OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: Simvastatinum.

Excipients: Antiox.: E 320; Excip. pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 10 mg, 20 mg et 40 mg.

Indications/Possibilités d'emploi

Diminution des taux trop élevés du cholestérol total et du cholestérol LDL, de l'apolipoprotéine B et des triglycérides chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire, les hyperlipidémies mixtes et chez les patients avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote en accompagnement d'un régime, lorsque ce dernier et d'autres mesures non pharmacologiques sont insuffisantes.
Cardiopathie coronarienne chez les patients avec hypercholestérolémie ne pouvant être corrigée de manière satisfaisante par des mesures diététiques (voir sous «Propriétés/Effets» les résultats des études cliniques concernant les effets de simvastatine sur la mortalité, la morbidité, etc.).

Posologie/Mode d'emploi

Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant de prendre Simvasine et devrait poursuivre ce régime pendant le traitement avec Simvasine.

Posologie usuelle

Cardiopathie coronarienne
Chez les patients souffrant de cardiopathie coronarienne, on débute le traitement avec 20 mg par jour qui doivent être administrés en une dose unique avec le repas du soir. D'importantes adaptations de posologie devraient être effectuées comme décrit plus loin (voir «Posologie/Mode d'emploi, hypercholestérolémie primaire et formes mixtes de l'hyperlipidémie»).

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémies mixtes
La dose initiale pour tous les patients est de 10 mg par jour et devrait être prise en une seule fois, sans mâcher, au repas du soir. Les adaptations nécessaires pour des cas plus sévères et en cas de réponse insuffisante devraient être faites à intervalles d'au moins quatre semaines et la dose de 40 mg par jour ne doit pas être dépassée. Dans ces cas également, la totalité de la dose devrait être administrée au repas du soir, sans mâcher.
Si le cholestérol total descend au-dessous de 160 mg/dl (4,1 mmol/l), ou si le cholestérol LDL tombe au-dessous de 100 mg/dl (2,6 mmol/l), on procédera à une réduction de la dose. On arrêtera la thérapie par Simvasine si aucun effet satisfaisant n'apparaît après une durée de traitement de 3 mois.

Traitement concomitant
Simvasine est efficace seul ou en combinaison avec des capteurs d'acides biliaires.
En cas de traitement conjoint d'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase avec une thérapie par la ciclosporine, les fibrates ou la niacine, on recommande une dose maximale quotidienne de 10 mg (voir «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature»).

Posologies particulières

Insuffisance rénale
Etant donné que la simvastatine n'est quasiment pas excrétée par voie rénale, une modification de la posologie ne devrait pas être nécessaire pour les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/min), des doses quotidiennes supérieures à 10 mg ne devraient être utilisées qu'avec prudence.

Personnes âgées
Des patients âgés de plus de 65 ans ont pris de la simvastatine lors d'études cliniques contrôlées. L'efficacité évaluée en termes de réduction des taux de cholestérol total et cholestérol LDL paraît similaire à celle rencontrée dans la population générale, et l'on n'a pas constaté d'augmentation de la fréquence des effets indésirables mis en évidence par les études cliniques ou de laboratoire.

Contre-indications

Hypersensibilité à tout composant du médicament.
Affection hépatique active ou élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques.
Grossesse et allaitement (grossesse catégorie X; voir aussi «Grossesse/Allaitement»).
Ne pas administrer aux enfants.

Mises en garde et précautions

Effets sur la musculature
La simvastatine et d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase peuvent parfois provoquer une myopathie, se traduisant par des myalgies ou des myasthénies, accompagnées de créatines kinases élevées (CK, dix fois la valeur limite supérieure de la norme). Une rhabdomyolyse, avec ou sans défaillance rénale sévère suite à une myoglobinurie, a été observée dans de rares cas. Au cours de la Scandinavian Simvastatin Survival Study, un seul cas parmi les 1399 patients est apparu avec la dose de 20 mg par jour, et parmi 822 patients prenant la dose de 40 mg par jour, aucun cas de myopathie n'est apparu avec une durée d'utilisation moyenne de 5,4 ans. Au cours de deux études cliniques contrôlées d'une durée de 6 mois, un cas de myopathie a été constaté parmi 436 patients prenant la dose de 40 mg. Le risque de myopathie augmente en cas de traitement concomitant avec certains médicaments, dont certains avaient été exclus lors de la planification de l'étude.

Myopathie provoquée par des interactions médicamenteuses
La fréquence et le degré de gravité de la myopathie augmentent en cas d'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de médicaments qui à eux seuls peuvent déjà provoquer une myopathie, par exemple le gemfibrozil et d'autres fibrates ainsi que les doses hypolipidémiantes (Â≥1 g par jour) de niacine (acide nicotinique).
Il semble par ailleurs que le risque de myopathie augmente par une activité inhibitrice élevée de la HMG-CoA-réductase plasmatique. La simvastatine et d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase sont métabolisés par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Certains médicaments qui sont des inhibiteurs de cette même voie peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et renforcer ainsi le risque de myopathie. En font partie la ciclosporine, l'itraconazole, le kétoconazole et d'autres antifongiques de la classe des dérivés azolés, les antibiotiques de la classe des macrolides érythromycine et clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH ainsi que l'antidépresseur néfazodone.
Le risque de myopathie semble augmenter lors de l'administration simultanée de vérapamil, mais non d'autres anticalciques (voir sous «Interactions»).
Un traitement avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase doit être suspendu temporairement ou arrêté chez les patients souffrant d'affections aiguës sévères, qui présentent les signes d'une myopathie ou un facteur de risque engendrant une prédisposition à l'apparition d'une défaillance rénale à la suite d'une rhabdomyolyse.

Réduction du risque de myopathie

1. Mesures générales
Les patients qui commencent un traitement à la simvastatine doivent être instruits du risque de myopathie et incités à signaler tout éventuel signe inexpliqué comme une myalgie, une sensibilité de la musculature ou une myasthénie. Un taux de CK dépassant de dix fois la valeur limite supérieure de la norme chez un patient présentant des symptômes musculaires non élucidés est un indice de myopathie. En cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie, le traitement à la simvastatine doit être interrompu. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires régressent et les taux de CK reviennent à la normale lorsque le traitement est interrompu immédiatement.
Parmi les patients souffrant d'une rhabdomyolyse, un grand nombre présentait des facteurs aggravants dans l'anamnèse. Certains avaient des antécédents d'insuffisance rénale, généralement comme conséquence d'un diabète prolongé. Chez ces patients, l'augmentation de la dose requiert une prudence particulière. Etant donné qu'une interruption de courte durée du traitement ne présente aucun désavantage connu, le traitement à la simvastatine doit être interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale programmée, ainsi que lors de l'apparition d'un problème médical ou chirurgical aigu.

2. Mesures pour la réduction du risque de myopathie dû à une interaction médicamenteuse (voir plus haut)
Les médecins qui envisagent un traitement à la simvastatine et un médicament connu pour interagir avec la simvastatine devraient peser le succès escompté avec les éventuels risques, soigneusement surveiller leurs patients et être attentifs aux éventuels symptômes de myalgie, de sensibilisé de la musculature ou de myasthénie, particulièrement au cours des premiers mois de traitement et lors d'une augmentation de la posologie de l'un des médicaments. Des contrôles réguliers de la CK sont recommandés dans cette situation, mais ils ne sont pas à même de garantir que l'apparition d'une myopathie peut être évitée.
L'association de simvastatine et de fibrates ou de niacine est à éviter, sauf si le bénéfice escompté dépasse l'augmentation du risque associé à l'emploi simultané de ces médicaments. Des associations de fibrates ou de niacine et de faibles doses de simvastatine ont été utilisées au cours de petites études cliniques de courte durée, sans qu'un cas de myopathie n'ait été constaté. L'adjonction de ces médicaments à la simvastatine provoque généralement une faible réduction supplémentaire des taux du cholestérol LDL, des réductions supplémentaires des triglycérides et des augmentations
supplémentaires du cholestérol HDL peuvent également être obtenues. Dans les cas où l'un de ses médicaments doit être pris en même temps que la simvastatine, l'expérience clinique montre que le risque de myopathie est plus faible avec la niacine qu'avec les fibrates.
Chez les patients prenant en même temps de la ciclosporine, des fibrates ou de la niacine, la dose de simvastatine ne doit en règle générale pas dépasser 10 mg par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi - Traitement concomitant»), car le risque de myopathie augmente considérablement avec des doses plus fortes. L'administration simultanée de simvastatine et d'itraconazole, de kétoconazole, d'érythromycine, de clarithromycine, d'inhibiteurs de la protéase du VIH ou de néfazodone n'est pas recommandée. Lorsqu'il n'existe pas d'alternative au traitement à court terme à l'itraconazole, au kétoconazole, à l'érythromycine ou à la clarithromycine, le traitement à la simvastatine peut être interrompu pour une courte période, car l'on ne connaît aucune conséquence d'une brève interruption d'un traitement hypocholestérolémiant prolongé.
L'emploi simultané d'autres médicaments qui, pris à doses thérapeutiques, exercent un effet inhibiteur significatif sur le cytochrome CYP3A4, devraient être évité, à moins que le bénéfice de l'association ne justifie le risque.

Effets hépatiques
Au cours d'études cliniques, des élévations persistantes marquées (à plus de 3 fois la valeur limite supérieure de la norme) des transaminases sériques sont apparues chez quelques patients adultes, à qui l'on avait administré de la simvastatine. Après interruption ou arrêt du médicament chez ces patients, les valeurs des transaminases sont, en général, lentement retombées aux niveaux d'avant le traitement. Ces élévations n'étaient pas accompagnées de jaunisse ou autres signes et symptômes cliniques. Aucune hypersensibilité en s'est manifestée. Certains de ces patients présentaient des tests de la fonction hépatique anormaux avant le traitement à la simvastatine et/ou consommaient des quantités substantielles d'alcool.
Au cours de l'étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (voir «Propriétés/Effets»), on n'a pas constaté de différence statistiquement significative concernant le nombre de patients chez lesquels la valeur d'une transaminase (ALAT) avait dépassé plus d'une fois au cours de l'étude le triple de la valeur limite supérieure de la norme entre le groupe simvastatine (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]) et le groupe placebo. La fréquence d'une augmentation unique de SGPT (ALAT) jusqu'au triple de la valeur limite supérieure de la norme était plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p= 0,023), mais pas plus tard. L'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n= 2221) et chez 5 patients du groupe placebo (n= 2223).
Dans 4S, seuls 8 (0,4%) patients sur 1986 traités par la simvastatine ayant un test normal de la fonction hépatique au départ ont développé des élévations consécutives à plus de 3 fois la valeur limite supérieure de la norme et/ou ont du être interrompu en raison des élévations de transaminases (durant la période moyenne de suivi de 5,4 ans). Tous les patients ayant participé à cette étude avaient reçu une dose initiale de 20 mg de simvastatine; la dose avait été portée à 40 mg chez 37% des patients.
Au cours de deux études cliniques contrôlées incluant 1105 patients, la fréquence d'augmentations persistantes des transaminases hépatiques imputables au médicament était de 0,7% pour la dose de 40 mg au cours de 6 mois de traitement.
Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique (ALAT, ASAT) avant l'instauration du traitement, puis à intervalles réguliers (p.ex. tous les 6 mois) au cours de la première année de traitement ou une année après la dernière augmentation de la dose. Il faut prêter une attention particulière aux patients qui développent des taux de transaminases sériques élevés; chez ces patients, les mesures devraient être répétées rapidement, puis effectuées plus fréquemment. Si, de toute évidence, les taux des transaminases progressent, particulièrement s'ils atteignent trois fois la valeur limite supérieure de la normale de manière persistante, le médicament devra être arrêté.
Le médicament est à utiliser avec précaution chez des patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et/ou dont les antécédents font état d'affections hépatiques. Des affections
hépatiques actives ou des élévations inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation de la simvastatine (voir «Contre-indications»).
Comme pour d'autres agents hypolipidémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la valeur limite supérieure de la norme) des transaminases sériques ont été rapportées suite à un traitement avec la simvastatine. Ces modifications apparues rapidement après le début du traitement à la simvastatine étaient souvent transitoires, n'étaient accompagnées d'aucun symptôme et l'interruption du traitement ne fut pas nécessaire.

Ophtalmologie
Avec le temps, en l'absence de tout traitement médicamenteux, il faut s'attendre à une augmentation de la prévalence des opacités du cristallin en relation avec le vieillissement. Les données actuelles, provenant d'études cliniques de longue durée contrôlées, ne fournissent aucun indice d'un effet défavorable de la simvastatine sur le cristallin humain.

Hypertriglycéridémie
Simvasine n'a qu'un effet modéré sur l'abaissement des triglycérides et il n'est pas indiqué lorsqu'une hypertriglycéridémie constitue l'anomalie majeure (p.ex. hyperlipidémies de types I, IV et V).

Interactions

Gemfibrozil et d'autres fibrates, doses hypolipidémiantes (Â≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique): ces médicaments augmentent le risque de myopathie lorsqu'ils sont administrés en même temps que la simvastatine (voir sous «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature»). Il n'existe aucun indice suggérant que ces substances influencent la pharmacocinétique de la simvastatine.
Interactions CYP3A4: étant donné que la simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le CYP3A4, aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Toutefois, la simvastatine est elle-même un substrat du CYP3A4. Des inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie par une hausse des taux plasmatiques de substances inhibitrices de la HMG-CoA-réductase durant le traitement à la simvastatine. Ceux-ci incluent la ciclosporine, l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH et la néfazodone. Le risque de rhabdomyolyse est renforcé lors de la prise simultanée de ces médicaments et de simvastatine (voir sous «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature»).
Le jus de grapefruit contient une ou plusieurs composantes qui inhibent le CYP3A4 et peut provoquer une hausse des taux plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. L'effet d'une quantité normale de grapefruit (1 verre à 250 ml par jour) est minime (augmentation de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase de 15%) et cliniquement non significatif. Des quantités plus importantes (plus de 1 litre) peuvent provoquer une hausse significative de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA réductase sous traitement à la simvastatine et devraient être évitées (voir sous «Précautions/Effets sur la musculature»).

Anticalciques
Les anticalciques vérapamil et diltiazem sont des inhibiteurs relativement faibles du CYP3A4 et augmentent les taux plasmatiques des substances inhibitrices de la HMG-CoA réductase sous traitement à la simvastatine (de respectivement 1,8 et 2,0 fois). Par contre, le risque de myopathie semble augmenter lors de l'administration simultanée de vérapamil, mais non de diltiazem et d'autres anticalciques (voir sous «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature»). Etant donné que l'emploi simultané d'anticalciques et de simvastatine dans le cadre d'études cliniques est significatif et qu'il est beaucoup plus fréquent qu'avec les médicaments mentionnés ci-dessous, il est possible de calculer l'incidence: 4 parmi 635 patients ayant pris le vérapamil en même temps que la simvastatine dans le cadre d'études cliniques ont développé une myopathie (0,63%). A titre de comparaison, une myopathie est apparue chez 2 parmi 2343 patients ayant pris le diltiazem en même temps que la simvastatine (0,085%) et chez 1 parmi 1046 patients (0,096%) sous amlodipine. Chez les patients
ayant pris la simvastatine sans ces trois anticalciques, l'incidence se montait à 13 parmi 21224 patients (0,061%).

Dérivés coumariniques
Au cours de 2 études cliniques - la première concernant des volontaires sains et l'autre des patients avec une hypercholestérolémie - la simvastatine (à une posologie de 20 à 40 mg/jour) a notablement augmenté l'effet anticoagulant des dérivés coumariniques: chez les volontaires sains, le temps de prothrombine (donné comme «International Normalized Ratio») a été allongé de 1,7 à 1,8 et chez les patients de 2,6 à 3,4. Chez les patients sous anticoagulants, le temps de prothrombine devrait être déterminé avant d'instituer un traitement par la simvastatine, et celui-ci devrait être fréquemment contrôlé au début du traitement pour s'assurer qu'aucune modification significative du temps de prothrombine n'apparaît.
Dès que des valeurs stables du TP ont été obtenues, les contrôles itératifs du TP chez les patients sous coumarines peuvent être à nouveau pratiqués aux intervalles habituels. En cas de modification de la posologie ou d'interruption du traitement par la simvastatine, la même procédure devrait être répétée. Chez les patients non soumis à un traitement anticoagulant, on n'a pas établi de relation entre le traitement par la simvastatine et des hémorragies ou des altérations du TP.

Autres traitements concomitants
Au cours des études cliniques, la simvastatine a été utilisé en même temps que des inhibiteurs de l'ECA, des bêta-bloquants, des antagonistes du calcium, des diurétiques et des médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) sans indice pour des interactions défavorables, cliniquement significatives.

Propranolol
Chez des volontaires sains, on n'a pas observé d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative lors de l'administration concomitante de doses uniques de simvastatine et propranolol.

Digoxine
L'administration simultanée de simvastatine et de digoxine à des volontaires sains a résulté en une légère élévation (moins de 0,3 ng/ml) des concentrations plasmatiques de digoxine (mesurées par test radio-immunologique), alors qu'une telle élévation n'a pas été observée pour le placebo.

Grossesse/Allaitement

Catégorie de grossesse X: Simvasine est contre-indiqué au cours de la grossesse.
L'athérosclérose est un processus chronique et l'interruption de médicaments hypolipidémiants durant la grossesse ne devrait avoir que peu d'effet sur les résultats du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. D'autre part, le cholestérol et d'autres produits du processus de biosynthèse du cholestérol sont des composantes essentielles pour le développement foetal, comme la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. Comme les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase tels que Simvasine peuvent inhiber la synthèse du cholestérol et peut-être d'autres intermédiaires de la voie de biosynthèse du cholestérol, Simvasine est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer ne devraient prendre Simvasine que lorsqu'une grossesse est hautement improbable. Si une patiente tombe enceinte pendant son traitement avec Simvasine, elle doit immédiatement arrêter de prendre ce médicament et être informée des risques possibles pour le foetus.
Il existe quelques rapports mentionnant des malformations congénitales chez les nouveau-nés dont la mère avait consommé des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase au cours de la grossesse (voir «Contre-indications»).
Comme l'innocuité du traitement pour les femmes enceintes n'a pas été établie et qu'il n'existe pas de bénéfice évident lié à un traitement avec Simvasine pendant la grossesse, le traitement devrait être interrompu immédiatement dès qu'une grossesse est constatée.

Allaitement
On ignore si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Etant donné que beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait maternel et du fait du potentiel de réactions indésirables graves chez des nourrissons associés à Simvasine, des femmes traitées par Simvasine ne devraient pas allaiter leur nourrisson (voir «Contre-indications»).

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

A cause d'effets indésirables possibles, ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines.

Effets indésirables

Moins de 2% des patients ont interrompu le traitement au cours des études cliniques contrôlées, en raison d'effets secondaires attribuables au médicament.
Au cours de toutes les études cliniques contrôlées avant l'introduction du médicament sur le marché, les effets secondaires survenant avec une fréquence de 1% et plus et considérés par les investigateurs comme étant en relation possible, probable ou définitive avec la simvastatine comprenaient: douleurs abdominales, constipation, flatulence, nausées.

0,5-0,9%: asthénie, maux de tête, diarrhée, éruptions cutanées, dyspepsie.

Rarement (<0,1%): myopathies.
Au cours de l'étude multicentrique anti-athérome (MAAS), la fréquence des effets indésirables dans le groupe simvastatine et dans le groupe placebo s'est révélée comparable durant les 4 années de l'étude.
Au cours de l'étude scandinave simvastatine concernant la survie (4S), 4444 patients ont été incorporés à l'étude et traités avec une dose quotidienne de 20 à 40 mg de simvastatine. Les courbes de sécurité et de tolérance dans le groupe simvastatine (n= 2221) et le groupe placebo (n= 2223) se sont révélées comparables au terme d'une durée moyenne de l'étude de 5,4 ans.
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques non contrôlées ou après la mise sur le marché:
Rarement prurit, chute des cheveux, étourdissements, crampes et douleurs musculaires, pancréatite, paresthésies, neuropathie périphérique, vomissements et anémie. On a rarement mentionné une rhabdomyolyse et une hépatite ou un ictère. Un syndrome traduisant de manière évidente une hypersensibilité avec les symptômes suivants a été rarement observé: angioedème, syndrome pseudo-lupus, polymyalgie rheumatica, vasculite, thrombopénie, éosinophilie, VS élevés, arthrite, arthralgies, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées de chaleur, dyspnée et malaise.
Chez les hommes, de faibles réductions des taux plasmatiques de testostérone ont été observées au cours des études cliniques avec la simvastatine. Cet effet a également été constaté pour d'autres inhibiteurs de la réductase de la HMG-CoA et la cholestyramine. Les taux plasmatiques de gonadotropine n'ont pas été modifiés. Il est peu probable que ces modifications au niveau des taux plasmatiques de testostérone revêtent une importance clinique.

Surdosage

Seuls quelques cas de surdosage ont été rapportés, raison pour laquelle aucun symptôme spécifique de surdosage n'a pu être décrit. Tous les patients se sont rétablis sans conséquences. La dose maximale ingurgitée s'est élevée à 450 mg.
En cas de surdosage, un traitement des symptômes et une surveillance de la fonction hépatique sont recommandés.

Propriétés/Effets

Code ATC: C10AA01
Les comprimés Simvasine contiennent le principe actif simvastatine, qui est un agent hypocholestérolémiant synthétiquement dérivé d'un produit de fermentation de l'Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en b-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol. Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit - à toutes les doses testées - les concentrations plasmatiques de cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein).
La forme active de la simvastatine est un inhibiteur spécifique de la HMG-CoA réductase, enzyme catalysant la conversion du HMG-CoA en mévalonate. Etant donné que la conversion de HMG-CoA en mévalonate est une des premières étapes du processus de biosynthèse du cholestérol, un traitement avec Simvasine ne risque pas de provoquer d'accumulation de stérols potentiellement toxiques. De plus, le HMG-CoA est directement retransformé en acétyl-CoA, qui intervient dans de nombreux processus biosynthétiques de l'organisme.
Bien que le cholestérol soit le précurseur des hormones stéroïdiennes, la simvastatine n'exerce pas d'effet clinique sur le métabolisme des hormones stéroïdiennes.
La simvastatine ne provoque pas d'augmentation de la lithogénicité de la bile, raison pour laquelle une augmentation des lithiases vésiculaires n'est pas à craindre.
Les résultats issus d'essais sur les animaux, au cours desquels la simvastatine a été administrée par voie orale, ont démontré une haute affinité de la substance pour le foie, où des concentrations bien supérieures à celles décelées dans d'autres organes ont été retrouvées. La simvastatine est soumise à un net effet de premier passage dans le foie, son principal site d'action, et est ensuite excrétée par la bile. On a pu établir que la quantité efficace sur le plan systémique de la forme active de la simvastatine était inférieure à 5% de la dose orale. De ceux-ci, 95% sont liés aux protéines plasmatiques.
Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]), 4444 patients (82% d'hommes) possédant une anamnèse d'infarctus du myocarde (79%) ou d'angor ou encore d'hypercholestérolémie (5,5-8,0 mmol/l) ont été traités durant une période moyenne de 5,4 ans, soit par un régime et 20 à 40 mg/jour de simvastatine (n= 2221), soit par un placebo (n= 2223). Durant l'étude, le traitement avec simvastatine a conduit à une diminution moyenne du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides de respectivement 25%, 35% et 10% et provoqué une augmentation moyenne du cholestérol HDL de 8%. La simvastatine a diminué le risque de mortalité, qui a passé de 11,5% (placebo) à 8,2% (p= 0,0003). Le risque de décès d'origine coronarienne a été réduit de 8,5% (placebo) à 5% (p= 0,00001). La simvastatine a aussi limité le risque de survenue d'événements coronariens majeurs (décès d'origine coronarienne et infarctus du myocarde silencieux, non mortel vérifié en milieu hospitalier) de 28% (placebo) à 19% (p <0,00001). En outre, Simvasine a réduit la probabilité de devoir subir une intervention de revascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée), qui a passé de 17,2% (placebo) à 11,3% (p <0,00001).
En outre, Simvasine a diminué de manière significative les événements cérébro-vasculaires létaux et non létaux (apoplexie, attaques ischémiques transitoires) de 28% (p= 0,033; Simvasine 75 patients, placebo 102 patients).
En ce qui concerne la mortalité liée à des facteurs autres que cardio-vasculaires, on n'a pas constaté de différence statistiquement significative entre les 2 groupes de traitement. La simvastatine a abaissé dans la même mesure le risque d'accidents coronariens majeurs quelles que soient les concentrations de cholestérol total et de cholestérol LDL au départ. Le risque létal chez les patients de plus de 60 ans a été réduit de 27% et chez ceux de moins de 60 ans de 37% (p <0,01 dans les deux tranches d'âge). Du fait que seules 53 femmes se trouvaient parmi les patients décédés, l'effet de simvastatine sur la mortalité n'a pas pu être apprécié dans une mesure suffisante pour cette catégorie. Cependant, la simvastatine a restreint le risque de survenue d'événements coronariens gr aves d'une valeur de 34% (p= 0,012; 60 femmes vs 91 femmes avec une ou plusieurs complications).
Au cours de l'étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]) 404 patients présentant une cardiopathie coronaire démontrée par angiographie et une hypercholestérolémie (5,5-8,0 mmol/l) ont été traités durant 4 ans soit par un régime associé à la simvastatine (20 mg/jour; n= 204; 89% hommes) soit par placebo. Des angiographies carotidiennes ont été réalisées au début puis après 2 et 4 ans. La simvastatine a ralenti la progression des lésions de manière significative selon le critère de l'augmentation (déterminée par angiographie) moyenne du diamètre minimal (p= 0,005) et moyen (p= 0,026) de la lumière vasculaire pour chaque patient (les deux points finaux co-primaires comme indication de modifications focales ou diffuses respectivement); ceci est aussi vrai pour le pourcentage de rétrécissement du diamètre vasculaire (p= 0,003). Sous simvastatine, le nombre de patients ayant présenté de nouvelles lésions (simvastatine 13%, placebo 24%, p= 0,009) et de nouvelles obstructions complètes (5% vs. 11%, p= 0,04) a été inférieur, et ceci de manière significative.

Pharmacocinétique

Absorption
Par analogie avec le modèle du chien, la simvastatine est bien absorbée. Dans des études de relation dose-effet utilisant des doses de simvastatine de 5, 10, 20, 60, 90 et 120 mg, il n'y avait pas de déviation substantielle de la linéarité de l'AUC des inhibiteurs, dans la circulation générale, avec l'augmentation de la dose. Quant à l'état à jeun, le profil plasmatique des inhibiteurs n'était pas affecté lorsque la simvastatine était administrée immédiatement avant un repas test. La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de simvastatine a montré qu'il n'y avait pas d'accumulation de la substance active après des doses multiples. Dans toutes les études pharmacocinétiques susmentionnées, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs survenait 1,3 à 2,4 heures après administration.

Distribution
La simvastatine est extraite par effet de premier passage dans le foie, son site d'action primaire, avec excrétion subséquente des équivalents du médicament dans la bile (voir élimination). La simvastatine et le L-654.969 (voir métabolisme) sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (95%). Par conséquent, la disponibilité du médicament actif dans la circulation générale est faible. La disponibilité du L-654.969 dans la circulation systémique, suite à une dose orale de simvastatine, a été estimée en utilisant une dose i.v. de référence de L-654.969; la valeur obtenue atteignait moins de 5% de la dose.

Métabolisme
La simvastatine est une lactone inactive qui est aussitôt hydrolysée in vivo en β-hydroxyacide correspondant, le L-654.969, puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L'inhibition de la HMG-CoA réductase est à la base pour des études pharmacocinétiques des métabolites du β-hydroxyacide (inhibiteurs actifs) et, suite à une hydrolyse basique, des inhibiteurs actifs et latents (inhibiteurs totaux). Tous deux sont mesurés dans le plasma après administration de simvastatine. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le L-654.969 et quatre autres métabolites actifs.

Elimination
14Au cours d'une étude de disponibilité avec de la simvastatine marquée au C, 100 mg (20 µCi) du médicament ont été administrés sous forme de capsules (5× 20 mg), et l'on a effectué des prélèvements de sang, d'urine et de selles. 13% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine et 60% dans les selles. Cette dernière valeur représente l'équivalent de médicament qui passe dans la bile ainsi que la part non absorbée du médicament. Moins de 0,5% de la dose a été retrouvé dans l'urine sous forme d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Dans le plasma, les inhibiteurs représentaient 14% et 28% (respectivement inhibiteurs actifs et totaux) de l'AUC de la radioactivité totale, indiquant que la majorité des espèces chimiques présentes étaient inactives ou faiblement inhibitrices.

Données précliniques

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Remarques particulières

Influence de méthodes diagnostiques
Valeurs de laboratoire: On a rarement observé une augmentation notable des transaminases sériques. On a aussi rapporté une élévation des valeurs de la phosphatase alcaline et de la gamma-glutamyltransférase.
Les altérations de la fonction hépatique ont été généralement discrètes et transitoires. Une élévation de la créatine-phosphokinase sérique (issue de la musculature striée) a été décrite (voir «Mises en garde et précautions»).

Information
Médicament: tenir hors de portée des enfants.

Stabilité
Conserver à température ambiante (15-25 °C) et les blisters dans l'emballage original. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.

Estampille

56350 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Spirig Pharma SA, 4622 Egerkingen/Suisse.

Mise à jour de l'information

Août 2003.