OEMéd

Composition

Principe actif: Nesiritidum ut Nesiritidi citras.
Excipients: Mannitolum, Acidum citricum monohydricum, Natrii citras dihydricus.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour la préparation d’une solution de perfusion.
Flacon à 1,5 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Noratak est indiqué pour le traitement intraveineux de l’insuffisance cardiaque décompensée aiguë chez des patients adultes hospitalisés présentant une dyspnée au repos ou lors d’un effort minime, et des signes de congestion pulmonaire y compris d’oedème pulmonaire. Parmi cette population, Noratak a diminué la pression capillaire pulmonaire (pression «wedge», PCWP) et a amélioré la dyspnée.

Posologie/Mode d’emploi

Noratak est exclusivement prévu pour une administration intraveineuse.
Actuellement les données portant sur l’administration de Noratak sur une période supérieure à 48 heures ne sont que limitées.
La pression artérielle devrait être contrôlée régulièrement pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions, Hypotension»).
La dose standard préconisée de Noratak est l’injection d’un bolus intraveineux de 2 µg/kg, suivie d’une perfusion continue de 0,01 µg/kg/min.
Le traitement par Noratak ne devrait pas être initié à une posologie plus élevée que la posologie recommandée (voir «Remarques particulières/Préparation de la solution»).
A l’apparition d’une hypotension symptomatique le dosage devrait être réduit ou le traitement devrait être interrompu et des mesures de stabilisation de la pression sanguine devraient être prises (changement de position du patient, apport de liquide i.v.). Dans les études cliniques, le traitement a été interrompu à l’apparition d’une hypotension symptomatique, puis il a été repris après stabilisation du patient à une dose inférieure de 30% (sans injection de bolus).
Comme une hypotension causée par Noratak peut durer plus longtemps (jusqu’à plusieurs heures), une surveillance plus longue peut être nécessaire avant que le traitement par Noratak puisse être repris.
L’hypotension causée par Noratak peut durer assez longtemps: dans une grande étude en double-aveugle, on a observé une durée moyenne de 2,2 heures. Avant de recommencer la perfusion, il faut donc contrôler la pression sanguine pendant une période plus longue.

Ajustements de la posologie
L’effet secondaire de Noratak susceptible de limiter la dose est l’hypotension. Le traitement par Noratak ne doit pas être initié à une posologie plus élevée que celle préconisée de 2 µg/kg en injection de bolus intraveineux, suivie d’une perfusion continue de 0,01 µg/kg/min.
Dans les études cliniques, on ne dispose que d’une expérience limitée de posologie plus élevée que celle préconisée (23 patients, qui ont tous fait l’objet d’une suveillance hémodynamique). Chez ces patients, la dose perfusée a été augmentée de 0,005 µg/kg/min (le bolus injecté au préalable étant de 1 µg/kg). La dose perfusée ne doit toutefois pas être augmentée plus fréquemment que toutes les 3 heures, et ceci jusqu’à l’obtention d’une dose maximale de 0,03 µg/kg/min. La dose de Noratak ne doit pas être augmentée à des intervalles plus courts.

Type d’utilisation
L’administration de Noratak se fait en deux étapes:
injection d’un bolus intraveineux, suivie d’une perfusion continue:

Injection du bolus
Après avoir préparé le poche pour perfusion (voir «Préparation de la solution»), on prélève du poche de perfusion Noratak le volume du bolus (voir tableau posologique) et on l’administre par voie intraveineuse pendant environ 60 secondes.

Perfusion continue
Immédiatement après l’administration du bolus, Noratak sera perfusé à une vitesse de perfusion de 0,1 ml/kg/h. Ce débit assurera la perfusion d’une dose de Noratak de 0,01 µg/kg/min.
Le volume du bolus correct ainsi que la vitesse de perfusion permettant l’administration d’une dose de 0,01 µg/kg/min sont calculés au moyen des formules suivantes (ou du tableau posologique indiqué ci-dessous):
Volume du bolus [ml] = poids du patient [kg]: 3.
Vitesse de perfusion [ml/h] = 0,1 × poids du patient [kg].
Volume du bolus ajusté en fonction du poids corporel et vitesse de perfusion (bolus de 2 µg/kg et perfusion consécutive de 0,01 µg/kg/min/ concentration de la solution: 6 µg/ml).

Poids corporel     Volume du    Vitesse de perfusion
du patient (kg)    bolus (ml)   (ml/h)              
----------------------------------------------------
50                 16,7         5                   
60                 20,0         6                   
70                 23,3         7                   
80                 26,7         8                   
90                 30,0         9                   
100                33,3         10                  
110                36,7         11                  

Surveillance
Noratak ne doit être administré que sous surveillance étroite de la pression sanguine.

Instructions posologiques spéciales
Il n’existe pas de données se rapportant à l’emploi de Noratak chez les patients de moins de 18 ans. Son utilisation dans ce groupe d’âge est donc déconseillée.

Patients âgés (>65 ans)
Aucun ajustement posologique n’est requis chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale
L’emploi de Noratak chez l’insuffisant rénal n’a pas fait l’objet de recherches détaillées. Noratak peut provoquer une diminution de la fonction rénale chez des patients prédisposés (voir «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est requis chez l’insuffisant hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Le traitement par Noratak est contre-indiqué pour les patients:
– ayant subi un choc cardiogénique;
– présentant une tension systolique <90 mm Hg au début du traitement;
– présentant une hypersensibilité au nésiritide ou à l’un des excipients du médicament.

Mises en garde et précautions

Au cours de l’administration parentérale de médicaments contenant des protéines ou des extraits d’E. Coli, il convient, en même temps, d’adopter les mesures de précaution adéquates en cas de réactions allergiques ou d’autres effets indésirables.
Noratak n’est pas conseillé comme remplacement des diurétiques (voir aussi «Propriétés/Effets»).

Hypotension
Noratak peut provoquer une hypotension.
Noratak ne doit être administré que lorsque la pression sanguine peut être contrôlée étroitement. A l’apparition d’une hypotension, la posologie doit être réduite ou le traitement doit être interrompu.
Dans une grande étude contrôlée en double-aveugle (étude VMAC), l’incidence d’hypotension symptomatique au cours des 24 premières heures chez les patients qui avaient reçu la dose de nésiritide préconisée – avec ou sans ajustement de la dose – montrait des valeurs similaires à celles obtenues après administration intraveineuse de nitroglycérine (5%) (nésiritide 4%). Dans le cas où une hypotension apparaissait, celle-ci durait cependant plus longtemps sous nésiritide (en moyenne 2,2 heures) que sous nitroglycérine (en moyenne 0,7 heure).
Dans d’autres études contrôlées au cours desquelles le nésiritide avait été administré à une posologie plus élevée que la posologie préconisée (par ex. 0,015 et 0,03 µg/kg/min après un petit bolus), les épisodes d’hypotension ont été plus nombreux à se manifester et avaient une intensité et une durée plus grandes. Ils étaient plus souvent symptomatiques et/ou nécessitaient plus souvent une intervention médicale, voir «Effets indésirables».
La prudence est recommandée chez les patients qui ont une tension systolique basse. Il ne faut pas administrer Noratak aux patients dont la tension systolique est de <90 mm Hg (voir «Contre-indications»). Chez les patients avec une tension systolique initiale (valeur de départ) de <100 mg Hg, une hypotension symptomatique peut être plus fréquente. Noratak sera de ce fait utilisé avec prudence dans ce groupe de patients.
Sous traitement par le nésiritide, un potentiel accru d’hypotension peut exister en cas d’administration concomitante d’autres médicaments pouvant entraîner une hypotension (par ex. inhibiteurs de l’ECA).
Comme il n’existe pas de données sur l’administration concomitante de Noratak et de vasodilatateurs injectés par voie intraveineuse comme la nitroglycérine, le nitroprusside, la milrinone ou les inhibiteurs de l’ECA, l’administration de Noratak avec ces médicaments n’est pas conseillée.

L’emploi de Noratak est déconseillé dans les groupes de patients suivants
Chez les patients présentant une élévation du segment ST, un infarctus aigu du myocarde ou une ischémie myocardiaque nécessitant une intervention immédiate, l’emploi de Noratak n’a pas été étudié. De ce fait, l’administration de Noratak ne peut pas être recommandée pour ce groupe de patients. L’emploi de Noratak est déconseillé lorsqu’un vasodilatateur intraveineux puissant est inapproprié pour le traitement du patient. Ceci est le cas par exemple chez les patients présentant un fort rétrécissement valvulaire, une cardiomyopathie restrictive ou obstructive, une péricardite constrictive, une tamponnade cardiaque ou d’autres affections dans lesquelles le débit cardiaque dépend du retour veineux, ou si une faible pression de remplissage cardiaque est soupçonnée.

Insuffisance hépatique
Bien que les insuffisants hépatiques n’aient pas été exclus des études cliniques, on ne dispose que de peu de données concernant ce groupe de patients. Noratak ne devrait donc être utilisé qu’avec prudence chez l’insuffisant hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Insuffisance rénale
Noratak peut perturber la fonction rénale des patients prédisposés. Etant donné que les patients qui souffrent d’une diminution de la fonction rénale et qui sont maintenus sous traitement avec des vasodilatateurs, sont prédisposés à une hypovolémie et à un risque accru d’hypotension, Noratak devra être administré avec prudence à ce groupe de patients.
Pour des patients présentant une insuffisance cardiaque grave, dont la fonction rénale dépend éventuellement de l’activité du système Rénine-Angiotensine-Aldostérone, un traitement avec le nésiritide peut aller de pair avec une urémie. Dans les études cliniques, dans lesquelles la dose initiale du nésiritide était supérieure à 0,01 µg/kg/min (0,015 et 0,03 µg/kg/min), une hausse de la valeur de base de la créatinine a été observée plus fréquemment en comparaison avec la thérapie standard. Cependant une insuffisance rénale aiguë n’a pas été observée plus fréquemment et une dialyse n’était pas plus fréquemment nécessaire. Dans l’étude VMAC, 5 patients du groupe de nitroglycérine (2%) ont nécessité pour la première fois une dialyse dans les 30 jours du follow-up comparé avec 9 patients du groupe du nésiritide (3%).

Interactions

Il n’a pas été mené d’études d’interactions spécifiques avec Noratak. Pendant les études cliniques, aucune interaction n’a été observée, à l’exception d’une augmentation des hypotensions symptomatiques chez les patients qui avaient été traités par des inhibiteurs oraux de l’ECA. L’administration concomitante de nésiritide et de vasodilatateurs administrés par voie intraveineuse comme la nitroglycérine, le nitroprusside, la milrinone ou les inhibiteurs de l’ECA, n’a pas été étudiée. Pendant les études cliniques, Noratak a été utilisé en même temps que d’autres médicaments comme: diurétiques, digoxine, inhibiteurs de l’ECA, anticoagulants, nitrates oraux, inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, antiarythmiques de classe III, bêta-bloquants, dobutamine, bloqueurs des canaux calciques, antagonistes du récepteur de l’angiotensine II et dopamine.
Bien que d’autres interactions médicamenteuses pharmacocinétiques n’aient pas été étudiées spécialement, il n’existe aucune indication d’interactions pharmacocinétiques d’importance clinique.

Grossesse/Allaitement

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation du nésiritide chez la femme enceinte.
Une étude de toxicité sur la reproduction a été effectuée chez des lapines gravides à des doses allant jusqu’à 1’440 µg/kg/j administrées en perfusion constante pendant 13 jours. À ce taux d’exposition (env. 70 fois la dose recommandée chez l’humain, en se basant sur l’AUC), aucun effet indésirable sur les naissances vivantes et sur le développement foetal n’a été observé.
Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Noratak ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement
On ignore si le nésiritide passe dans le lait maternel. De ce fait Noratak ne devrait pas être utilisé chez la femme qui allaite.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ne s’applique pas.

Effets indésirables

L’incidence d’effets indésirables chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque décompensée aiguë était surtout d’origine cardio-vasculaire et élevée comme on pouvait s’y attendre. En général la fréquence des effets indésirables sous nésiritide dans les études cliniques était comparable à celle des groupes de contrôle.
Le tableau suivant établit la liste des effets indésirables qui sont apparus, avec une fréquence d’au moins 3%, dans les premières 24 heures suivant le début de la perfusion de Noratak.

Effet indésirable            Grande étude en double-
                             aveugle                
                             Nitroglycé- Noratak à  
                             rine i.v.   la posolo- 
                             (n= 216)    gie recom- 
                                         mandée*    
                                         (n= 273)   
------------------------------------------------------
Cardiovasculaire                                    
Hypotension                  12%         11%        
Hypotension symptomatique    5%          4%         
Hypotension asymptomatique   8%          8%         
Tachycardie ventriculaire                           
 (TV)                        5%          3%         
TV non persistante           5%          3%         
Extra-systoles                                      
 ventriculaires              1%          3%         
Angina Pectoris              2%          2%         
Bradykardie                  <1%         1%         
------------------------------------------------------
Général                                             
Céphalées                    20%         8%         
Douleurs dans le bas-ventre  5%          1%         
Douleurs dorsales            3%          4%         
------------------------------------------------------
Système nerveux                                     
Insomnie                     4%          2%         
Vertiges                     2%          3%         
Anxiété                      3%          3%         
------------------------------------------------------
Gastro-intestinal                                   
Nausée                       6%          4%         
Vomissements                 2%          1%         

Effet indésirable      Autres études avec perfusions
                       à long terme***              
                       Contrôle**  Noratak µg/kg/   
                       (n= 256)    min              
                                   0,015    0,03    
                                   (n= 253) (n= 246)
------------------------------------------------------
Cardiovasculaire                                    
Hypotension            8%          22%      35%     
Hypotension                                         
 symptomatique         3%          11%      17%     
Hypotension                                         
 asymptomatique        5%          12%      20%     
Tachycardie                                         
 ventriculaire (TV)    10%         10%      4%      
TV non persistante     9%          9%       4%      
Extra-systoles                                      
 ventriculaires        6%          4%       4%      
Angina Pectoris        2%          6%       2%      
Bradykardie            <1%         3%       5%      
------------------------------------------------------
Général                                             
Céphalées              9%          9%       7%      
Douleurs dans                                       
 le bas-ventre         4%          2%       3%      
Douleurs dorsales      2%          2%       1%      
------------------------------------------------------
Système nerveux                                     
Insomnie               3%          6%       6%      
Vertiges               3%          6%       5%      
Anxiété                1%          3%       2%      
------------------------------------------------------
Gastro-intestinal                                   
Nausée                 5%          9%       13%     
Vomissements           1%          2%       4%      

Examens de laboratoire
Dans l’étude PRECEDENT, l’incidence de l’élévation du taux de créatinine sérique (>0,5 mg/dl au-dessus de la valeur de départ au jour 14) était plus élevée dans le groupe Noratak à la posologie de 0,015 µg/kg/min (17%) et dans le groupe Noratak à la posologie de 0,03 µg/kg/min (19%) que dans le groupe du traitement standard (11%).
Dans l’étude VMAC, on a observé une élévation constante de la créatinine sérique de >0,5 mg/dl (44,2 µmol/l) au-dessus de la valeur de départ chez 28% des patients traités par Noratak et chez 21% de ceux traités par la nitroglycérine i.v. (résultat statistiquement non significatif).

Mortalité
L’analyse globale des 7 études contrôlées a montré une différence statistiquement non significative des taux de mortalité globale à 30 jours entre le groupe Noratak et le groupe de contrôle (hazard ratio à 30 jours: 1,34 [95% CI: 0,85–2,11]. 58 patients traités par Noratak sur 1’059 sont morts d’une cause quelconque avant le jour 30 (évaluation Kaplan-Meier 5,5%), tandis que 28 patients du groupe de contrôle sont morts sur 658 (évaluation Kaplan-Meier 4,3%). Les études menées avec le nésiritide n’ont pas été spécialement orientées sur l’étude de la mortalité. Dans une grande étude en double-aveugle, 273 patients ont été traités par Noratak et 216 par la nitroglycérine i.v. Au bout de 30 jours, on n’a observé aucune différence significative de la mortalité globale entre les deux groupes (8,1% dans le groupe Noratak et 5,1% dans le groupe de contrôle (hazard ratio 1,56 [95% Cl: 0,75–3,24]). La mortalité au bout de 6 mois était de 25,1% dans le groupe Noratak et de 20,8% dans le groupe nitroglycérine (hazard ratio 1,22 [95% CI: 0,83–1,79]).
Dans les 5 études cliniques au cours desquelles on a relevé les taux de mortalité globale à 180 jours, aucune différence statistiquement significative n’a pu être constatée (hazard ratio à 180 jours: 1,08 [95% CI: 0,85–1,37]). En tout, 178 patients du groupe Noratak sur 844 (évaluation Kaplan-Meier 21,5%) et 114 patients du groupe de contrôle sur 560 (évaluation Kaplan-Meier 20,7%) sont décédés.

Hypotension
Comme attendu avec des médicaments vasodilatateurs telle que la nitroglycérine, par exemple, l’effet indésirable le plus fréquent de Noratak était aussi une hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).
Les études de perfusion effectuées à long terme ont révélé que la fréquence d’une hypotension marquée pourrait s’accroître avec la dose de nésiritide. Lors des premières 24 heures dans l’étude VMAC, la fréquence d’une hypotension asymptomatique et celle d’une hypotension symptomatique sous une dose de nésiritide de 0,01–0,03 µg/kg/min (8% et de 4–5% respectivement), a été comparable à celle établie sous nitroglycérine (8% et 5% respectivement).
Le début d’action et l’efficacité de Noratak ont été comparables à celle de la nitroglycérine. Néanmoins, par rapport à la nitroglycérine, l’hypotension survenue sous nésiritide avait tendance à persister plus longtemps (2,2 heures sous nésiritide versus 0,7 heures sous nitroglycérine). Chez les patients souffrant d’une hypotension symptomatique, aucune autre manifestation indésirable n’est survenue.
Chez les patients pour lesquels un arrêt du traitement par nésiritide en raison d’une hypotension symptomatique a été nécessaire, une amélioration de la tension systolique a été constatée lors des premières 15 minutes. D’une manière générale, une rémission complète a été observée en l’espace de 2 heures. Toutefois certaines crises pouvaient persister jusqu’à 5 heures.
Les céphalées constituent un symptôme connu qui accompagne les thérapies avec des vasodilatateurs. Dans l’étude VMAC, la fréquence de céphalées établie sous le nésiritide (9%) a été inférieure à celle observée sous la nitroglycérine (20%).
Comme il faut s’y attendre chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque aiguë décompensée, des troubles du rythme et de la fréquence cardiaques ont été constatés dans tous les groupes thérapeutiques du programme d’études cliniques. Dans l’étude VMAC cependant, ces rapports au sein des groupes thérapeutiques ont été relativement rares et d’une fréquence comparable entre le nésiritide et la nitroglycérine. L’étude PRECEDENT (Prospective, Randomised Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or Noratak Therapy) a révélé que le potentiel arythmogène de Noratak était moins marqué que celui de la dobutamine.

Données post-marketing
Les effets secondaires signalés spontanément depuis le lancement mondial de Noratak sont listés ci-dessous. Les réactions indésirables sont indiquées par ordre de fréquence. Les effets secondaires sont décrits comme: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 et <1/10), occasionnels (>1/1’000 et <1/100), rares (>1/10’000 et <1/1’000), très rares (>1/10’000), cas isolés compris.
La fréquence reflète le taux de signalement de ces effets secondaires spontanés et non l’incidence ou la fréquence effective des valeurs trouvées dans les études cliniques ou épidémiologiques.
Effets indésirables signalés après le lancement sur le marché:

Système immunitaire
Très rares: réactions d’hypersensibilité.

Surdosage

Des surdosages ont été rapportés sous traitement par Noratak. L’effet indésirable le plus fréquemment cité est l’hypotension qui peut être asymptomatique et qui disparaît généralement après l’arrêt du traitement, même si elle peut également persister dans certains cas plusieurs heures après l’arrêt du traitement. Le traitement d’un surdosage de Noratak devrait comprendre l’arrêt de son administration et des mesures de soutien. Un surdosage peut être dû soit à une erreur dans le calcul de la dose, soit à un dysfonctionnement ou à une erreur de programmation de la pompe à perfusion.

Propriétés/Effets

Code ATC: C01DX19
Le nésiritide est un peptide natriurétique humain recombinant du type B (hBNP). Ce peptide possède la même séquence de 32 acides aminés que l’hormone peptidique endogène, sécrétée par le myocarde ventriculaire.
Le BNP humain est libéré par le myocarde ventriculaire en réaction à l’expansion; dans le corps humain diverses isoformes sont présentes. Des taux accrus de BNP ont été associés à une insuffisance cardiaque avancée et sont considérés comme un mécanisme de compensation de cette maladie. Le BNP humain agit sur le système vasculaire, le coeur et les reins.
Le hBNP se fixe sur les récepteurs spécifiques de la guanylate cyclase de la musculature vasculaire lisse et des cellules endothéliales, entraînant ainsi une augmentation des concentrations intracellulaires en guanosine-3’5’-monophosphate cyclique (GMPc) et une relaxation des cellules musculaires lisses. Le GMPc, en tant que second messager, produit une vasodilatation veineuse et artérielle. Le nésiritide relaxe les préparations tissulaires prélevées à partir de tissu humain artériel et veineux et pré-traitées à l’endothéline-1 ou à la phényléphrine. Le BNP humain réfrène aussi le système rénine-aldostérone-angiotensine et montre des effets natriurétiques et diurétiques.

Pharmacodynamie
Le nésiritide provoque une diminution dose-dépendante de la pression capillaire pulmonaire (pression «wedge», PCWP) et de la pression artérielle systémique chez les patients insuffisants cardiaques. A la posologie préconisée, 60% de l’effet à 3 heures sur la PCWP sont atteints dans les 15 minutes après le bolus et 95% en une heure. Environ 70% de l’effet à 3 heures sur la réduction de la pression systolique sont atteints en 15 minutes. La demi-vie pharmacodynamique de Noratak (début à fin de l’effet hémodynamique) est plus longue que la demi-vie pharmacocinétique de 18 minutes ne le laisse attendre.
Chez les patients qui avaient développé une hypotension symptomatique, la pression systolique ne se rétablissait, après l’arrêt ou la réduction de la dose de Noratak, que de la moitié en 60 minutes environ. Lorsque des doses plus élevées de Noratak avaient été perfusées, l’hypotension subsistait parfois plusieurs heures.
Après l’arrêt de Noratak, la pression capillaire pulmonaire revient à 10% de sa valeur initiale en 2 heures. Une augmentation de «rebond» au-dessus de la valeur initiale n’a pas été observée. L’effet hémodynamique de Noratak ne donne aucun indice d’apparition de tachyphylaxie.

Efficacité clinique
Compte tenu des manifestations cliniques de l’insuffisance cardiaque décompensée aiguë, les objectifs thérapeutiques reposent sur une suppression rapide des symptômes et sur une stabilisation de l’état hémodynamique du patient.
Lorsque Noratak a été donné initialement à des doses plus élevées que la dose préconisée de 0,01 µg/kg/min (0,015 et 0,03 µg/kg/min), la créatinine sérique s’élevait au-dessus de la valeur de base plus souvent que dans les traitements standards, bien que le pourcentage de défaillance rénale aiguë et de nécessité d’une dialyse n’ait pas augmenté. Des études cliniques soutenant l’emploi du nésiritide à la place des diurétiques chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque décompensée aiguë n’ont pas été effectuées. Noratak n’est donc pas conseillé comme remplacement des diurétiques.
489 patients (dont 246 avec cathéter du coeur droit) qui avaient été hospitalisés pour insuffisance cardiaque décompensée aiguë ont été enrôlés dans une grande étude contrôlée en double-aveugle.
L’étude a comparé l’efficacité du nésiritide (dose standard d’une injection en bolus intraveineux de 2 µg/kg suivie d’une perfusion continue de 0,01 µg/kg/min) avec celle d’un placebo et de la nitroglycérine en médication complémentaire d’un traitement de base (diurétiques intraveineux et oraux; médicaments cardiaques non intraveineux; dobutamine et dopamine).
Les patients ayant un syndrome coronarien aigu, une fonction systolique conservée, des arythmies et une insuffisance rénale n’ont pas été exclus (voir «Mises en garde et précautions»). Les résultats primaires visés étaient les changements de PCWP et de dyspnée au bout de 3 heures. Vu l’efficacité durable du nésiritide par rapport à la nitroglycérine, on a surveillé l’apparition et la durée de l’hypotension.
Après une phase de 3 heures contrôlée par un placebo, les patients ont continué d’être traités en double-aveugle soit par Noratak soit par la nitroglycérine. La dose de nitroglycérine était laissée au jugement du médecin traitant. Chez une partie des patients surveillés par un système hémodynamique central et traités par Noratak (62 sur 124), on a pu élever la dose de Noratak après les 3 premières heures si la PCWP était ≥20 mm Hg et la pression systolique était ≥100 mm Hg. Les augmentations de dose (1 µg/kg en bolus suivis d’une augmentation de la dose perfusée de 0,005 µg/kg/min) étaient autorisées toutes les 3 heures jusqu’à une dose maximale de 0,03 µg/kg/min. La dose de Noratak a été augmentée chez 23 patients en tout.
Dans une étude d’efficacité de la dose en double-aveugle, 127 patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque décompensée aiguë ont reçu par randomisation soit un placebo, soit une des deux posologies de Noratak (0,015 µg/kg/min après bolus i.v. préalable de 0,3 µg/kg, et 0,03 µg/kg/min après bolus i.v. préalable de 0,6 µg/kg). Le résultat primaire visé était le changement de PCWP au bout de 6 heures; l’efficacité sur les symptômes a été également observée.

Efficacité sur les symptômes
Dans la grande étude en double-aveugle, les patients qui avaient reçu Noratak à la posologie préconisée montraient au bout de 3 heures une amélioration plus marquée de la dyspnée que les patients ayant reçu le placebo (p= 0,034).
Dans l’étude d’efficacité de la dose en double-aveugle, on a également observé après 6 heures une amélioration plus grande de la dyspnée dans les deux groupes de traitement Noratak (0,015 µg/kg/min après bolus i.v. préalable de 0,3 µg/kg, et 0,03 µg/kg/min après bolus i.v. préalable de 0,6 µg/kg) qu’avec le placebo (p <0,001).

Efficacité sur l’hémodynamique
Chez 246 patients cathétérisés de la grande étude en double-aveugle VMAC, on a surveillé la PCWP, la pression atriale droite (RAP), l’index cardiaque et d’autres paramètres hémodynamiques. On a constaté une réduction de la PCWP moyenne dans les 15 minutes suivant le début de la perfusion de Noratak, la plupart des effets observés à la 3heure étant déjà atteints dans les 60 premières minutes suivant le début de la perfusion.
Le tableau et la figure suivantes donnent un aperçu des changements de PCWP pendant les 3 premières heures.

PCWP pendant 3 heures

Changement hémodynamique moyen par rapport à la valeur initiale

Efficacité à          Placebo   Nitro-     Noratak  
l’heure 3             (n= 62)   glycérine  (n= 124) 
                                (n= 60)             
-------------------------------------------------------
Pression capillaire                                 
pulmonaire (mm Hg)    –2,0      –3,8       –5,8#    
-------------------------------------------------------
Pression atriale                                    
droite (RAP) (mmHg)    0,0      –2,6       –3,1#    
-------------------------------------------------------
Index cardiaque                                     
(L/min/M2)             0,0       0,2        0,1     
-------------------------------------------------------
Pression moyenne dans                               
l’artère pulmonaire                                 
(mm Hg)               –1,1      –2,5       –5,4#    
-------------------------------------------------------
Résistance vasculaire                               
systémique                                          
(dyn*sec*cm-5)        –44       –105       –144     
-------------------------------------------------------
Pression systolique¹                                
(mm Hg)               –2,5      –5,7#      –5,6#    

Effets sur l’excrétion urinaire
Dans une grande étude en double-aveugle, au cours de laquellle l’administration de diurétiques n’était pas limitée, les changements moyens du volume d’urine (output minus input) étaient comparables pendant les 24 premières heures dans les deux groupes: 1279 ± 1455 ml pour la nitroglycérine, 1257 ± 1657 ml pour Noratak.

Mortalité
Sept études avec nésiritide (1’717 patients) couvrent la totalité des donnés cliniques. Le taux de la mortalité à 30 jours y était de 5,3% dans le groupe traité avec le nésiritide et de 4,3% dans le groupe traité avec la thérapie standard. Dans les quatre études, dans lesquelles fut recueilli le taux de mortalité à 180 jours était de 21,7% dans le groupe traité avec le nésiritide et de 21,5% dans le groupe traité avec la thérapie standard. Aucune de ces différences n’était statistiquement significative.
Dans la figure ci-dessous, les donnés des sept études à trente jours sont présentées. Le risque relatif et les intervalles de confiance de la mortalité pour les patients randomisés et traités avec le nésiritide par rapport aux contrôles actifs jusqu’ au jour 30 sont représentés (étude 311, étude 325, étude 326, étude 329 (= PRECEDENT), étude 339 (= VMAC), étude 341 (= PROACTION) et étude 348 (= FUSION 1).
La figure (en échelle logarithmique) contient six études (n= 1’507), ainsi que des sept études (n= 1’717), qui contiennent la combinaison de patients hospitalisés ou aux urgences. Le pourcentage représente l’extrapolation selon Kaplan-Meier.

Risques relatifs au jour 30
La figure ci-dessous montre le risque relatif de la mortalité à 180 jours chez les patients randomisés et traités de chacune des quatre études, dans lesquelles la mortalité à 180 jours a été analysée. On y voit également le risque relatif de la mortalité à la semaine 16 de l’étude 348 (dans cette étude la mortalité à 180 jours n’a pas été relevée) ainsi que la mortalité à 180 jours provenant des données fusionnées des quatre études (n= 1’167).

Risques relatifs au jour 180
Il y eu peu de cas de décès dans ces études, de telle sorte que les intervalles de confiance pour la mortalité sont larges. Les études sont si petites, que des déséquilibres dans la baseline des patients entre les deux traitements ne peuvent pas être exclus.

Pharmacocinétique

Le volume de distribution à l’état d’équilibre, la clairance plasmatique et la demi-vie d’élimination terminale n’étaient pas dose-dépendants.

Absorption
Partant de la demi-vie d’élimination terminale moyenne établie, les concentrations plasmatiques de nésiritide à l’état d’équilibre sont rapidement atteintes après une perfusion intraveineuse continue (un état d’équilibre est atteint, à raison de quelque 90%, au bout d’une heure).

Distribution
A l’état d’équilibre, le nésiritide présente un volume de distribution moyen de 0,19 l/kg.

Métabolisme et élimination
Le mécanisme de l’élimination du nésiritide n’a pas fait l’objet d’études particulières chez l’homme. Les études pré-cliniques révèlent que le nésiritide est apparemment éliminé par plusieurs voies, entre autres par une liaison au récepteur de clairance natriurétique, par une hydrolyse par des endopeptidases neutres et une filtration glomérulaire du peptide intact.
La demi-vie d’élimination terminale moyenne du nésiritide est de 18 minutes, sa clairance moyenne étant de 9,2 ml/kg/min environ.
Il a été démontré que la clairance du nésiritide varie en fonction du poids corporel du patient. Ceci suggère l’administration de doses adaptées au poids corporel.

Cinétique pour certains groupes de patients
L’âge n’entraîne aucune modification significative de la clairance du nésiritide. Le profil de sécurité chez le malade âgé correspond à celui de la population générale. Aucun ajustement posologique n’est donc requis chez le patient âgé.

Insuffisance rénale
Bien que les reins soient probablement impliqués dans la clairance du nésiritide, les données cliniques indiquent qu’un ajustement de la dose n’est pas nécessaire en cas d’insuffisance rénale.
L’efficacité du nésiritide sur la PCWP, l’index cardiaque et la pression systolique des patients insuffisants rénaux chroniques (créatinine sérique entre 2 mg/dl [176,8 µmol/l] et 4,3 mg/dl [380,1 µmol/l]) n’a pas montré de différence significative avec celle des patients à fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique
Bien que les insuffisants hépatiques n’aient pas été exclus des études cliniques, les effets de l’insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du nésiritide n’ont pas fait l’objet de recherches particulières (voir «Mises en garde et précautions»).

Généralités
La clairance n’a été influencée ni par l’âge, le sexe, la race, la valeur initiale de la concentration d’hBNP endogène, le degré de gravité de l’insuffisance cardiaque (mesurée comme valeurs initiales de PCWP, index cardiaque ou classification NYHA), ni par l’administration simultanée d’inhibiteurs de l’ECA.

Données précliniques

Les données pré-cliniques n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’être humain. Aucune étude portant sur le potentiel carcinogène du nésiritide n’a été effectuée. Dans le test d’Ames, le nésiritide n’a présenté aucun potentiel mutagène in vitro . D’autres études génotoxiques n’ont pas été effectuées. Une étude chez la lapine gravide ne révéla aucun potentiel tératogène.

Remarques particulières

Sur le plan physico-chimique, Noratak est incompatible avec les formes injectables d’héparine, d’insuline, d’étacrynate de sodium, de bumétanide, d’énalaprilate, d’hydralazine et de furosémide. Ces principes actifs ne doivent pas être perfusés conjointement avec Noratak par le même cathéter intraveineux. Le métabisulfite de sodium, comme agent conservateur, est incompatible avec Noratak. De ce fait, les médicaments injectables contenant du métabisulfite de sodium ne seront pas dispensés par le même tuyau de perfusion que Noratak.
Le cathéter utilisé pour perfuser Noratak sera rincé avant l’administration de médicaments ou conservateurs incompatibles avec celui-ci.
Le nésiritide se fixe à l’héparine et risquerait donc de se lier au revêtement héparinique d’un cathéter. La dose de Noratak, injectée au patient pendant une certaine période, pourrait ainsi être réduite. Pour cette raison, Noratak ne doit pas être administré à l’aide d’un cathéter central, revêtu d’héparine. En revanche, le recours simultané à une perfusion d’héparine en faisant appel à un autre cathéter, est autorisé; l’administration concomitante d’héparine et de Noratak dans la même veine n’est, par contre, pas autorisée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Stabilité
4 ans.

Stabilité après la reconstitution
24 heures.
Noratak ne contient pas de conservateur.

Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler. Conserver le récipient dans le carton d’origine, afin de protéger son contenu de la lumière.
Toute solution de Noratak reconstituée peut être conservée au maximum pendant 24 heures à une température allant jusqu’à 25 °C; elle ne doit ni être exposée à la lumière, ni être congelée.

Remarques concernant la manipulation
Les flacons de Noratak pour application unique contiennent une poudre blanche ou presque blanche qui doit être dissoute avant qu’on utilise le produit.

Préparation de la solution
Avant leur emploi, les médicaments à administrer par voie parentérale doivent être, dans la mesure du possible, soumis à un contrôle visuel pour s’assurer qu’ils ne contiennent ni particules ni colorations.
Le volume de Noratak destiné au bolus doit être prélevé du poche pour perfusion.
Un flacon contenant 1,5 mg de nésiritide est préparé par l’adjonction de 5 ml de solution pour perfusion, retirée d’un sachet plastique pour perfusion de 250 ml. Les solutions suivantes, exemptes de conservateurs, sont recommandées pour la reconstitution:
– glucose à 5% pour injection;
– chlorure de sodium à 0,9% pour injection;
– glucose à 5% + chlorure de sodium à 0,45% pour injection;
– glucose à 5% + chlorure de sodium à 0,2% pour injection.
Ne pas agiter le flacon. Afin d’assurer une dissolution complète tourner le flacon avec précaution de sorte que sa surface tout entière, y compris le bouchon, entre en contact avec la solution pour perfusion. N’utiliser qu’une solution limpide, parfaitement incolore.
Retirer alors entièrement le contenu du flacon de Noratak et l’ajouter au sachet plastique pour perfusion de 250 ml. Il en résulte une solution avec une concentration de nésiritide de 6 µg/ml environ. Afin de s’assurer que la solution soit parfaitement mélangée, il convient de retourner le poche pour perfusion plusieurs fois.
Remplir le tuyau de perfusion de 5 ml de solution préparée avant de le rattacher au port vasculaire du patient et avant d’administrer le bolus ou de débuter la perfusion.
La solution reconstituée doit être utilisée dans les 24 heures, car Noratak ne contient aucun agent conservateur. Avant leur emploi, les médicaments parentéraux doivent être soumis à un contrôle visuel permettant de déceler des particules ou une coloration.
Toute solution de Noratak reconstituée peut être conservée au maximum pendant 24 heures à une température allant jusqu’à 25 °C; elle ne doit ni être exposée à la lumière, ni être congelée (voir «Remarques concernant le stockage»).

Numéro d’autorisation

56356 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Baar, ZG.

Mise à jour de l’information

Août 2009.