OEMéd 9.11.2001

Composition

Principes actifs: triméthoprime (TM) et sulfaméthoxazole (SMZ).

Excipients

Comprimés: excip. pro compr.

Sirop pour enfant (1 mesurette = 5 ml): sorbitol 1,75 g (corresp. 1,1 g d'hydrates de carbone exploitables); saccharine; cyclamate; substances aromatisantes; conserv.: E 218; excip. pro suspensionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés: triméthoprime 160 mg; sulfaméthoxazole 800 mg.Sirop pour enfant (1 mesurette = 5 ml): triméthoprime 40 mg; sulfaméthoxazole 200 mg.

Indications/Possibilités d'emploi

Infections dues à des germes sensibles au co-trimoxazole telles que:
infections des voies respiratoires supérieures et inférieures (les effets antibactériens ne sont pas tout à fait satisfaisants dans les infections provoquées par des streptocoques bêta-hémolytiques): exacerbations aiguës de bronchite chronique, pneumonie (y compris pneumonie à Pneumocystis carinii), sinusite, otite moyenne.
Infections rénales et des voies urinaires excrétrices: cystite aiguë ou chronique, pyélonéphrite, urétrite, prostatite.
Infections du tractus gastro-intestinal, y compris les fièvres typhoïde et paratyphoïde (traitement des porteurs permanents inclus), dysenterie bacillaire, choléra (à titre complémentaire du traitement hydro-électrolytique substitutif).
Autres infections bactériennes, pour autant qu'elles soient dues à des germes sensibles: brucellose aiguë, nocardioses, mycétome (sauf mycétome fongique), blastomycose sud-américaine (Paracoccidioides brasiliensis).
Lors d'ostéomyélite, en tant que médicament de dernière intention (par ex. lors de contre-indication à la vancomycine) en présence de germes multirésistants et de sensibilité avérée au co-trimoxazole.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle
Mediprim est administré à des intervalles de 12 heures. Adultes et enfants âgés de plus de 12 ans reçoivent en règle générale les comprimés, les enfants âgés de moins de 12 ans le sirop.

Adultes et enfants de plus de 12 ans

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                                  Comprimés         
                                  matin      soir   
----------------------------------------------------
Posologie standard                1          1      
Posologie minimale et posologie   ½          ½      
 lors d'un traitement prolongé                      
 (durée supérieure à 14 jours)                      
Posologie élevée des cas sévères  1½         1½     
 (p.ex. fièvre typhoïde)                            
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Enfants âgés de 6 semaines à 12 ans

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                                  Sirop             
                                  matin      soir   
----------------------------------------------------
Nourrissons âgés de               ½ mesu-    ½ mesu-
 6 semaines à 5 mois              rette      rette  
Entre 6 mois et 5 ans             1 mesu-    1 mesu-
                                  rette      rette  
Entre 6 ans et 12 ans             2 mesu-    2 mesu-
                                  rettes     rettes 
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Durée du traitement
Dans les infections aiguës, la durée du traitement par Mediprim sera de 5 jours minimum.

Instructions spéciales pour le dosage

Posologie en cas d'infections urinaires aiguës sans complications
Pour traiter les infections urinaires aiguës sans complications chez la femme, l'administration de 2-3 comprimés Mediprim en une seule fois est recommandée, de préférence le soir après le repas ou au coucher.

Posologie en cas d'une pneumonie à Pneumocystis carinii
Pour les patients souffrant d'une pneumonie à Pneumocystis carinii, la posologie recommandée peut atteindre 20 mg de TM par kg de poids corporel et 100 mg de SMZ par kg de poids corporel et par 24 heures, répartis en doses égales toutes les 6 heures, pendant 14 jours.
Le tableau ci-après est donné à titre indicatif pour la limite supérieure de la posologie.

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Poids corporel  Posologie (toutes les 6 h)          
kg              mesurettes de sirop        comprimés
----------------------------------------------------
8               1                          -        
16              2                          -        
24              3                          -        
32              4                          1        
40              5                          -        
48              6                          1½       
64              8                          2        
80              10                         2½       
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Posologie en cas de nocardiose
La posologie recommandée chez l'adulte souffrant de nocardiose est de 3-4 comprimés Mediprim par jour pendant au moins 3 mois. Cette recommandation posologique doit être adaptée à l'âge, au poids et à la fonction rénale du patient, ainsi qu'à la sévérité de la maladie. Il a été fait état d'une durée de traitement de 18 mois.

Posologie en cas d'insuffisance rénale
Lors d'une insuffisance rénale, il convient de réduire la posologie afin d'éviter une accumulation du produit.

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Clairance de         Schéma posologique recommandé  
la créatinine                                       
----------------------------------------------------
>30 ml/min           Posologie standard             
15-30 ml/min         Moitié de la posologie standard
<15 ml/min           Administration du produit      
                     déconseillée                   
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Hémodialysés
Si Mediprim est indiqué chez l'émodialysé, commencer par administrer une dose normale, puis poursuivre avec des doses réduites de moitié ou des deux tiers, administrées toutes les 24-48 heures. Les concentrations plasmatiques du médicament doivent être surveillées pour permettre une adaption posologique.

Contre-indications

Mediprim est contre-indiqué lors d'atteintes graves du parenchyme hépatique et - si l'on ne peut déterminer régulièrement les concentrations plasmatiques de TM et de SMZ - lors d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min).
Mediprim est également contre-indiqué dans les anémies mégaloblastiques dues à une carence en acide folique.
Ne pas administrer Mediprim à des prématurés et à des nouveau-nés dans les premières semaines de la vie.
Mediprim est également contre-indiqué en cas d'hypersensibilité aux sulfamides ou à la triméthoprime ou à un autre composant de Mediprim.
Troisième trimestre de la grossesse (voir sous «Grossesse/Allaitement»).
Mediprim Sirop enfants contient du sorbitol. Mediprim Sirop enfants est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, p.ex. en cas de déficit héréditaire en fructose 1,6-diphosphatase (du fructose est produit par dégradation métabolique du sorbitol, l'édulcorant contenu dans Mediprim sirop enfants).

Mises en garde et précautions

Les patients souffrant de dyscrasie sanguine grave ne seront traités par Mediprim, sauf à titre exceptionnel. Ce produit a été administré occasionnellement à des leucémiques sous cytostatiques; aucun effet nocif supplémentaire ni sur la moelle osseuse ni sur la formule sanguine n'a été observé.
Chez les patients souffrant de carence en glucose-6-phosphate-déshydrogénase ainsi que chez ceux présentant certaines hémoglobinoses (h. Zurich, h. Cologne), le produit ne doit être utilisé - en raison de l'éventualité d'une hémolyse - qu'en cas d'absolue nécessité et à la posologie la plus faible possible.
Mediprim doit être administré avec prudence aux patients avec antécédents d'allergie et d'asthme bronchique.
La prudence est de rigueur chez les patients avec porphyrie ou dysfonctionnement thyroïdien.
Il convient de contrôler régulièrement l'hémogramme chez les patients qui doivent prendre Mediprim pendant une période prolongée. S'il apparaît une diminution du nombre des éléments figurés par rapport à la normale, arrêter immédiatement Mediprim.
Les patients âgés, les patients présentant des complications surajoutées telles qu'une insuffisance rénale et/ou hépatique ou ceux traités simultanément par d'autres médicaments sont exposés, en fonction de la posologie et de la durée du traitement, à un risque accru d'effets indésirables sérieux. On a rapporté, même si cette éventualité est rare, une issue fatale liée à des effets indésirables tels qu'une dyscrasie sanguine, un érythème polymorphe (syndrome de Stevens-Johnson), une épidermolyse nécrosante suraiguë (syndrome de Lyell) et une hépatite fulminante avec nécrose hépatique.
Le traitement doit être arrêté dès l'apparition des premiers signes d'un exanthème ou d'autres effets indésirables graves.
En vue de réduire le risque d'effets indésirables à un minimum, il convient d'administrer Mediprim, en particulier chez les patients âgés, pendant une durée aussi brève que possible. Adapter la posologie dans les insuffisances rénales selon les directives posologiques particulières.
Etant donné que Mediprim peut réduire, tout comme d'autres antibiotiques, les effets des contraceptifs oraux, il convient d'informer les patientes de la nécessité de prendre des mesures contraceptives supplémentaires lors d'un traitement par Mediprim.
En cas de traitement prolongé par Mediprim, une prolifération de germes non sensibles et de champignons peut se développer. Mettre immédiatement en route un traitement approprié, si une surinfection survient.
On peut voir se développer chez les patients âgés et chez les insuffisants rénaux des anomalies hématologiques qui permettent de conclure à une carence en acide folique; ces anomalies peuvent toutefois être corrigées par l'administration d'acide folinique.
Il convient d'être prudent chez les patients qui présentent un facteur de risque supplémentaire de carence en acide folique, par exemple lors d'un traitement par la phénytoïne ou par d'autres antagonistes de l'acide folique et lors de malnutrition.
La triméthoprime influe de manière néfaste sur le métabolisme de la phénylalanine. Cela n'a toutefois aucune importance chez les patients avec phénylcétonurie qui respectent leur régime.
Les sujets dits «acétyleurs lents» peuvent encourir un risque accru de réactions idiosyncrasiques aux sulfamides.
Lors d'administration prolongée, il convient d'effectuer des contrôles de l'urine et de la fonction rénale (surtout chez les patients présentant une atteinte rénale).
Au cours du traitement, s'assurer que l'apport hydrique et la diurèse sont suffisants afin d'éviter une cristallurie.

Interactions

On a observé chez les patients âgés et traités de façon concomitante par certains diurétiques (principalement par thiazidiques) une fréquence accrue de thrombopénie avec purpura.
Une augmentation des taux sanguins de digoxine peut survenir lors de traitement simultané par Mediprim, principalement chez les patients âgés.
Des cas ont été décrits où le co-trimoxazole a entraîné chez des patients traités par la warfarine, un anticoagulant, un allongement du temps de Quick. Il convient de penser à une telle interaction, si Mediprim est administré à des patients déjà traités par des anticoagulants. Procéder à un nouveau contrôle du temps de coagulation.
Le co-trimoxazole peut inhiber le métabolisme de la phénytoïne dans le foie. Aux doses cliniques habituelles, le co-trimoxazole allonge la demi-vie de la phénytoïne de 39%, alors qu'il réduit le taux de la clairance métabolique de la phénytoïne de 27%. Lors de l'administration concomitante de ces deux produits, l'éventualité d'un effet excessif de la phénytoïne devra être envisagée.
L'efficacité des antidépresseurs tricycliques peut être réduite lorsque ceux-ci sont administrés en même temps que Mediprim.
Le probénécide et la sulfinpyrazone majorent les effets de Mediprim.
L'administration concomitante d'hexyméthylène tétramine comporte le risque de formation de calculs urinaires et d'une réduction réciproque des effets.
Lors de l'association de Mediprim à un traitement prophylactique du paludisme par plus de 25 mg de pyriméthamine par semaine, on peut observer le développement d'une anémie mégaloblastique.
Les sulfamides, y compris le sulfaméthoxazole, peuvent déloger le méthotrexate de ses liaisons aux protéines plasmatiques, d'où une élévation des concentrations de méthotrexate libre et un accroissement de sa toxicité.
Une altération réversible de la fonction rénale, caractérisée par une élévation de la créatininémie, a été mise en évidence chez des patients traités par le co-trimoxazole et la ciclosporine à la suite d'une transplantation rénale. Cette interaction est probablement due à la TM.
Mediprim peut, tout comme d'autres antibiotiques, réduire l'efficacité des contraceptifs oraux.
On peut observer, lors de l'administration simultanée d'indométacine et de co-trimoxazole, une élévation des concentrations sanguines de SMZ.
Le co-trimoxazole peut, en outre, amener à modifier la dose nécessaire d'hypoglycémiants oraux.
La littérature contient un seul cas de délire toxique, observé après la prise simultanée de co-trimoxazole et d'amantadine.

Grossesse/Allaitement

A des doses très élevées de co-trimoxazole, on a mis en évidence en expérimentation animale les malformations caractéristiques d'un antagonisme de l'acide folique.
Les études chez les femmes enceintes, les revues de la littérature et les notifications spontanées de malformations ne semblent pas mettre en évidence de risque significatif d'effets tératogènes de Mediprim dans l'espèce humaine.
Etant donné que la TM et le SMZ traversent la barrière placentaire et peuvent de ce fait agir sur le métabolisme foetal de l'acide folique, utiliser Mediprim pendant la grossesse uniquement si les avantages thérapeutiques attendus dépassent le risque pour le foetus.
Il est recommandé d'administrer aux femmes enceintes en complément 5 à 10 mg d'acide folinique par jour, si un traitement par Mediprim s'avère nécessaire. Ne pas utiliser Mediprim pendant le dernier trimestre de la grossesse, car ce traitement pourrait exposer le nouveau-né à un risque accru d'ictère nucléaire.
La TM et le SMZ passent dans le lait maternel. Bien que les quantités absorbées par le nourrisson soient minimes, il convient de peser soigneusement le bénéfice attendu pour la mère face aux risques encourus par le nourrisson (ictère nucléaire, hypersensibilité) (voir sous «Contre-indications»).

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les éruptions cutanées et les troubles gastro-intestinaux.

Troubles généraux

Réactions d'hypersensibilité: comme avec tout médicament, des réactions allergiques - fièvre, oedème angioneurotique, réactions anaphylactoïdes et maladie sérique - peuvent survenir.
On a décrit dans de très rares cas des infiltrats pulmonaires de type alvéolite à éosinophiles ou allergique qui peuvent se manifester par des symptômes tels que toux ou dyspnée. Si de tels symptômes apparaissaient de façon inattendue ou s'aggravaient, le patient devra être soumis à des examens appropriés et un arrêt de Mediprim devra être envisagé.
Une périartérite noueuse ainsi qu'une myocardite allergique ont été observées dans de rares cas. Des infections fongiques telles que candidoses ont également été signalées.
On a observé les effets indésirables suivants par ordre de fréquence:

Réactions cutanées: Ceux-ci sont le plus souvent de nature légère et rapidement réversible après l'arrêt du produit. Comme de nombreux autres médicaments, une photosensibilisation a été rapportée sous co-trimoxazole dans de rares cas.
Les réactions cutanées sévères telles qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell et le syndrome de Schönlein-Henoch sont rares et comportent très rarement une issue fatale.

Effets gastro-intestinaux: nausées associées ou non à des vomissements, stomatite, diarrhée, et cas isolés de colite pseudo-membraneuse ou de pancréatite aiguë. Cette dernière complication a été surtout décrite chez les patients présentant un état général médiocre tels que les patients atteints de SIDA.

Foie: nécrose hépatique, rares cas d'hépatite, ictère par obstruction, élévation des transaminases et de la bilirubine, cas isolés de «vanishing bile duct syndrome».

Reins: on a rapporté dans de rares cas le développement de troubles rénaux allant jusqu'à une défaillance et une insuffisance rénale, lié à un traitement par le co-trimoxazole (par exemple néphropathie interstitielle), un taux élevé d'azote urémique sanguin (BUN), un taux sérique élevé de créatinine ainsi qu'une cristallurie. Les sulfamides, y compris Mediprim, peuvent majorer la diurèse, en particulier chez les patients présentant des oedèmes d'origine cardiaque.

Sang: la plupart des anomalies hématologiques observées étaient de nature légère et asymptomatique. Elles se sont avérées réversibles après l'arrêt du produit. Il s'agit principalement d'une leucopénie, d'une neutropénie ou d'une thrombopénie. Ces anomalies se présentent rarement sous forme d'une agranulocytose, d'une anémie mégaloblastique, hémolytique ou aplasique, d'une pancytopénie ou d'un purpura.

Système nerveux central: neuropathie (y compris névrite périphérique et paresthésies), hallucinations, uvéite ont été observées. Une méningite aseptique ou des symptômes analogues à ceux de la méningite, ataxie, convulsions, vertiges et acouphènes ont été décrits dans de rares cas.

Appareil locomoteur: des douleurs articulaires et musculaires ont été signalées dans de rares cas, de même que quelques cas de rhabdomyolyse.

Métabolisme: des doses élevées de TM, telles qu'elles sont utilisées chez les patients avec pneumonie à Pneumocystis carinii, entraînent chez une grande partie des malades une augmentation constante, mais réversible, de la concentration de potassium dans le sérum.
Même à la posologie recommandée, la TM peut entraîner une hyperkaliémie chez des patients avec trouble sous-jacent du métabolisme du potassium, insuffisance rénale ou traitement médicamenteux entraînant une hyperkaliémie. Chez de tels patients, il est justifié de procéder à une étroite surveillance du taux sérique de potassium. Des cas d'hyponatrémie ont été signalés. Chez des patients non diabétiques traités par co-trimoxazole, on observe, dans de rares cas, une hypoglycémie qui survient généralement après les premiers jours du traitement.
Les patients avec troubles de la fonction rénale, affections hépatiques ou malnutrition ainsi que les patients recevant des doses élevées de co-trimoxazole sont particulièrement à risque.

Remarques particulières pour les sidéens: la fréquence des effets indésirables, en particulier celle des éruptions cutanées, d'une fièvre, d'une leucopénie et d'une élévation des transaminases est nettement plus élevée chez les patients porteurs d'un SIDA et traités par Mediprim que chez les patients ne présentant pas de SIDA.

Surdosage

Lors d'un surdosage aigu, on peut observer les symptômes suivants: nausées, vomissements, céphalées, vertiges, obnubilation, troubles psychiques et visuels; cristallurie, hématurie et anurie dans les cas graves.
Lors d'un surdosage chronique: dépression de la moelle osseuse, se manifestant par le tableau d'une thrombopénie, d'une leucopénie ou autre dyscrasie sanguine du fait de la carence en acide folique.
Les mesures suivantes devront être envisagées en fonction des symptômes observés: lavage gastrique, vomissements provoqués, accélération de l'excrétion rénale par une diurèse forcée (l'alcalinisation des urines accélère l'élimination de SMZ), hémodialyse (Remarque: une dialyse péritonéale n'est pas efficace), contrôle de l'hémogramme et des électrolytes. En présence d'une dyscrasie sanguine ou d'un ictère, ces complications devront bénéficier d'un traitement spécifique. Le folinate de calcium à la posologie de 3-6 mg par voie intramusculaire pendant 5-7 jours peut être utilisé comme antidote des effets de la TM sur l'hématopoïèse.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01EE01
L'association de TM et de SMZ, les deux principes actifs, est connue sous le nom de co-trimoxazole.
Le co-trimoxazole est un agent chimiothérapique qui présente des effets bactéricides. L'action repose sur l'effet dit séquentiel de la TM et du SMZ; en d'autres termes il se produit une inhibition de deux réactions enzymatiques obligatoires successives lors de la synthèse de l'acide tétrahydrofolique par la cellule bactérienne.
En raison de ce mécanisme d'action, l'effet bactéricide du co-trimoxazole s'exerce, in vitro, à des concentrations qui ne sont, en général, que bactériostatiques pour chacun des principes actifs administrés séparément.
Le co-trimoxazole est souvent actif sur des germes résistants aux composants isolés; le risque de développement d'une résistance est en outre réduit.
In vitro, le spectre antibactérien englobe les agents pathogènes Gram positifs et Gram négatifs suivants, la sensibilité pouvant toutefois dépendre de la zone géographique concernée:

Germes généralement sensibles (CMI90 Â≤2 mg/l [TM]; Â≤38 mg/l [SMZ])
Coques: Moraxella catarrhalis.
Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, autres espèces de Citrobacter, Klebsiella oxytoca, autres espèces de Klebsiella, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, autres espèces de Serratia, Yersinia enterocolitica, autres espèces de Yersinia, Vibrio cholerae.
Autres bâtonnets Gram négatifs: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.
Sur la base des résultats cliniques disponibles, les micro-organismes suivants doivent également être considérés comme sensibles: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Germes partiellement sensibles (CMI90 = 4 mg/l [TM]; 76 mg/l [SMZ])
Coques: Staphylococcus aureus (sensible et résistant à la méticilline), espèces de Staphylococcus (coagulase-négatifs), Streptococcus pneumoniae (sensible et résistant à la pénicilline).
Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus influenzae (producteur et non-producteur de β-lactamases), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, autres espèces de Providencia, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia).
Autres bâtonnets Gram négatifs: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (surtout A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Germes résistants (CMI90 Â≥8 mg/l [TM]; Â≥152 mg/l [SMZ])

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa , espèces de Mycoplasma, Mycobacterium tuberculosis, espèces de Shigella, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, autres germes strictement anaérobies.
Une étude de la sensibilité est recommandée dans les affections dues à des germes modérément sensibles, afin de pouvoir exclure l'existence d'une éventuelle résistance.
La sensibilité de Mediprim peut être déterminée à l'aide de procédés standardisés tels que ceux recommandés par le Comité National des Normes des Laboratoires d'Analyses (National Committee for Clinical Laboratory Standards-NCCLS) utilisant des tests sur disque ou des tests de dilution. Le NCCLS recommande les critères de sensibilité suivants.

----------------------------------------------------
                Test sur disque*  Test de dilution**
                Diamètre de la    CMI (mg/l)        
                zone d'inhibition TMP   +   SMZ     
                (mm)                                
----------------------------------------------------
Germes                                              
 sensibles      Â≥16               Â≤2    +   Â≤38  
Germes                                              
 éventuellement                                     
 sensibles      11-15                               
Germes                                              
résistants      Â≤10               Â≥8    +   Â≥152 
----------------------------------------------------

Développement d'une résistance/Résistance croisée
Le développement d'une résistance au co-trimoxazole sous traitement est rare. Il existe une résistance croisée avec tous les sulfamides; la résistance croisée à des antibiotiques non apparentés sur le plan chimique n'est pas due à l'acquisition d'une résistance au co-trimoxazole.

Synergie/Antagonisme
Il existe une synergie marquée entre le sulfaméthoxazole et la triméthoprime. Cette synergie persiste également lorsqu'une résistance à l'un des deux composants est présente.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques cliniquement importantes de la TM et du SMZ coïncident dans une large mesure.

Absorption
Le co-trimoxazole est absorbé rapidement et pratiquement complètement après prise orale (biodisponibilité: 80-100%). Après administration d'une dose unique de 160 mg de TM + 800 mg de SMZ, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 à 4 heures, et s'élèvent à 1,5-3 µg/ml pour la TM et à 40-80 µg/ml pour le SMZ.
Lors d'administration répétée à douze heures d'intervalle, les concentrations plasmatiques maximales de TM et de SMZ à l'état d'équilibre sont généralement de 50 à 100% plus élevées que celles enregistrées après la prise orale d'une dose unique. La concentration plasmatique évolue proportionnellement à la dose administrée.
L'effet des aliments sur la cinétique des composants de Mediprim n'a pas fait l'objet d'étude. L'ampleur de l'absorption est moindre après administration d'une suspension de TM sur estomac plein qu'après administration sur estomac vide; la vitesse de l'absorption n'est toutefois pas modifiée par un repas standard.

Distribution
Le volume de distribution est d'environ 1,2-1,5 l/kg pour la TM et d'environ 0,15-0,36 l/kg pour le SMZ. La liaison aux protéines plasmatiques de la TM est de l'ordre de 44% et celle du SMZ de l'ordre de 70%.
La TM et le SMZ se distribuent dans pratiquement tous les tissus.
Le SMZ et la TM traversent la barrière placentaire; les concentrations de TM dans le sérum foetal correspondent approximativement aux concentrations sériques maternelles, tandis que celles du SMZ sont plus faibles.
Les concentrations de SMZ dans le lait maternel sont de l'ordre de 5-15% des concentrations plasmatiques maternelles. Les concentrations de TM dans le lait maternel atteignent près de 100% des concentrations plasmatiques maternelles.

Métabolisme
50-70% de TM sont filtrés sous une forme inchangée par voie glomérulaire et sécrétés dans les tubes rénaux.
Quatre métabolites inactifs sont éliminés sous une forme glucuro-conjugée par voie rénale.
30-50% de SMZ sont filtrées sous une forme inchangée par voie glomérulaire et sécrétées dans les tubes rénaux.
Les métabolites acétylés et glucuro-conjugués dans le foie ne présentent plus d'activité antibactérienne et sont également éliminés par voie rénale.

Elimination
Les demi-vies des deux composants sont tout à fait analogues en cas de fonction rénale normale.
La demi-vie plasmatique de la TM est de l'ordre de 10 heures et celle du SMZ de l'ordre de 11 heures. Le Q0 de TM est équivalent à 0,45, alors que le Q0 de SMZ est de 0,8.
La clairance totale est de près de 100 ml/minute pour la TM et d'environ 20 ml/minute pour le SMZ.
La demi-vie d'élimination de la TM est approximativement réduite de moitié chez l'enfant par rapport à celle de l'adulte, alors que la demi-vie d'élimination du SMZ n'est pas significativement différente.
Les deux produits et leurs métabolites sont excrétés avant tout par voie rénale, à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire; les concentrations urinaires des deux principes actifs sont considérablement plus élevées que les concentrations sanguines. Les concentrations urinaires de TM sont approximativement 100 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques, alors que les concentrations urinaires de SMZ sont approximativement 5 fois plus élevées.
La clairance rénale est de 20-80 ml/minute pour la TM et de 1-5 ml/minute pour le SMZ. Les deux principes actifs sont retrouvés pour une faible fraction dans les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients
Les demi-vies plasmatiques sont allongées lors d'une insuffisance rénale, d'où la nécessité d'une adaptation posologique. Une adaptation posologique est également nécessaire en cas d'hémodialyse.
Bien que la cinétique, en particulier celle de la TM, ne soit pas modifiée nettement chez les insuffisants hépatiques, il convient néanmoins d'être prudent dans les insuffisances hépatiques sévères, si l'on utilise des doses élevées de Mediprim.

Données précliniques

Aucune donnée préclinique pertinente pour l'utilisation de Mediprim n'est disponible.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.

Influence sur les méthodes de diagnostic
Mediprim peut perturber les résultats du test de Jaffé (détection de la créatinine alcalinisée par l'acide picrique); les valeurs normales sont surévaluées d'un pourcentage de l'ordre de 10%.
Mediprim peut perturber les examens de laboratoire à visé diagnostique d'une hyperthyroïdie.
Le co-trimoxazole, en particulier la TM, peut perturber une méthode de dosage du méthotrexate sérique par liaison compétitive des protéines, si une dihydrofolate-réductase bactérienne est utilisée comme protéine de liaison. On n'observe toutefois pas d'interaction lors du dosage du méthotrexate à l'aide d'une méthode radio-immunologique.

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Estampille

56324, 56325 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Medika SA, 4147 Aesch.

Mise à jour de l'information

Janvier 2000.