamponnés: Reyataz avec ou sans ritonavir devrait être administré 2 h avant ou 1 h après ces médicaments.
ANTICOAGULANTS
Antagonistes de la vitamine K
Phenprocoumone, warfarine (non autorisée en Suisse)
La co-administration avec Reyataz avec ou sans ritonavir pourrait entraîner des hémorragies sévères et/ou même des hémorragies mettant la vie du patient en danger (mais cela n'a pas été étudié). Il est recommandé de surveiller attentivement l'INR («International Normalized Ratio»), particulièrement au début du traitement.
Anticoagulants oraux directs (AOD)
Dabigatran
L'utilisation simultanée de Reyataz et de ritonavir, un inhibiteur de la P-gp (P-glycoprotéine), avec le dabigatran entraîne une exposition accrue au dabigatran, ce qui augmente le risque d'hémorragie.
Co-administration de Reyataz sans ritonavir et dabigatran: La prudence est de mise si la co-administration de dabigatran et de Reyataz est nécessaire. Une surveillance étroite est recommandée. Il convient de respecter l'information professionnelle du dabigatran.
Co-administration de Reyataz avec ritonavir et dabigatran: La co-administration de dabigatran et de Reyataz avec du ritonavir est contre-indiquée.
Bétrixaban (non autorisé en Suisse)
L'utilisation simultanée de Reyataz et de ritonavir, un inhibiteur de la P-pg, avec le bétrixaban peut entraîner une exposition accrue au bétrixaban, ce qui peut augmenter le risque d'hémorragie.
Co-administration de Reyataz avec et sans ritonavir et bétrixaban: Contre-indiquée!
Edoxaban
L'utilisation simultanée de Reyataz et de ritonavir, un inhibiteur de P-pg, avec l'édoxaban peut entraîner une exposition accrue à l'édoxaban, ce qui peut augmenter le risque d'hémorragie.
Co-administration de Reyataz sans ritonavir et édoxaban: La prudence est de mise si la coadministration d'édoxaban et de Reyataz est nécessaire. Dans certaines circonstances, un ajustement posologique d'édoxaban peut s'avérer nécessaire; il convient de respecter l'information professionnlle de l'édoxaban.
Co-administration de Reyataz avec le ritonavir et l'édoxaban: Non recommandée.
Rivaroxaban
L'utilisation simultanée de Reyataz et de ritonavir, un puissant inhibiteur des CYP3A4/P-gp, et de rivaroxaban peut entraîner une exposition accrue au rivaroxaban, ce qui peut augmenter le risque d'hémorragie.
Co-administration de Reyataz avec et sans ritonavir et rivaroxaban: Non recommandée.
Apixaban
L'utilisation simultanée de Reyataz et de ritonavir, un puissant inhibiteur des CYP3A4/P-pg, peut entraîner une exposition accrue à l'apixaban, ce qui peut augmenter le risque d'hémorragie.
Co-administration de Reyataz avec et sans ritonavir et apixaban: Une surveillance étroite est recommandée. Il convient de respecter l'information professionnelle de l'apixaban.
AGENTS ANTINÉOPLASIQUES ET IMMUNOSUPPRESSEURS
Agents antinéoplasiques
Irinotécan
L'atazanavir inhibe l'UGT et peut interférer avec le métabolisme de l'irinotécan, ce qui peut mener à une toxicité accrue de l'irinotécan.
Co-administration avec l'irinotécan: La co-administration de l'irinotécan et de Reyataz avec ou sans ritonavir n'est pas recommandée.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
La co-administration avec Reyataz avec ou sans ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces substances, en raison d'une inhibition du CYP3A4. Il n'y a pas de données cliniques sur la co-administration de Reyataz/ritonavir avec des immunosuppresseurs.
Co-administration avec la ciclosporine, le tacrolimus ou le sirolimus: On recommande la surveillance fréquente des concentrations plasmatiques de ces médicaments jusqu'à ce que leurs taux plasmatiques soient stabilisés.
MÉDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES
Antiarythmiques
Amiodarone
La co-administration avec Reyataz avec ou sans ritonavir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de l'amiodarone. L'amiodarone a un indice thérapeutique étroit; des concentrations élevées pourraient provoquer un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes. Le mécanisme d'interaction entre l'amiodarone et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A.
Co-administration avec l'amiodarone: contre-indiquée!
Quinidine (non autorisée en Suisse)
Lorsqu'elle est utilisée simultanément avec Reyataz, les concentrations de quinidine peuvent être élevées en raison de l'inhibition du CYP3A4.
Coadministration de quinidine et de Reyataz avec et sans ritonavir: Contre-indiquée parce que la quinidine a une marge thérapeutique étroite et que des concentrations plasmatiques élevées peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes.
Lidocaïne systémique
La co-administration avec Reyataz avec ou sans ritonavir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de la lidocaïne au cas où cette substance serait administrée par voie systémique. Le mécanisme d'interaction entre la lidocaïne systémique et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A.
Co-administration avec la lidocaïne systémique: La prudence est de rigueur lorsqu'on envisage une co-administration de ces substances; la surveillance des taux plasmatiques de la lidocaïne est recommandée.
Flécaïnide, propafénone
La flécaïnide et la propafénone sont particulièrement des substrats du cytochrome 2D6 qui pourraient allonger l'intervalle QTc. Le métabolisme de ces substances est inhibé par le ritonavir.
Co-administration avec Reyataz avec ritonavir et la flécaïnide ou la propafénone: contre-indiquée!
On ne s'attend à aucune interaction cliniquement significative entre Reyataz et les substrats du CYP2D6 en cas d'administration de Reyataz sans ritonavir.
Antagonistes calciques
Diltiazem

Aucun effet significatif sur les concentrations de l'atazanavir n'a été rapporté. On a observé un allongement de l'intervalle PR maximal comparé à l'atazanavir en monothérapie.
Le mécanisme d'interaction entre le diltiazem et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4. A noter que le diltiazem, le désacétyl-diltiazem (métabolite actif principal) et l'atazanavir sont des substrats et des inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Des interactions pharmacocinétiques (taux élevés du diltiazem et du désacétyl-diltiazem) ou des effets pharmacodynamiques négatifs avec un allongement significatif de l'intervalle PR (bloc auriculo-ventriculaire) ne sont pas exclus.
Co-administration avec le diltiazem: Contre-indiquée!
Vérapamil
Les concentrations sériques du vérapamil peuvent être élevées par Reyataz avec ou sans ritonavir, en raison d'une inhibition du CYP3A4.
A noter que le vérapamil et l'atazanavir sont des substrats et des inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Des interactions pharmacocinétiques (taux élevés du vérapamil) ou des effets pharmacodynamiques négatifs avec un allongement significatif de l'intervalle PR (bloc auriculo-ventriculaire) ne sont pas exclus.
Co-administration avec le vérapamil: la co-administration du vérapamil et de Reyataz avec ou sans ritonavir est contre-indiquée.
Bépridil (non autorisé en Suisse)
Reyataz avec ritonavir peut élever la concentration sérique de bépridil en raison de l'inhibition du CYP3A4, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables graves et/ou compromettre le pronostic vital.
Coadministration de bépridil et Reyataz avec et sans ritonavir: Contre-indiqué!
Autres antagonistes calciques
Les concentrations sériques d'autres antagonistes calciques (p. ex., la félodipine, la nifédipine, la nicardipine (non autorisée en Suisse)) peuvent être élevées en cas d'utilisation concomitante avec ou sans ritonavir.
Bêtabloquants
Chez les sujets en bonne santé, la co-administration de l'aténolol (50 mg 2× par jour) avec Reyataz (400 mg 1× par jour) n'a démontré aucune élévation cliniquement significative de la disponibilité de l'aténolol et aucune influence de la cinétique de l'atazanavir. Les bêtabloquants dont le métabolisme dépend du cytochrome P450 (p.ex. bisoprolol, substrat du CYP2D6 et du CYP3A4) ou qui inhibent la glycoprotéine P (p.ex. carvédilol) n'ont pas été étudiés. Des interactions pharmacocinétiques avec ces substances et des effets pharmacodynamiques (allongement de l'intervalle PR, év. bloc auriculo-ventriculaire) ne peuvent être exclus.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE 5)
Sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
L'innocuité et l'efficacité du sildénafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire) en association avec Reyataz avec ou sans ritonavir n'ont pas été établies. Il existe un risque accru d'effets indésirables associés au sildénafil (p.ex. hypotension, troubles de la vision, priapisme, syncope).
Co-administration avec le sildénafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire) et Reyataz avec ou sans ritonavir: contre-indiquée!
Antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ERA)
Bosentan
Le bosentan est métabolisé principalement par le CYP3A4; en plus, il est un inducteur du CYP3A4.
Co-administration avec Bosentan aux patients sous traitement par Reyataz/ritonavir: Chez les patients qui ont reçu Reyataz/ritonavir depuis au moins 10 jours, la dose initiale du bosentan devrait être de 62,5 mg 1× par jour ou tous les deux jours, selon la tolérance du médicament par le patient.
Co-administration avec Reyataz/ritonavir aux patients sous traitement par le bosentan: Le traitement par le bosentan devrait être arrêté au moins 36 heures avant que la thérapie par Reyataz/ritonavir soit initiée. Après l'instauration du traitement par Reyataz/ritonavir, on attend au moins 10 jours avant de reprendre le bosentan, avec une dose initiale de 62,5 mg 1× par jour ou tous les deux jours, selon la tolérance du médicament par le patient.
Co-administration de Reyataz sans ritonavir avec bosentan: Non recommandée.
CORTICOSTÉROÏDES
Glucocorticoïdes
Propionate de fluticasone
Dans une étude clinique conduite chez des sujets sains au cours de laquelle le ritonavir sous forme de gélules a été administré à la posologie de 100 mg (2× par jour) en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie intranasale (4× par jour) durant 7 jours, les taux plasmatiques du propionate de fluticasone se sont élevés significativement alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86% (90%, intervalle de confiance: 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé.
Des effets systémiques liés à la corticothérapie (y compris un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne) ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie intranasale. De tels effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP4503A (p.ex. le budésonide).
Les effets d'une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas connus.
Le mécanisme d'interaction consiste en une inhibition du CYP3A4.
Co-administration avec Reyataz avec ou sans ritonavir et le propionate de fluticasone ou autre glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4: non recommandée, sauf si le bénéfice potentiel dépasse le risque d'effets indésirables systémiques d'une corticothérapie. Lorsqu'on envisage une telle co-administration, on considère une réduction de la posologie du glucocorticoïde avec surveillance étroite des effets locaux et systémiques ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (p.ex. la béclometasone). Lors de l'arrêt du glucocorticoïde, on envisagera la diminution progressive de la posologie sur une période plus longue.
MÉDICAMENTS CONTRE LES DYSFONCTIONS ÉRECTILES
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE 5)
La co-administration de Reyataz avec ou sans ritonavir et des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 pour le traitement des dysfonctions érectiles, tels que le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil, pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces substances et ainsi prolonger ou renforcer leurs effets thérapeutiques ou indésirables.
Co-administration avec Reyataz avec ou sans ritonavir et le sildénafil ou le tadalafil: Une telle association médicamenteuse devrait être utilisée avec prudence. On recommande donc une diminution des posologies du sildénafil et du tadalafil:
·Sildénafil: 25 mg tous les 48 h
·Tadalafil: 10 mg tous les 72 h
Le patient sera informé du risque d'apparition plus fréquente d'effets indésirables associés au sildénafil ou au tadalafil (p.ex.hypotension, troubles de la vision, priapisme, syncope) et sera surveillé de façon appropriée.
Co-administration avec Reyataz avec ou sans ritonavir et le vardénafil: contre-indiquée!
MÉDICAMENTS AVEC EFFET SUR LE SNC
Antidépresseurs
Antidépresseurs tricycliques
La co-administration de Reyataz avec ces substances, en raison d'une disponibilité élevée de ces substances, pourrait provoquer des effets indésirables sévères et/ou même des effets qui pourraient mettre la vie du patient en danger. La co-administration de ces substances n'a pas été étudiée.
Co-administration avec des antidépresseurs tricycliques: Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de ces substances et on restera attentif aux signes d'une toxicité cardiaque (contrôles ECG), lorsqu'ils sont administrés en association avec Reyataz avec ou sans ritonavir.
Trazodone
La co-administration de la trazodone avec Reyataz (avec ou sans le ritonavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques de la trazodone. Après l'administration de la trazodone en association avec le ritonavir, on a observé les effets suivants: nausées, obnubilation, hypotension et syncope.
Co-administration avec la trazodone: L'association de la trazodone à un inhibiteur du CYP3A4 tel que (avec ou sans ritonavir) se fera avec prudence, et on envisagera l'administration d'une dose diminuée de la trazodone.
Produits contenant du millepertuis
Les produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de l'atazanavir et ainsi affecter l'efficacité thérapeutique et mener au développement de résistance.
Co-administration avec des produits contenant du millepertuis: La co-administration des produits contenant du millepertuis et de Reyataz avec ou sans ritonavir est contre-indiquée.
Antipsychotiques
Quétiapine
En raison de l'inhibition du CYP3A4 par Reyataz, une élévation de la concentration de quétiapine est attendue. La co-administration de quétiapine avec Reyataz est contre-indiquée car Reyataz peut augmenter la toxicité de la quétiapine.
Une augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine peut conduire à un coma.
Lurasidone
Reyataz peut faire augmenter les taux plasmatiques de lurasidone en raison de l'inhibition de CYP3A4. L'administration concomitante de lurasidone et Reyataz avec le ritonavir peut augmenter la toxicité liée à la lurasidone et entraîner des événements indésirables graves et/ou menaçant le pronostic vital.
Co-administration avec la lurasidone: L'utilisation de lurasidone et Reyataz avec le ritonavir est contre-indiquée. Si la co-administration de lurasidone et Reyataz sans ritonavir est nécessaire, la posologie de lurasidone doit être réduite. L'information professionnelle de la lurasidone doit être consultée concernant l'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4.
Pimozide (non autorisé en Suisse)
Reyataz augmente la concentration sérique de pimozide en raison de l'inhibition du CYP3A4, ce qui peut entraîner des réactions graves et/ou menaçant le pronostic vital, comme l'arythmie cardiaque.
Co-administration avec le pimozide: La co-administration de pimozide et de Reyataz avec ou sans ritonavir est contre-indiquée.
Sédatifs: Benzodiazépines
Midazolam, triazolam
Le midazolam et le triazolam sont très largement métabolisés par le CYP3A4. La co-administration avec Reyataz avec ou sans ritonavir peut entraîner une élévation importante de la concentration de ces benzodiazépines. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite sur la co-administration de Reyataz avec des benzodiazépines. Sur la base de données obtenues avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque celui-ci est administré par voie orale. En ce qui concerne le midazolam administré par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de la protéase, les données disponibles suggèrent une élévation de 3 à 4 fois des concentrations plasmatiques de midazolam.
Co-administration avec le triazolam ou avec le midazolam, voie orale: La co-administration du triazolam ou avec le midazolam, voie orale et de Reyataz est contre-indiquée.
Co-administration avec le midazolam, voie parentérale: L'administration du midazolam par voie parentérale avec le Reyataz avec ou sans ritonavir se fera avec prudence et sera réservée aux unités de soins intensifs ou aux services adéquats similaires capables d'assurer une surveillance étroite et disposant de ressources thérapeutiques nécessaires en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation de la posologie du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d'une dose de midazolam sera administrée.
Antiépiléptiques
Carbamazépine
L'administration concomitante de la carbamazépine avec Reyataz sans le ritonavir peut réduire les concentrations plasmatiques de l'atazanavir. Le ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de la carbamazépine.
Co-administration avec la carbamazépine: Chez les patients qui reçoivent une dose stable de carbamazépine au début du traitement par Reyataz/ritonavir, une réduction de la posologie de la carbamazépine pourrait être nécessaire. La co-administration de la carbamazépine et de Reyataz sans ritonavir n'est pas recommandée.
Phénytoïne, phénobarbital
L'administration concomitante de la phénytoïne ou du phénobarbital avec Reyataz sans le ritonavir peut réduire les concentrations plasmatiques de l'atazanavir. Le ritonavir peut réduire les concentrations plasmatiques de la phénytoïne et du phénobarbital.
Co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital: Lorsque Reyataz et le ritonavir sont utilisés avec la phénytoïne ou le phénobarbital, une adaptation de la posologie de la phénytoïne ou du phénobarbital pourrait être nécessaire. La co-administration de la phénytoïne ou le phénobarbital et de Reyataz sans ritonavir n'est pas recommandée.
Lamotrigine:
L'administration concomitante de la lamotrigine et de Reyataz avec le ritonavir peut réduire les concentrations plasmatiques de la lamotrigine. Par contre, lors d'une co-administration de Reyataz sans le ritonavir en peut s'attendre aucune ou une faible diminution des concentrations plasmatiques de la lamotrigine.
L'effet de l'atazanavir avec ou sans ritonavir sur l'exposition à la lamotrigine a été évalué uniquement chez des volontaires de sexe masculin sains. Des interactions indirectes sont possibles en cas d'administration concomitante d'autres médicaments.
Co-administration avec la lamotrigine: Lorsque Reyataz/ritonavir est utilisé avec la lamotrigine, une adaptation de la posologie de la lamotrigine pourrait être nécessaire.
Un ajustement posologique de la lamotrigine n'est généralement pas nécessaire en cas de co-administration de Reyataz sans ritonavir.
Opioïdes
Buprénorphine

Le mécanisme d'interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 et de l'UGT 1A1.
Les concentrations de l'atazanavir n'ont pas été influencées de manière significative (en cas d'administration de ritonavir).
Co-administration avec la buprénorphine: Lors de la co-administration de la buprénorphine et Reyataz avec ritonavir le patient sera surveillé pour des effets sédatifs et cognitifs. Une diminution de la dose de buprénorphine peut être envisagée. La co-administration de la buprénorphine et de Reyataz sans ritonavir n'est pas recommandée.
Méthadone
Après l'administration de la méthadone (dose de maintien stable) en co-administration avec l'atazanavir (400 mg 1× par jour), aucun effet significatif sur les concentrations de la méthadone n'a été observé. Une faible dose de ritonavir (100 mg 2× par jour) n'a pas non plus entraîné des effets significatifs sur les concentrations de la méthadone. En conséquence, il n'est pas attendu d'interaction si la méthadone est co-administrée avec le Reyataz avec ou sans ritonavir.
Co-administration avec la méthadone: La co-administration de la méthadone et Reyataz avec ou sans ritonavir ne nécessite aucune adaptation de la posologie.
CONTRACEPTIFS
Contraceptifs hormonaux
Co-administration de Reyataz et ritonavir avec des contraceptifs hormonaux
Ethinylestradiol (norgestimate)

La concentration de l'éthinylestradiol a été élevée, à cause d'une inhibition à la fois de l'UGT et du CYP3A4 induite par l'atazanavir, lorsque Reyataz a été administré seul. L'effet combiné d'atazanavir/ritonavir a été une diminution des concentrations de l'éthinylestradiol liée à l'effet inducteur du ritonavir.
L'élévation des taux du norgestimate peut mener aux effets indésirables associés aux progestagènes (p.ex. résistance de l'insuline, dyslipidémie, acné, «spotting») ce qui pourrait affecter l'observance («compliance»).
Si un contraceptif oral est co-administré avec Reyataz/ritonavir, on fera attention à ce que le contraceptif contienne au moins 30 µg d'éthinylestradiol. De plus, la patiente sera avertie d'observer strictement le schéma posologique contraceptif. La co-administration de Reyataz/ritonavir avec d'autres contraceptifs hormonaux (y compris les timbres transdermiques, les anneaux contraceptifs, les contraceptifs par voie d'injection) ou avec un contraceptif oral contenant un progestagène autre que le norgestimate n'a pas été étudiée; de telles associations médicamenteuses sont à éviter. Par conséquent, une méthode alternative fiable de contraception sera utilisée.
Co-administration de Reyataz sans ritonavir avec des contraceptifs hormonaux:
Ethinylestradiol (Norethisterone)

L'augmentation de l'exposition à la noréthistérone peut induire des effets indésirables associés aux progestatifs (p.ex. résistance de l'insuline, dyslipidémie, acné et hémorragies utérines secondaires), et, en conséquence, affecter l'observance.
Si un contraceptif oral est administré avec Reyataz sans ritonavir, il est recommandé de s'assurer que le contraceptif ne contienne pas plus de 30 µg d'éthinylestradiol.
La co-administration de Reyataz sans ritonavir avec d'autres contraceptifs hormonaux (y compris le patch transdermique, l'anneau vaginal contraceptif, les contraceptifs injectables) ou avec un contraceptif oral, qui contient un autre progestatif que la noréthistérone, n'a pas été étudiée et doit dès lors être évitée.
HYPOLIPIDÉMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG CoA réductase
Simvastatine, atorvastatine, lovastatine (non autorisée en Suisse)
La simvastatine, l'atorvastatine et la lovastatine sont principalement métabolisées par le CYP3A4 et la co-administration avec le Reyataz avec ou sans ritonavir pourrait mener à une élévation importante des concentrations plasmatiques, avec un risque accru de myopathie (y compris rhabdomyolyse).
Le bénéfice cardiovasculaire d'un traitement hypolipémiant en cas d'hyperlipidémie provoquée par un inhibiteur de la protéase n'a pas été prouvé par des critères d'évaluation cardiovasculaires (morbidité, mortalité).
Co-administration avec un inhibiteur de l'HMG CoA réductase: La co-administration avec Reyataz avec ou sans ritonavir et la simvastatine, l'atorvastatine ou la lovastatine est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer un inhibiteur de l'HMG CoA réductase qui n'est pas métabolisé par le CYP3A (p.ex. pravastatine ou fluvastatine).
Autres médicaments modifiant les lipides
Lomitapide (non autorisé en Suisse)
Le mécanisme d'interaction est l'inhibition du CYP3A4 par Reyataz et/ou le ritonavir. Il existe un risque potentiel d'augmentation significative des niveaux de transaminases et d'hépatotoxicité associé à des concentrations plasmatiques élevées de lomitapide.
Co-administration avec du lomitapide: La co-administration du lomitapide et de Reyataz avec ou sans ritonvavir est contre-indiquée.
MÉDICAMENTS UTILISÉS EN UROLOGIE
Antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques
Alfuzosine
La co-administration de l'alfuzosine avec Reyataz, avec ou sans le ritonavir, peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et induire une hypotension.
Co-administration avec l'alfuzosine: La co-administration du alfuzosin et de Reyataz avec ou sans ritonavir est contre-indiquée.
ANTIASTHMATIQUES
Bêta-sympathomimétiques
Salmétérol
La co-administration du salmétérol avec Reyataz avec ou sans ritonavir ou avec des inhibiteurs puissants du CYP 3A4 peut entraîner un risque accru d'effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol (y compris allongement de l'intervalle QT, palpitations et tachycardie sinusale).
Co-administration avec le salmétérol et Reyataz avec ou sans ritonavir: non recommandée.
MÉDICAMENTS FAVORISANT LA MOTILITÉ GASTRO-INTESTINALE
Cisapride (non autorisé en Suisse)
Reyataz augmente la concentration sérique du cisapride en raison de l'inhibition du CYP3A4, ce qui peut entraîner des effets indésirables graves et/ou menacer le pronostic vital.
Co-administration avec le cisapride: La co-administration de cisapride et de reyataz avec ou sans ritonavir est contre-indiquée.
MÉDICAMENTS CONTRE LA GOUTTE
Colchicine (non approuvée en Suisse)
En cas d'utilisation concomitante avec Reyataz, l'exposition à la colchicine peut être augmentée. La colchicine est un substrat du CYP3A4.
Co-administration avec la colchicine: En cas d'utilisation simultanée de Reyataz avec ou sans ritonavir, un ajustement posologique de la colchicine peut s'avérer nécessaire. La coadministration doit être évitée si la fonction rénale ou hépatique est altérée. L'information professionnelle sur la colchicine doit être respectée en ce qui concerne l'utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4.