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Composition

Principe actif: Insulinum Glarginum DCI ([Gly (A21), L-Arg (B31, B32)] humanum insulinum analogum, GT), 100 unités.
Excipients: Glycerolum, Zincum, Natrii chloridum, Con­serv.: Metacresolum 2,7 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.
L’insuline glargine est un analogue de l’insuline produit par technologie de l’ADN recombinant, à l’aide de souches K12 d’Escherichia coli.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable: 1 ml contient 3,64 mg Insulinum Glarginum corresp. 100 unités.

Indications/Possibilités d’emploi

Diabète sucré de l’adulte, l’adolescent et l’enfant à partir de 6 ans nécessitant un traitement à l’insuline.

Posologie/Mode d’emploi

Lantus est un analogue de l’insuline à effet prolongé et sans pics dans son profil d’action. Il doit être administé une fois par jour, à n’importe quel moment de la journée mais au même moment chaque jour. Chez les adolescents et les enfants à partir de 6 ans il est administré une fois par jour, le soir.

Dose usuelle
La posologie et les heures d’application de tous les antidiabétiques, y compris de l’insuline Lantus, ainsi que les taux de sucre sanguin souhaités doivent être fixés et adaptés de manière individuelle. Etant donné que les taux de glucose sanguin ne corrèlent pas toujours avec les données pharmacocinétiques, au début de la thérapie ils doivent être contrôlés fréquemment pendant quelques jours.
Dans le schéma thérapeutique de basal-bolus, en général 40 à 60% de la dose journalière est administrée sous forme d’insuline Lantus afin de couvrir les besoins de base en insuline.

Transition à Lantus
La dose initiale de Lantus devrait être fixée de manière individuelle selon les taux de sucre sanguin souhaités.
Quand on remplace une insuline intermédiaire ou d’action prolongée par Lantus, il peut être nécessaire de modifier la dose d’insuline basale et/ou d’ajuster la posologie du traitement antidiabétique concomitant (doses et horaires d’administration des insulines rapides ou des analogues rapides de l’insuline ou posologies des hypoglycémiants oraux associés).
Dans les études où les patients sont passés de l’administration d’insuline NPH deux fois par jour à l’administration de Lantus une fois par jour avant le coucher, la dose a été réduite d’environ 20% en général, dans la première semaine de traitement (dose journalière de Lantus en unités par comparaison avec la dose journalière totale d’insuline NPH en unités internationales) afin de réduire le risque d’hypoglycémie. Ensuite, la dose a été adaptée en fonction de la réponse du patient.
Comme avec d’autres analogues de l’insuline, les patients requérant de fortes doses d’insuline en raison de la présence d’anticorps dirigés contre l’insuline humaine peuvent bénéficier d’une amélioration de la réponse à l’insuline avec Lantus.
Il est recommandé d’assurer une surveillance métabolique étroite pendant la période de transition et les premières semaines (1 mois au moins) qui suivent.
Quand l’équilibre métabolique s’améliore, augmentant la sensibilité à l’insuline, il peut être nécessaire de procéder à un ajustement posologique supplémentaire. Un ajustement posologique peut également s’avérer nécessaire par exemple en cas de modification du poids corporel ou du mode de vie du patient, de modification de l’heure d’adminisatration de l’insuline, ou dans toute autre circonstance pouvant augmenter la susceptibilité à l’hypo- ou à l’hyperglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).

Administration
Lantus est administré par voie sous-cutanée; il ne doit pas être administré par voie intraveineuse.
L’effet prolongé de l’insuline glargine dépend de l’injection dans le tissu sous-cutané. L’administration intraveineuse de la dose sous-cutanée usuelle risquerait de provoquer une grave hypoglycémie.
Bien que la résorption de l’insuline glargine ne présente pas de différence après injection sous-cutanée dans la paroi abdominale, dans la cuisse ou dans le muscle deltoïde, comme pour toutes les insulines, il faut changer de site d’injection à chaque injection au sein d’une région d’injection.
Lantus OptiSet délivre une dose unitaire allant de 2 unités jusqu’à un maximum de 40 unités par intervalles de 2 unités.
Lantus SoloStar permet de sélectionner des doses d’insuline d’un minimum de 1 à un maximum de 80 unités, par intervalle de 1 unité.

Utilisation chez les enfants
Chez l’enfant, l’efficacité et la sécurité n’ont été démontrées que lorsque Lantus est administré le soir. L’expérience étant limitée, l’efficacité et la sécurité de Lantus n’ont pas pu être démontrées chez l’enfant de moins de 6 ans.

Insuffisance rénale et hépatique
L’expérience étant limitée, l’efficacité et la tolérance de Lantus n’on pu être évaluées dans les groupes de patients suivants: patients ayant une insuffisance hépatique ou patients ayant un insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l’un des excipients conformément la composition.

Mises en garde et précautions

Les cartouches de Lantus ne doivent être utilisées qu’avec les stylos réutilisables compatibles OptiPen et ClikStar, car la précision du dosage n’a été établie qu’avec les stylos cités.
Lantus n’est pas l’insuline de choix pour le traitement de l’acidocétose diabétique. Dans cette situation, il est recommandé d’administrer une insuline rapide par voie intraveineuse.
Il ne faut ni mélanger Lantus à une autre insuline, ni la diluer. Un mélange ou une dilution risquerait en effet de modifier le profil d’action en fonction du temps et un mélange pourrait provoquer une précipitation.
En cas d’insuffisance rénale, les besoins en insuline peuvent être diminués en raison d’une réduction du métabolisme de l’insuline. Chez les patients âgés, une altération progressive de la fonction rénale peut provoquer une diminution régulière des besoins en insuline.
En cas d’insuffisance hépatique sévère, les besoins en insuline peuvent être diminués en raison d’une réduction de la capacité de néoglycogenèse et d’une réduction du métabolisme d’insuline.
La thérapie insulinique exige en principe du patient qu’il soit capable de gérer son affection diabétique de manière indépendante, c’est-à-dire le contrôle du taux de sucre sanguin, l’apprentissage de la technique d’injection correcte et un comportement adéquat face aux situations métaboliques hypoglycémiques et hyperglycémiques. Les patients doivent subir une formation afin de pouvoir appliquer les mesures nécessaires de manière indépendante. Par ailleurs, il convient de leur expliquer le comportement à adopter dans les situations d’exception qui peuvent se produire lorsque les administrations d’insuline sont insuffisantes, lorsqu’elles ont été oubliées ou lorsque par inadvertance elles sont trop élevées, en cas d’absorption insuffisante de nourriture ou de repas omis.
Avant d’utiliser l’OptiSet, le SoloStar ou un stylo à insuline, le mode d’emploi des stylos respectifs se trouvant avec la notice d’emballage ou les instructions pour l’utilisation des stylos doivent être lus soigneusement. Les préparations injectables doivent être manipulées selon les indications décrites.
Afin d’éviter la transmission de maladies, chaque stylo prêt à l’emploi ne doit être utilisé que par une seule personne.
Le traitement par l’insuline exige une attention constante en ce qui concerne les hyperglycémies ou les hypoglycémies éventuelles. Les patients et leurs proches doivent savoir quelles mesures correctrices ils doivent prendre lorsqu’une hyperglycémie ou une hypoglycémie se manifeste ou est supposée, et à quel moment il est opportun d’informer le médecin.
Si l’équilibre glycémique n’est pas optimal ou si le patient a tendance à présenter des épisodes hyperglycémiques ou hypoglycémiques, il faut d’abord vérifier le respect par le patient du traitement prescrit, les sites et les techniques d’injection, le maniement du stylo et l’ensemble des autres facteurs susceptibles d’augmenter la tendance à l’hyper- ou l’hypoglycémie, avant d’envisager l’ajustement de la dose d’insuline.
Le passage à une autre préparation insulinique ne devrait avoir lieu que sous contrôle médical strict et selon des instructions précises. De même le schéma de traitement ne doit être modifié qu’après entretien avec le médecin ou selon ses indications.

Hypoglycémie
Pour le diabétique traité à l’insuline, il existe en principe un risque d’hypoglycémie bénigne ou grave. Celle-ci peut diminuer l’attention particulièrement lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines. Ces phénomènes se présentent en particulier au début du traitement, lors de changement de préparation, d’injections irrégulières, de repas irréguliers, ainsi que plus généralement lors de diabète mal ou non équilibré (fortes fluctuations du sucre sanguin). Le patient doit être informé de ce risque accru d’hypoglycémie.
Sont à considérer entre autres comme causes de l’hypoglycémie: repas omis, vomissements, diarrhée, effort physique inhabituel, surdosage d’insuline, maladies endocriniennes telles qu’insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie, administration conjointe de certains autres médicaments, changement de zone d’injection, amélioration de la sensibilité à l’insuline (par exemple après élimination de facteurs de stress).
En outre, les patients ayant déjà été atteints d’hypoglycémie sévère présentent un risque élevé de récidive.
Afin de prévenir l’hypoglycémie, il y a lieu de recommander au patient de se munir constamment de sucre de raisin, de sucre en morceaux ou équivalents. Il doit aussi porter sur lui sa carte de diabétique.
Le moment de survenue d’une hypoglycémie dépend du profil d’action des insulines utilisées et peut donc changer après modification du schéma de traitement.
Il faut être particulièrement prudent et intensifier la surveillance de la glycémie chez les patients pour lesquels les épisodes hypoglycémiques risqueraient d’avoir des conséquences cliniques particulièrement graves, par exemple en cas de sténose serrée des artères coronaires ou carotidiennes (risque de complications cardiaques ou cérébrales de l’hypoglycémie), de même qu’en cas de rétinopathie proliférante, surtout si celle-ci n’est pas traitée par photocoagulation (risque d’amaurose transitoire après une hypoglycémie).
Si le taux d’hémoglobine glycosylée est normal ou abaissé, la possibilité d’épisodes hypoglycémiques récidivants passés inaperçus (surtout nocturnes) doit être évoquée.
Les symptômes d’une hypoglycémie (baisse du taux de glucose sanguin au-dessous de 2–3 mmol/l) sont:
Des signes neurovégétatifs: sueurs, sensation de faim, tremblements (dits symptômes d’alarme neurovégétatifs), pâleur, palpitations, céphalées.
Des signes neuroglycopéniques: troubles de la concentration, modification du comportement (entre autres agitation, nervosité, agressivité, état confusionnel), troubles de la conscience , de la coordination, de la vue et de la parole. Ceux-ci peuvent aller jusqu’à l’étourdissement, la somnolence et même perte de connaissance. L’hypoglycémie peut aussi provoquer des crises épileptiques ou se manifester comme un ictus cérébral, accompagné p.ex. d’hémiparésie (en général passagère), d’aphasie et de signe de Babinski positif.
Signes d’alarme atténués/modifiés: les signes d’alarme de l’hypoglycémie peuvent être modifiés et les symptômes neurovégétatifs l’accompagnant peuvent être perçus de façon atténuée ou retardée, en particulier lors de traitement visant des taux de glycémie basse (p.ex. traitement selon le principe dose de base-bolus par injections répétées), lors de diabète ancien (éventuellement accompagné de polynévrite), chez les personnes âgées ou lors de changement d’insuline. Ce phénomène a également été observé par des patients lors du passage de l’insuline animale à l’insuline humaine, comme d’ailleurs lors d’autres changements de préparation.
Les β-bloquants peuvent réduire ou masquer les symptômes d’alerte courants de l’hypoglycémie.
Veuillez donc informer le diabétique traité à l’insuline et son entourage que l’hypoglycémie peut se déclarer de manière soudaine et d’abord par des signes neuroglycopéniques tels que: troubles de la concentration, agitation, troubles du comportement et de la conscience, d’où le risque de négliger de prendre du sucre à temps.
La consommation d’alcool peut augmenter le risque d’hypoglycémie (inhibition de la gluconéogénèse hépatique). Il convient de prendre en compte, que la teneur en hydrates de carbone des boissons alcoolisées pourrait aussi entraîner une augmentation de la glycémie.
Thérapie de l’hypoglycémie: cf. «Surdosage».
Après chaque hypoglycémie grave, il convient de rééquilibrer le diabète. Par conséquent, il faut recommander au patient d’informer le médecin de chaque hypoglycémie grave subie.

Hyperglycémie
Une élévation de la glycémie, une hyperglycémie , une acidocétose et des états hyperosmolaires peuvent survenir par exemple si les doses d’insuline sont trop faibles par rapport aux apports glucidiques, si l’effet de l’insuline a diminué (p.ex. du fait de mauvaises conditions de conservation), si l’exercice physique a été réduit, si la sensibilité à insuline a diminué du fait d’un stress émotionnel ou physique (p.ex. à la suite d’un traumatisme, d’une intervention chirurgicale, d’infections fébriles ou d’autres pathologies), ou si des médicaments ayant un effet hyperglycémiant sont administrés conjointement (cf. «Interactions»).
Les signes et symptômes d’un déséquilibre métabolique hyperglycémique sont: soif, polyurie, glycosurie, acétonurie, fatigue, sécheresse cutanée, érythème facial, anorexie, hypotension artérielle et tachycardie. Une acidocétose doit toujours être évoquée, surtout en cas de symptômes tels que vomissements, douleurs abdominales, respiration rapide et profonde, somnolence et coma. Une hyperglycémie sévère ou une acidocétose peut devenir alarmante au point de menacer le pronostic vital. Selon la disponibilité de l’insuline, l’acidocétose peut se développer en quelques heures ou quelques jours. Dès l’identification des signes et symptômes potentiels d’une hyperglycémie ou acidocétose, la glycémie et l’acétonurie doivent être mesurées et, si nécessaire, le traitement mis en route sans délai.
La consommation de marijuana est susceptible de réduire la tolérance au glucose. (D’autres substances illégales n’ont pas été testées; autre interactions cf «Interactions»!)
Toute maladie intercurrente nécessite un renforcement de la surveillance métabolique. Il est souvent indiqué de rechercher la présence de corps cétoniques dans les urines et souvent nécessaire d’ajuster les doses d’insuline. Les besoins en insuline sont souvent accrus.
Les patients diabétiques de type 1 doivent continuer à consommer régulièrement au moins une faible quantité de glucides, même s’ils ne peuvent pas ou presque pas s’alimenter, souffrent de vomissement etc. ils ne doivent jamais arrêter complètement l’insuline.
L’administration d’insuline peut provoquer la formation d’anticorps anti-insuline. Dans de rares cas, la présence de ces anticorps anti-insuline peut rendre nécessaire l’ajustement de la dose d’insuline, de manière à corriger une tendance à l’hyper- ou à l’hypoglycémie.

Interactions

1. Le besoin en insuline peut être réduit en présence de substances qui améliorent l’efficacité de l’insuline (en augmentant la sensibilité à l’insuline), qui stimulent la sécrétion insulinique, qui inhibent la gluconéogénèse hépatique ou qui modifient l’absorption intestinale du glucose. En présence d’une quantité inchangée d’insuline, il existe de ce fait un risque accru d’hypoglycémie en cas de prise simultanée de:
antidiabétiques oraux; alcool; IEC (p.ex. captopril et énalapril); antiarythmiques tels que le disopyramide; α-bloquants et clonidine; inhibiteurs de la recapture de la sérotonine; fenfluramine; IMAO; antidépresseurs tricycliques; salicylates et (rarement) autres AINS; fibrates; tétracyclines; pentamidine (hypoglycémie, parfois suivie d’une hyperglycémie); antimalariens (quinine, chloroquine, méfloquine); sulfonamides (p.ex. cotrimoxazol); cimétidine et ranitidine.
2. Le besoin en insuline peut être augmenté lors de l’utilisation des substances ou groupes de substances suivants:
Contraceptifs oraux et autres composés oestrogéniques ou progestatifs; corticostéroïdes et ACTH; hormone de croissance (somatotropine); danazol; hormones thyroïdiennes; sympathicomimétiques (particulièrement les agonistes βtels que ritodrine, salbutamol, terbutaline, mais égalements certains sympathicomimétiques α-sélectifs, ainsi que non-sélectifs telle l’épinéphrine); diazoxide; acide nicotinique et ses dérivés; chlorpromazine (surtout à doses élevées) et autres dérivés de la phénothiazine; diurétiques (p.ex. diurétiques à base de thiazide, d’indapamide et de furosémide); substances antirétrovirales; substances immunosuppressives (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus), antipsychotiques atypiques (tels que clozapine et olanzapine).
3. L’efficacité de l’insuline peut être accrue ou réduite, en fonction de la dose, lors de l’utilisation des substances suivantes:
Dérivés d’octréotide, dérivés salicylés, sels de lithium (rarement).
Les β-bloquants peuvent aggraver l’insulinorésistance mais aussi, dans certains cas, entraîner une hypoglycémie. Il existe en outre un risque de diminution ou de masquage des symptômes d’alerte de l’hypoglycémie.

Grossesse/Allaitement

Il n’existe pas de données provenant d’études cliniques contrôlées sur l’utilisation de l’insuline glargine chez la femme enceinte. Lors de la surveillance après mise sur le marché, l’étude d’un nombre limité de cas de grossesse sous Lantus n’indique aucun effet nuisible de l’insuline glargine sur la grossesse, sur la santé du foetus ou sur la santé du nouveau-né. Jusqu’ici, aucune autre donnée épidémiologique n’est disponible.
Les expérimentations animales n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la gestation, le développement in-utéro, l’accouchement ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).
Lantus ne sera prescrit qu’avec prudence chez la femme enceinte. En cas de diabète préexistant ou de diabète gravidique, il est indispensable de maintenir un bon équilibre métabolique pendant toute la grossesse. Les besoins en insuline peuvent diminuer au cours du premier trimestre de la grossesse et augmentent généralement pendant le deuxième et le troisième trimestres. Immédiatement après l’accouchement, les besoins en insuline diminuent rapidement (risque accru d’hypoglycémie). Une surveillance soigneuse de l’équilibre glycémique est indispensable.
Une adaptation de la dose d’insuline et du régime alimentaire peut s’avérer nécessaire pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La capacité des patients à se concentrer et à réagir peut être diminuée en cas d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie ou, par exemple, en cas de troubles visuels. Cela peut représenter un risque dans des situations où ces facultés sont de première importance (par exemple la conduite automobile ou l’utilisation de machines).
Les patients doivent être informés des précautions à prendre pour éviter l’hypoglycémie durant la conduite. Ceci est particulièrement important chez les patients qui sont peu ou pas conscients des symptômes avertissant l’hypoglycémie ou qui ont des épisodes fréquents d’hypoglycémie. L’opportunité de conduire une voiture ou d’utiliser une machine doit être évaluée dans de telles circonstances.

Effets indésirables

Des erreurs de médication ont été rapportées où d’autres insulines, en particulier des insulines à action rapide ont été administrées accidentellement à la place de l’insuline glargine.
La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (>10%), «fréquents» (>1%, <10%), «occasionnels» (>0,1%,<1%), «rares» (>0,01%, <0,1%) et «très rares» (<0,01%).

Troubles du système immunitaire
Rare: Réactions allergiques.
Les réactions d’hypersensibilité immédiate à l’insuline sont rares. Ces réactions à l’insuline (y compris l’insuline ­glargine) ou à ses excipients peuvent s’accompagner, par exemple, de réactions cutanées généralisées, d’un ­oedème de Quincke, d’un bronchospasme, d’une hypotension et d’un choc et peuvent menacer le prognostic vital.
L’administration d’insuline peut provoquer la formation d’anticorps anti-insuline. Dans les études cliniques, la fréquence des anticorps provoquant une réaction croisée avec l’insuline humaine et l’insuline glargine a été identique dans les groupes traités par l’insuline NPH et par l’insuline glargine. Dans de rares cas, la présence de ces anticorps anti-insuline peut rendre nécessaire l’ajustement de la dose d’insuline, de manière à corriger une tendance à l’hyperglycémie ou à l’hypoglycémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: Hypoglycémie.
Une hypoglycémie, un effet indésirable fréquent ou très fréquent de toute insulinothérapie, peut survenir si les doses d’insuline sont supérieures aux besoins. Les épisodes d’hypoglycémies sévères, surtout s’ils sont répétés, peuvent entraîner des lésions neurologiques. Les épisodes d’hypoglycémie prolongée ou sévère peuvent engager le prognostic vital (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles du système nerveux
Très rare: Dysgueusie.

Troubles occulaires
Rare: Altération de la vision.
Un changement prononcé de l’équilibre glycémique peut entraîner une altération transitoire de la vision, due à une altération temporaire de la turgescence et de l’index de réfraction du cristallin. Une amélioration de l’équilibre glycémique à long terme diminue le risque de progression de la rétinopathie diabétique. Toutefois, une intensification de l’insulinothérapie induisant une normalisation brutale de l’équilibre glycémique peut provoquer une aggravation transitoire de la rétinopathie diabétique. Une hyperglycémie sévère risque de provoquer une amaurose transitoire chez les patients atteints de rétinopathie proliférante, en particulier si celle-ci n’a pas été traitée par photocoagulation.

Rétinopathie
Une intensification de l’insulinothérapie induisant une amélioration brutale de l’équilibre glycémique peut provoquer une aggravation transitoire de la rétimopathie diabétique. Une hypoglycémie sévère risque de provoquer une amaurose transitoire chez les patients atteints de rétinopathie proliférante, en particulier si celle-ci n’a pas été traitée par photocoagulation.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: Lipohypertrophie.
Occasionnels: Lipoatrophie.
Comme avec toute insulinothérapie, une lipodystrophie peut survenir au site d’injection, ce qui peut retarder la résorption locale de l’insuline. Dans les études cliniques concernant des schémas de traitement comportant Lantus, une lipohypertrophie a été observée chez 1 à 2% des patients, alors que la lipoatrophie a été rare. Une rotation continue des sites d’injection dans une zone donnée peut aider à diminuer ou à éviter ces réactions.

Troubles musculosquelettique et du tissu connectif
Très rare: Myalgie.

Troubles généraux et accidents liées au site d’administration
Fréquents: Réactions au site d’injection.
Dans les études cliniques concernant des schémas de traitement comportant Lantus, des fréquentes réactions au site d’injection ont été observées. Ces réactions com­prennent rougeur, douleur, prurit, urticaire, tuméfaction ou inflammation. La plupart des réactions mineures aux insulines disparaissent généralement en espace de quelques jours à quelques semaines.
Rare: Oedème, l’insuline peut provoquer une rétention sodée et un oedème, en particulier si l’équilibre métabolique auparavant médiocre se trouve amélioré par une insulinothérapie intensive.

Population pédiatrique
D’une manière générale, le profil de tolérance est identique chez les patients ≤18 ans et chez les patients >18 ans.
Les rapports sur les effets indésirables reçus au cours de la surveillance post marketing ont montré une fréquence relativement plus importante des réactions au site d’injection (douleur au point d’injection, réaction au point d’injection) et des réactions cutanées (éruption, urticaire) chez les patients de ≤18 ans que chez les patients de >18 ans.
Aucune donnée de tolérance issue d’une étude clinique n’est disponible chez les patients de moins de 6 ans.

Surdosage

Un surdosage en insuline peut provoquer une hypoglycémie sévère, pouvant se prolonger et menacer le pronostic vital. L’effet prolongé de Lantus peut retarder la récupération d’une hypoglycémie.
On peut généralement traiter les épisodes d’hypoglycémie légère par un apport oral de glucides. Il peut être nécessaire d’ajuster la posologie du médicament, le régime ou l’activité physique.
Les épisodes plus sévères, s’accompagnant de coma, convulsions ou troubles neurologiques, peuvent être traités par du glucagon par voie intramusculaire ou sous-cutanée ou du glucose concentré par voie intraveineuse. Etant donné qu’une hypoglycémie peut récidiver après amélioration clinique apparente, il peut être nécessaire de poursuivre l’apport de glucides et la surveillance.

Propriétés/Effets

Code ATC: A10AE04
L’insuline glargine se distingue de l’insuline humaine par l’acide aminé glycine au lieu de l’asparagine en position A21 et par deux arginines supplémentaires à l’extrémité terminale c de la chaîne B.
L’insuline glargine est peu soluble à pH neutre. Elle est totalement soluble au pH acide de la solution injectable de Lantus (pH 4,0). Après injection dans le tissu sous-cutané, la solution acide est neutralisée, ce qui induit la formation de micro-précipités à partir desquels de petites quantités d’insuline glargine sont libérées de façon continue. En conséquence, la courbe concentration/temps est lisse, sans pics, prévisible, et l’effet prolongé.
L’insuline glargine est tout à fait comparable à l’insuline humaine sur le plan de la cinétique de fixation au récepteur de l’insuline. On estime donc qu’elle exerce le même effet par l’intermédiaire du récepteur de l’insuline. Il est supposé qu’ in vivo l’insuline glargine ne transmet pas d’effet biologique par le récepteur IGF-1.
Le principal effet de l’insuline, y compris de l’insuline glargine, est de réguler la glycémie. L’insuline et ses analogues diminuent la glycémie en stimulant la captation périphérique du glucose, en particulier dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux, et en inhibant la production hépatique de glucose. L’insuline inhibe la lipolyse dans l’adipocyte, inhibe la protéolyse et stimule la synthèse des protéines.

Pharmacodynamie
Des études de pharmacologie clinique ont montré que des doses identiques d’insuline glargine et d’insuline humaine, administrées par voie intraveineuse, étaient équipotentes. Comme pour toutes les insulines, l’activité physique et d’autres paramètres peuvent affecter le profil d’action de l’insuline glargine au fil du temps.
Des études de clampage euglycémique menées chez les sujets sains et patients atteints de diabète de type 1 ont montré que l’effet de l’insuline glargine sous-cutanée apparaissait plus lentement que celui de l’insuline NPH humaine, que cet effet était régulier, sans pics, et que la durée d’action était prolongée.
Cet effet plus prolongé de l’insuline glargine est directement lié au fait que la résorption de cette insuline est plus lente. En conséquence, une seule administration par jour suffit. Le profil d’action de l’insuline et des analogues de l’insuline tels que l’insuline glargine peut varier considérablement d’un sujet à l’autre et chez le même sujet. En raison de l’évolution homogène de l’effet de l’insuline glargine, les variations sont cependant plus faibles que pour l’insuline NPH.

Efficacité clinique
Dans dix études muticentriques, ouvertes, menées sur une longue période (16 à 52 semaines), plus de 2500 patients diabétiques ont été traités par Lantus.
Chez les diabétiques de type 1 et de type 2, l’abaissement des valeurs d’hémoglobine glyquée sous Lantus administré 1 fois par jour avant le coucher est comparable aux valeurs obtenues avec l’insuline NPH administrée 1 à 2 fois par jour. Cependant, à la fin des études avec Lantus, les valeurs de glycémie à jeun (dans 1 étude sur 3 chez les diabétiques de type 1) de même que la fréquence des hypoglycémies nocturnes (dans 1 étude sur 3 chez les diabétiques de type 1 et dans les 2 études chez les diabétiques de type 2) étaient significativement plus faibles ­qu’avec l’insuline NPH.
Toutefois, la différence concernant les hypoglycémies nocturnes chez les diabétiques de type 1 n’a été observée que dans le groupe qui avait reçu précédemment l’insuline NPH 1 fois par jour (au lieu de 2 fois par jour) et cela seulement à partir du deuxième mois de traitement. Toutes études confondues, le taux global d’hypoglycémies sous Lantus ne se différencie pas de celui sous insuline NPH.
Trois études ultérieures menées chez les diabétiques de type 1 et/ou chez les diabétiques de type 2 ont montré que Lantus pouvait être administré 1 fois par jour avant le coucher, mais également avant le repas du soir ou avant le petit déjeuner.
Dans deux études, l’efficacité et la sécurité d’emploi de Lantus (1 fois par jour avant le coucher) ont été démontré chez l’enfant à partir de 6 ans et chez l’adolescent. Des patients diabétiques de type 1 âgés de 6 à 15 ans (n= 349) ont reçu durant 28 semaines un traitement associant de l’insuline humaine avec soit Lantus 1 fois par jour avant le coucher, soit de l’insuline humaine NPH 1 ou 2 fois par jour. Les taux d’hémoglobine glyquée et la fréquence des hypoglycémies étaient semblables dans les deux groupes.

Rétinopathie
Les effects de Lantus sur (1 injection par jour) la rétinopathie diabetique ont été évalués sur 5 ans dans une étude en ouvert contrôlée versus NPH (administré 2 fois par jour) chez 1024 patients diabétiques de type 2, chez qui la progression de la rétinopathie de 3 points ou plus sur l’échelle de ETDRS ( E arly T reatment D iabetic R etinopathy S tudy) a été recherchée par photographie du fond d’oeil. Aucune différence significative n’a été observée dans la progression de la rétinopathie diabétique entre les groupes Lantus et insuline NPH.

Pharmacocinétique

Chez des sujets sains comme chez les diabétiques, l’analyse des concentrations sériques d’insuline a montré que la résorption de l’insuline glargine était plus lente et beaucoup plus prolongée que celle de l’insuline NPH humaine et qu’il n’y avait pas de pics après injection sous-cutanée d’insuline glargine. Autrement dit, les concentrations étaient conformes au déroulement chronologique de l’activité pharmacodynamique de l’insuline glargine. Comme le montre la fig. 1, l’effet de Lantus se manifeste plus lentement que l’effet de l’insuline NPH. L’effet maximum est atteint au bout de 3 à 5 heures. La durée médiane de l’effet à partir du moment de l’injection s’élève à 24 heures pour Lantus contre 14,5 heures pour l’insuline NPH.
Après administration de l’insuline glargine dans la paroi abdominale, dans le muscle deltoïde ou dans la cuisse, aucune différence importante des taux sériques d’insuline n’a été relevée.
Après administration intraveineuse, la demi-vie d’élimination apparente de l’insuline glargine et de l’insuline humaine sont comparables.
Des examens pharmacocinétiques effectués après administration sous-cutanée de Lantus ont montré des résultats très similaires le 2, le 5et le 12jour et indiquent que le steady-state est déjà atteint le 2jour.

Paramètre                     5ème jour/ 12ème jour/
                              2ème jour  2ème jour  
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Cmax         Valeur escomptée 93,9%      115,1%     
(ng/ml)      90% int. de      (79,2;     (97,1;     
             confiance        111,3%)    136,4%)    
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AUC (0–24 h) Valeur escomptée 89,0%      107,8%     
(ng·h/ml)    90% int. de      (77,8;     (94,2;     
             confiance        102,0%)    123,4%)    

Métabolisme
Chez l’homme, l’insuline glargine est partiellement dégradée dans les tissus sous-cutanés au niveau de l’extrémité carboxyle de la chaîne bêta; cette dégradation donne naissance à deux métabolites actifs, la 21A-Gly-insuline et la 21A-Gly-des-30B-Thr-insuline. On trouve aussi de l’insuline glargine inchangée et des produits de dégradation dans le plasma.

Cinétique pour certains groupes de patients
Dans des études cliniques, les analyses de sous-groupes (selon l’âge et le sexe) ne montrent aucune différence, en termes de tolérance ou d’efficacité, entre l’ensemble de la population étudiée et les différents sous-groupes de patients traités par l’insuline glargine.

Données précliniques

Les données précliniques émanant d’études classiques d’innocuité pharmacologique, de toxicité de doses répétées, de toxicité sur la reproduction, de génotoxicité et de cancérogénicité ne montrent aucun risque particulier pour les patients.

Remarques particulières

Il ne faut ni mélanger Lantus à une autre insuline, ni la diluer. Un mélange ou une dilution risquerait en effet de modifier le profil d’action en fonction du temps et un mélange pourrait provoquer une précipitation.
Pour cette raison il importe de vérifier que les seringues ne contiennent aucune trace d’autre produit.

Stabilité
Le médicament ne doit être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».
Avant utilisation, les cartouches de Lantus, les OptiSets et SoloStars doivent être conservés entre +2 °C et +8 °C (au réfrigérateur).
S’assurer que le récipient n’est pas en contact direct avec le compartiment congélateur ou avec des poches de congélation. Ne pas congeler! Si la solution a été congelée, celle-ci ne doit plus être utilisée.
Conserver dans l’emballage original et à l’abri de la lumière.

Remarques concernant le stockage
Lantus OptiSets, SoloStars et les cartouches en cours d’utilisation ou transportés en réserve peuvent être conservés à température ambiante (jusqu’à 25 °C) au maximum jusqu’à 4 semaines. Après 4 semaines de stockage à température ambiante, le médicament, entamé ou non, ne doit plus être utilisé. Pour cette raison il est recommandé d’inscrire sur l’étiquette la date du premier prélèvement d’insuline à partir du flacon. Garder à l’abri de la lumière. Ceux-ci ne doivent plus être conservés au réfrigérateur.

Remarques concernant la manipulation
Examiner l’OptiSet, le SoloStar ou les cartouches avant l’emploi. Ne l’utiliser que si la solution est claire, incolore, sans particules solides visibles et a l’aspect de l’eau. Comme Lantus est une solution, il n’y a pas à la remettre en suspension avant l’emploi.
Avant la première utilisation, il faut conserver l’OptiSet ou le SoloStar à température ambiante pendant 1 à 2 heures. Avant l’injection, éliminer les bulles d’air de la cartouche. Avant d’utiliser l’OptiSet ou le SoloStar, le mode d’emploi se trouvant avec la notice d’emballage doit être lu soigneusement. Les stylos vides ne doivent jamais être réutilisés et devront être jetés de manière appropriée.
Les cartouches de Lantus doivent être utilisées avec l’OptiPen ou le ClikStar. Les cartouches de Lantus OptiClik sont à utiliser uniquement avec le stylo OptiClik.
Avant l’insertion dans le stylo, il faut conserver la cartouche à température ambiante pendant 1 à 2 heures. Avant l’injection, éliminer les bulles d’air de la cartouche (voir le mode d’emploi du stylo). Respecter soigneusement le mode d’emploi du stylo. Un stylo d’insuline défectueux ou qui ne fonctionne pas correctement (suite à un défaut mécanique) doit être éliminé et remplacé par un nouveau stylo. Ne pas remplir à nouveau les cartouches vides. En cas de mauvais fonctionnement du stylo, on peut aspirer la solution dans une seringue (adaptée à une insuline dosée à 100 Unités/ml) à partir de la cartouche et l’injecter.
Afin d’éviter la transmission de maladies, chaque stylo prêt à l’emploi ne doit être utilisé que par une seule personne.

Numéro d’autorisation

55346, 56343, 57385, 58044 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1217 Meyrin/GE.

Mise à jour de l’information

Mai 2011.