Propriétés/Effets

Code ATC: C01DX19
Le nésiritide est un peptide natriurétique humain recombinant du type B (hBNP). Ce peptide possède la même séquence de 32 acides aminés que l’hormone peptidique endogène, sécrétée par le myocarde ventriculaire.
Le BNP humain est libéré par le myocarde ventriculaire en réaction à l’expansion; dans le corps humain diverses isoformes sont présentes. Des taux accrus de BNP ont été associés à une insuffisance cardiaque avancée et sont considérés comme un mécanisme de compensation de cette maladie. Le BNP humain agit sur le système vasculaire, le coeur et les reins.
Le hBNP se fixe sur les récepteurs spécifiques de la guanylate cyclase de la musculature vasculaire lisse et des cellules endothéliales, entraînant ainsi une augmentation des concentrations intracellulaires en guanosine-3’5’-monophosphate cyclique (GMPc) et une relaxation des cellules musculaires lisses. Le GMPc, en tant que second messager, produit une vasodilatation veineuse et artérielle. Le nésiritide relaxe les préparations tissulaires prélevées à partir de tissu humain artériel et veineux et pré-traitées à l’endothéline-1 ou à la phényléphrine. Le BNP humain réfrène aussi le système rénine-aldostérone-angiotensine et montre des effets natriurétiques et diurétiques.

Pharmacodynamie
Le nésiritide provoque une diminution dose-dépendante de la pression capillaire pulmonaire (pression «wedge», PCWP) et de la pression artérielle systémique chez les patients insuffisants cardiaques. A la posologie préconisée, 60% de l’effet à 3 heures sur la PCWP sont atteints dans les 15 minutes après le bolus et 95% en une heure. Environ 70% de l’effet à 3 heures sur la réduction de la pression systolique sont atteints en 15 minutes. La demi-vie pharmacodynamique de Noratak (début à fin de l’effet hémodynamique) est plus longue que la demi-vie pharmacocinétique de 18 minutes ne le laisse attendre.
Chez les patients qui avaient développé une hypotension symptomatique, la pression systolique ne se rétablissait, après l’arrêt ou la réduction de la dose de Noratak, que de la moitié en 60 minutes environ. Lorsque des doses plus élevées de Noratak avaient été perfusées, l’hypotension subsistait parfois plusieurs heures.
Après l’arrêt de Noratak, la pression capillaire pulmonaire revient à 10% de sa valeur initiale en 2 heures. Une augmentation de «rebond» au-dessus de la valeur initiale n’a pas été observée. L’effet hémodynamique de Noratak ne donne aucun indice d’apparition de tachyphylaxie.

Efficacité clinique
Compte tenu des manifestations cliniques de l’insuffisance cardiaque décompensée aiguë, les objectifs thérapeutiques reposent sur une suppression rapide des symptômes et sur une stabilisation de l’état hémodynamique du patient.
Lorsque Noratak a été donné initialement à des doses plus élevées que la dose préconisée de 0,01 µg/kg/min (0,015 et 0,03 µg/kg/min), la créatinine sérique s’élevait au-dessus de la valeur de base plus souvent que dans les traitements standards, bien que le pourcentage de défaillance rénale aiguë et de nécessité d’une dialyse n’ait pas augmenté. Des études cliniques soutenant l’emploi du nésiritide à la place des diurétiques chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque décompensée aiguë n’ont pas été effectuées. Noratak n’est donc pas conseillé comme remplacement des diurétiques.
489 patients (dont 246 avec cathéter du coeur droit) qui avaient été hospitalisés pour insuffisance cardiaque décompensée aiguë ont été enrôlés dans une grande étude contrôlée en double-aveugle.
L’étude a comparé l’efficacité du nésiritide (dose standard d’une injection en bolus intraveineux de 2 µg/kg suivie d’une perfusion continue de 0,01 µg/kg/min) avec celle d’un placebo et de la nitroglycérine en médication complémentaire d’un traitement de base (diurétiques intraveineux et oraux; médicaments cardiaques non intraveineux; dobutamine et dopamine).
Les patients ayant un syndrome coronarien aigu, une fonction systolique conservée, des arythmies et une insuffisance rénale n’ont pas été exclus (voir «Mises en garde et précautions»). Les résultats primaires visés étaient les changements de PCWP et de dyspnée au bout de 3 heures. Vu l’efficacité durable du nésiritide par rapport à la nitroglycérine, on a surveillé l’apparition et la durée de l’hypotension.
Après une phase de 3 heures contrôlée par un placebo, les patients ont continué d’être traités en double-aveugle soit par Noratak soit par la nitroglycérine. La dose de nitroglycérine était laissée au jugement du médecin traitant. Chez une partie des patients surveillés par un système hémodynamique central et traités par Noratak (62 sur 124), on a pu élever la dose de Noratak après les 3 premières heures si la PCWP était ≥20 mm Hg et la pression systolique était ≥100 mm Hg. Les augmentations de dose (1 µg/kg en bolus suivis d’une augmentation de la dose perfusée de 0,005 µg/kg/min) étaient autorisées toutes les 3 heures jusqu’à une dose maximale de 0,03 µg/kg/min. La dose de Noratak a été augmentée chez 23 patients en tout.
Dans une étude d’efficacité de la dose en double-aveugle, 127 patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque décompensée aiguë ont reçu par randomisation soit un placebo, soit une des deux posologies de Noratak (0,015 µg/kg/min après bolus i.v. préalable de 0,3 µg/kg, et 0,03 µg/kg/min après bolus i.v. préalable de 0,6 µg/kg). Le résultat primaire visé était le changement de PCWP au bout de 6 heures; l’efficacité sur les symptômes a été également observée.

Efficacité sur les symptômes
Dans la grande étude en double-aveugle, les patients qui avaient reçu Noratak à la posologie préconisée montraient au bout de 3 heures une amélioration plus marquée de la dyspnée que les patients ayant reçu le placebo (p= 0,034).
Dans l’étude d’efficacité de la dose en double-aveugle, on a également observé après 6 heures une amélioration plus grande de la dyspnée dans les deux groupes de traitement Noratak (0,015 µg/kg/min après bolus i.v. préalable de 0,3 µg/kg, et 0,03 µg/kg/min après bolus i.v. préalable de 0,6 µg/kg) qu’avec le placebo (p <0,001).

Efficacité sur l’hémodynamique
Chez 246 patients cathétérisés de la grande étude en double-aveugle VMAC, on a surveillé la PCWP, la pression atriale droite (RAP), l’index cardiaque et d’autres paramètres hémodynamiques. On a constaté une réduction de la PCWP moyenne dans les 15 minutes suivant le début de la perfusion de Noratak, la plupart des effets observés à la 3heure étant déjà atteints dans les 60 premières minutes suivant le début de la perfusion.
Le tableau et la figure suivantes donnent un aperçu des changements de PCWP pendant les 3 premières heures.

PCWP pendant 3 heures

Changement hémodynamique moyen par rapport à la valeur initiale

Efficacité à          Placebo   Nitro-     Noratak  
l’heure 3             (n= 62)   glycérine  (n= 124) 
                                (n= 60)             
-------------------------------------------------------
Pression capillaire                                 
pulmonaire (mm Hg)    –2,0      –3,8       –5,8#    
-------------------------------------------------------
Pression atriale                                    
droite (RAP) (mmHg)    0,0      –2,6       –3,1#    
-------------------------------------------------------
Index cardiaque                                     
(L/min/M2)             0,0       0,2        0,1     
-------------------------------------------------------
Pression moyenne dans                               
l’artère pulmonaire                                 
(mm Hg)               –1,1      –2,5       –5,4#    
-------------------------------------------------------
Résistance vasculaire                               
systémique                                          
(dyn*sec*cm-5)        –44       –105       –144     
-------------------------------------------------------
Pression systolique¹                                
(mm Hg)               –2,5      –5,7#      –5,6#    

Effets sur l’excrétion urinaire
Dans une grande étude en double-aveugle, au cours de laquellle l’administration de diurétiques n’était pas limitée, les changements moyens du volume d’urine (output minus input) étaient comparables pendant les 24 premières heures dans les deux groupes: 1279 ± 1455 ml pour la nitroglycérine, 1257 ± 1657 ml pour Noratak.

Mortalité
Sept études avec nésiritide (1’717 patients) couvrent la totalité des donnés cliniques. Le taux de la mortalité à 30 jours y était de 5,3% dans le groupe traité avec le nésiritide et de 4,3% dans le groupe traité avec la thérapie standard. Dans les quatre études, dans lesquelles fut recueilli le taux de mortalité à 180 jours était de 21,7% dans le groupe traité avec le nésiritide et de 21,5% dans le groupe traité avec la thérapie standard. Aucune de ces différences n’était statistiquement significative.
Dans la figure ci-dessous, les donnés des sept études à trente jours sont présentées. Le risque relatif et les intervalles de confiance de la mortalité pour les patients randomisés et traités avec le nésiritide par rapport aux contrôles actifs jusqu’ au jour 30 sont représentés (étude 311, étude 325, étude 326, étude 329 (= PRECEDENT), étude 339 (= VMAC), étude 341 (= PROACTION) et étude 348 (= FUSION 1).
La figure (en échelle logarithmique) contient six études (n= 1’507), ainsi que des sept études (n= 1’717), qui contiennent la combinaison de patients hospitalisés ou aux urgences. Le pourcentage représente l’extrapolation selon Kaplan-Meier.

Risques relatifs au jour 30
La figure ci-dessous montre le risque relatif de la mortalité à 180 jours chez les patients randomisés et traités de chacune des quatre études, dans lesquelles la mortalité à 180 jours a été analysée. On y voit également le risque relatif de la mortalité à la semaine 16 de l’étude 348 (dans cette étude la mortalité à 180 jours n’a pas été relevée) ainsi que la mortalité à 180 jours provenant des données fusionnées des quatre études (n= 1’167).

Risques relatifs au jour 180
Il y eu peu de cas de décès dans ces études, de telle sorte que les intervalles de confiance pour la mortalité sont larges. Les études sont si petites, que des déséquilibres dans la baseline des patients entre les deux traitements ne peuvent pas être exclus.