Mises en garde et précautions

Effets sur la musculature
La simvastatine et d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase peuvent parfois provoquer une myopathie, se traduisant par des myalgies ou des myasthénies, accompagnées de créatines kinases élevées (CK, dix fois la valeur limite supérieure de la norme). Une rhabdomyolyse, avec ou sans défaillance rénale sévère suite à une myoglobinurie, a été observée dans de rares cas. Au cours de la Scandinavian Simvastatin Survival Study, un seul cas parmi les 1399 patients est apparu avec la dose de 20 mg par jour, et parmi 822 patients prenant la dose de 40 mg par jour, aucun cas de myopathie n'est apparu avec une durée d'utilisation moyenne de 5,4 ans. Au cours de deux études cliniques contrôlées d'une durée de 6 mois, un cas de myopathie a été constaté parmi 436 patients prenant la dose de 40 mg. Le risque de myopathie augmente en cas de traitement concomitant avec certains médicaments, dont certains avaient été exclus lors de la planification de l'étude.

Myopathie provoquée par des interactions médicamenteuses
La fréquence et le degré de gravité de la myopathie augmentent en cas d'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de médicaments qui à eux seuls peuvent déjà provoquer une myopathie, par exemple le gemfibrozil et d'autres fibrates ainsi que les doses hypolipidémiantes (Â≥1 g par jour) de niacine (acide nicotinique).
Il semble par ailleurs que le risque de myopathie augmente par une activité inhibitrice élevée de la HMG-CoA-réductase plasmatique. La simvastatine et d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase sont métabolisés par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Certains médicaments qui sont des inhibiteurs de cette même voie peuvent provoquer une augmentation des taux plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et renforcer ainsi le risque de myopathie. En font partie la ciclosporine, l'itraconazole, le kétoconazole et d'autres antifongiques de la classe des dérivés azolés, les antibiotiques de la classe des macrolides érythromycine et clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH ainsi que l'antidépresseur néfazodone.
Le risque de myopathie semble augmenter lors de l'administration simultanée de vérapamil, mais non d'autres anticalciques (voir sous «Interactions»).
Un traitement avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase doit être suspendu temporairement ou arrêté chez les patients souffrant d'affections aiguës sévères, qui présentent les signes d'une myopathie ou un facteur de risque engendrant une prédisposition à l'apparition d'une défaillance rénale à la suite d'une rhabdomyolyse.

Réduction du risque de myopathie

1. Mesures générales
Les patients qui commencent un traitement à la simvastatine doivent être instruits du risque de myopathie et incités à signaler tout éventuel signe inexpliqué comme une myalgie, une sensibilité de la musculature ou une myasthénie. Un taux de CK dépassant de dix fois la valeur limite supérieure de la norme chez un patient présentant des symptômes musculaires non élucidés est un indice de myopathie. En cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie, le traitement à la simvastatine doit être interrompu. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires régressent et les taux de CK reviennent à la normale lorsque le traitement est interrompu immédiatement.
Parmi les patients souffrant d'une rhabdomyolyse, un grand nombre présentait des facteurs aggravants dans l'anamnèse. Certains avaient des antécédents d'insuffisance rénale, généralement comme conséquence d'un diabète prolongé. Chez ces patients, l'augmentation de la dose requiert une prudence particulière. Etant donné qu'une interruption de courte durée du traitement ne présente aucun désavantage connu, le traitement à la simvastatine doit être interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale programmée, ainsi que lors de l'apparition d'un problème médical ou chirurgical aigu.

2. Mesures pour la réduction du risque de myopathie dû à une interaction médicamenteuse (voir plus haut)
Les médecins qui envisagent un traitement à la simvastatine et un médicament connu pour interagir avec la simvastatine devraient peser le succès escompté avec les éventuels risques, soigneusement surveiller leurs patients et être attentifs aux éventuels symptômes de myalgie, de sensibilisé de la musculature ou de myasthénie, particulièrement au cours des premiers mois de traitement et lors d'une augmentation de la posologie de l'un des médicaments. Des contrôles réguliers de la CK sont recommandés dans cette situation, mais ils ne sont pas à même de garantir que l'apparition d'une myopathie peut être évitée.
L'association de simvastatine et de fibrates ou de niacine est à éviter, sauf si le bénéfice escompté dépasse l'augmentation du risque associé à l'emploi simultané de ces médicaments. Des associations de fibrates ou de niacine et de faibles doses de simvastatine ont été utilisées au cours de petites études cliniques de courte durée, sans qu'un cas de myopathie n'ait été constaté. L'adjonction de ces médicaments à la simvastatine provoque généralement une faible réduction supplémentaire des taux du cholestérol LDL, des réductions supplémentaires des triglycérides et des augmentations
supplémentaires du cholestérol HDL peuvent également être obtenues. Dans les cas où l'un de ses médicaments doit être pris en même temps que la simvastatine, l'expérience clinique montre que le risque de myopathie est plus faible avec la niacine qu'avec les fibrates.
Chez les patients prenant en même temps de la ciclosporine, des fibrates ou de la niacine, la dose de simvastatine ne doit en règle générale pas dépasser 10 mg par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi - Traitement concomitant»), car le risque de myopathie augmente considérablement avec des doses plus fortes. L'administration simultanée de simvastatine et d'itraconazole, de kétoconazole, d'érythromycine, de clarithromycine, d'inhibiteurs de la protéase du VIH ou de néfazodone n'est pas recommandée. Lorsqu'il n'existe pas d'alternative au traitement à court terme à l'itraconazole, au kétoconazole, à l'érythromycine ou à la clarithromycine, le traitement à la simvastatine peut être interrompu pour une courte période, car l'on ne connaît aucune conséquence d'une brève interruption d'un traitement hypocholestérolémiant prolongé.
L'emploi simultané d'autres médicaments qui, pris à doses thérapeutiques, exercent un effet inhibiteur significatif sur le cytochrome CYP3A4, devraient être évité, à moins que le bénéfice de l'association ne justifie le risque.

Effets hépatiques
Au cours d'études cliniques, des élévations persistantes marquées (à plus de 3 fois la valeur limite supérieure de la norme) des transaminases sériques sont apparues chez quelques patients adultes, à qui l'on avait administré de la simvastatine. Après interruption ou arrêt du médicament chez ces patients, les valeurs des transaminases sont, en général, lentement retombées aux niveaux d'avant le traitement. Ces élévations n'étaient pas accompagnées de jaunisse ou autres signes et symptômes cliniques. Aucune hypersensibilité en s'est manifestée. Certains de ces patients présentaient des tests de la fonction hépatique anormaux avant le traitement à la simvastatine et/ou consommaient des quantités substantielles d'alcool.
Au cours de l'étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (voir «Propriétés/Effets»), on n'a pas constaté de différence statistiquement significative concernant le nombre de patients chez lesquels la valeur d'une transaminase (ALAT) avait dépassé plus d'une fois au cours de l'étude le triple de la valeur limite supérieure de la norme entre le groupe simvastatine (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]) et le groupe placebo. La fréquence d'une augmentation unique de SGPT (ALAT) jusqu'au triple de la valeur limite supérieure de la norme était plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p= 0,023), mais pas plus tard. L'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n= 2221) et chez 5 patients du groupe placebo (n= 2223).
Dans 4S, seuls 8 (0,4%) patients sur 1986 traités par la simvastatine ayant un test normal de la fonction hépatique au départ ont développé des élévations consécutives à plus de 3 fois la valeur limite supérieure de la norme et/ou ont du être interrompu en raison des élévations de transaminases (durant la période moyenne de suivi de 5,4 ans). Tous les patients ayant participé à cette étude avaient reçu une dose initiale de 20 mg de simvastatine; la dose avait été portée à 40 mg chez 37% des patients.
Au cours de deux études cliniques contrôlées incluant 1105 patients, la fréquence d'augmentations persistantes des transaminases hépatiques imputables au médicament était de 0,7% pour la dose de 40 mg au cours de 6 mois de traitement.
Il est recommandé d'effectuer des tests de la fonction hépatique (ALAT, ASAT) avant l'instauration du traitement, puis à intervalles réguliers (p.ex. tous les 6 mois) au cours de la première année de traitement ou une année après la dernière augmentation de la dose. Il faut prêter une attention particulière aux patients qui développent des taux de transaminases sériques élevés; chez ces patients, les mesures devraient être répétées rapidement, puis effectuées plus fréquemment. Si, de toute évidence, les taux des transaminases progressent, particulièrement s'ils atteignent trois fois la valeur limite supérieure de la normale de manière persistante, le médicament devra être arrêté.
Le médicament est à utiliser avec précaution chez des patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et/ou dont les antécédents font état d'affections hépatiques. Des affections
hépatiques actives ou des élévations inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation de la simvastatine (voir «Contre-indications»).
Comme pour d'autres agents hypolipidémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la valeur limite supérieure de la norme) des transaminases sériques ont été rapportées suite à un traitement avec la simvastatine. Ces modifications apparues rapidement après le début du traitement à la simvastatine étaient souvent transitoires, n'étaient accompagnées d'aucun symptôme et l'interruption du traitement ne fut pas nécessaire.

Ophtalmologie
Avec le temps, en l'absence de tout traitement médicamenteux, il faut s'attendre à une augmentation de la prévalence des opacités du cristallin en relation avec le vieillissement. Les données actuelles, provenant d'études cliniques de longue durée contrôlées, ne fournissent aucun indice d'un effet défavorable de la simvastatine sur le cristallin humain.

Hypertriglycéridémie
Simvasine n'a qu'un effet modéré sur l'abaissement des triglycérides et il n'est pas indiqué lorsqu'une hypertriglycéridémie constitue l'anomalie majeure (p.ex. hyperlipidémies de types I, IV et V).