Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du paricalcitol ont été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique nécessitant une dialyse.
Absorption
[Non pertinent]
Distribution
Le paricalcitol est administré par injection intraveineuse directe (en bolus).
Le paricalcitol présente une forte liaison, non saturable, aux protéines plasmatiques dans la plage de doses thérapeutiques (>99%). Le volume de distribution à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ 23,8 l après une dose de 0,24 µg/kg. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale exigeant une hémodialyse et une dialyse péritonéale, le volume de distribution moyen atteint 31 à 35 l après une dose de 0,24 µg/kg de paricalcitol administrée par voie intraveineuse
Métabolisme
Différents métabolites ont été détectés dans l'urine et les selles. Le paricalcitol n'a pas pu être détecté dans l'urine.
Les données in vitro montrent que le paricalcitol est métabolisé par différentes enzymes hépatiques et non hépatiques, y compris le CYP24 mitochondrial comme le CYP3A4 et UGT1A4. Les métabolites détectés incluent les produits de la 24-R-hydroxylation (concentrations plasmatiques faibles) ainsi que de la 24,28-dihydroxylation et de la glucuronidation directe. À des concentrations inférieures à 50 nM (21 ng/ml), le paricalcitol n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A. Aux concentrations de paricalcitol citées, on n'observe pas d'induction significative du CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4 (induction inférieure à un doublement).
Élimination
Le paricalcitol est principalement éliminé par excrétion hépato-biliaire, 74% d'une dose radiomarquée sont excrétés dans les selles et 16% dans l'urine.
La plus grande part de la radioactivité détectée dans le plasma correspond à du paricalcitol radiomarqué inchangé. Deux métabolites non significatifs comparativement au paricalcitol ont été détectés dans le plasma humain. Un métabolite a été identifié comme étant du 24-R-9-hydroxyparicalcitol; ce métabolite a été moins actif que le paricalcitol dans un modèle de rat in vivo de suppression de la PTH.
En l'espace de deux heures après l'administration de doses de 0,04 à 0,24 µg/kg les concentrations de paricalcitol diminuent rapidement. Ensuite, les concentrations de paricalcitol diminuent de façon logarithmique-linéaire avec une demi-vie d'environ 15 heures chez les patients sous hémodialyse, et de 5 à 7 heures chez les patients sains. Aucune accumulation de la substance active n'a été observée.
Tableau 3

Cinétique pour certains groupes de patients
Age, sexe, race
Concernant les paramètres pharmacocinétiques, aucune différence liée à l'âge, au sexe ou à la race n'a été constatée chez les patients adultes examinés.
Insuffisance hépatique
La fraction de paricalcitol non liée est sensiblement identique chez les patients avec une insuffisance hépatique faible et chez les sujets sains. Par conséquent, une adaptation posologique chez ce groupe de patients n'est pas indiquée. On ne dispose pas de données pharmacocinétiques afférentes pour des patients atteints d'insuffisance hépatique grave.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du paricalcitol a été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ayant besoin d'une hémodialyse et d'une dialyse péritonéale. Comparativement aux sujets sains, les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ont présenté une clairance réduite (51%) et un doublement approximatif de la demi-vie et de l'ASC (voir tableau 3).
Interactions
Une étude in vitro a montré que, à des concentrations inférieures à 50 nM (21 ng/ml, soit 20 fois plus environ que les concentrations atteintes avec la dose la plus élevée testée), le paricalcitol n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 ni du CYP3A. Sur des hépatocytes frais directement cultivés, à des concentrations de paricalcitol atteignant au maximum 50 nM, une induction du CYP2B6, du CYP2C9 ou du CYP3A inférieure à un doublement a été observée, tandis qu'avec des contrôles actifs une induction 6 à 19 fois supérieure a été atteinte. Ces résultats indiquent que le paricalcitol ne devrait pas inhiber ni induire de manière cliniquement significative la clairance de substances métabolisées par ces enzymes.
Les interactions avec le paricalcitol solution par injection n'ont pas été étudiées in vivo.
Kétoconazole: L'effet de doses multiples de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 5 jours) sur la pharmacocinétique des gélules de paricalcitol administrées par voie orale a été étudié chez des sujets sains. La Cmax du paricalcitol n'a été que faiblement modifiée. L'ASC0-∞ a été environ doublée en présence de kétoconazole. La demi-vie moyenne du paricalcitol est de 17,0 heures en association avec le kétoconazole, contre 9,8 heures lorsque le paricalcitol est administré seul. L'interaction avec le paricalcitol administré par voie parentérale n'a pas été étudiée (voir «Mises en garde et précautions»).