Effets indésirables

L’incidence d’effets indésirables chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque décompensée aiguë était surtout d’origine cardio-vasculaire et élevée comme on pouvait s’y attendre. En général la fréquence des effets indésirables sous nésiritide dans les études cliniques était comparable à celle des groupes de contrôle.
Le tableau suivant établit la liste des effets indésirables qui sont apparus, avec une fréquence d’au moins 3%, dans les premières 24 heures suivant le début de la perfusion de Noratak.

Effet indésirable            Grande étude en double-
                             aveugle                
                             Nitroglycé- Noratak à  
                             rine i.v.   la posolo- 
                             (n= 216)    gie recom- 
                                         mandée*    
                                         (n= 273)   
------------------------------------------------------
Cardiovasculaire                                    
Hypotension                  12%         11%        
Hypotension symptomatique    5%          4%         
Hypotension asymptomatique   8%          8%         
Tachycardie ventriculaire                           
 (TV)                        5%          3%         
TV non persistante           5%          3%         
Extra-systoles                                      
 ventriculaires              1%          3%         
Angina Pectoris              2%          2%         
Bradykardie                  <1%         1%         
------------------------------------------------------
Général                                             
Céphalées                    20%         8%         
Douleurs dans le bas-ventre  5%          1%         
Douleurs dorsales            3%          4%         
------------------------------------------------------
Système nerveux                                     
Insomnie                     4%          2%         
Vertiges                     2%          3%         
Anxiété                      3%          3%         
------------------------------------------------------
Gastro-intestinal                                   
Nausée                       6%          4%         
Vomissements                 2%          1%         

Effet indésirable      Autres études avec perfusions
                       à long terme***              
                       Contrôle**  Noratak µg/kg/   
                       (n= 256)    min              
                                   0,015    0,03    
                                   (n= 253) (n= 246)
------------------------------------------------------
Cardiovasculaire                                    
Hypotension            8%          22%      35%     
Hypotension                                         
 symptomatique         3%          11%      17%     
Hypotension                                         
 asymptomatique        5%          12%      20%     
Tachycardie                                         
 ventriculaire (TV)    10%         10%      4%      
TV non persistante     9%          9%       4%      
Extra-systoles                                      
 ventriculaires        6%          4%       4%      
Angina Pectoris        2%          6%       2%      
Bradykardie            <1%         3%       5%      
------------------------------------------------------
Général                                             
Céphalées              9%          9%       7%      
Douleurs dans                                       
 le bas-ventre         4%          2%       3%      
Douleurs dorsales      2%          2%       1%      
------------------------------------------------------
Système nerveux                                     
Insomnie               3%          6%       6%      
Vertiges               3%          6%       5%      
Anxiété                1%          3%       2%      
------------------------------------------------------
Gastro-intestinal                                   
Nausée                 5%          9%       13%     
Vomissements           1%          2%       4%      

Examens de laboratoire
Dans l’étude PRECEDENT, l’incidence de l’élévation du taux de créatinine sérique (>0,5 mg/dl au-dessus de la valeur de départ au jour 14) était plus élevée dans le groupe Noratak à la posologie de 0,015 µg/kg/min (17%) et dans le groupe Noratak à la posologie de 0,03 µg/kg/min (19%) que dans le groupe du traitement standard (11%).
Dans l’étude VMAC, on a observé une élévation constante de la créatinine sérique de >0,5 mg/dl (44,2 µmol/l) au-dessus de la valeur de départ chez 28% des patients traités par Noratak et chez 21% de ceux traités par la nitroglycérine i.v. (résultat statistiquement non significatif).

Mortalité
L’analyse globale des 7 études contrôlées a montré une différence statistiquement non significative des taux de mortalité globale à 30 jours entre le groupe Noratak et le groupe de contrôle (hazard ratio à 30 jours: 1,34 [95% CI: 0,85–2,11]. 58 patients traités par Noratak sur 1’059 sont morts d’une cause quelconque avant le jour 30 (évaluation Kaplan-Meier 5,5%), tandis que 28 patients du groupe de contrôle sont morts sur 658 (évaluation Kaplan-Meier 4,3%). Les études menées avec le nésiritide n’ont pas été spécialement orientées sur l’étude de la mortalité. Dans une grande étude en double-aveugle, 273 patients ont été traités par Noratak et 216 par la nitroglycérine i.v. Au bout de 30 jours, on n’a observé aucune différence significative de la mortalité globale entre les deux groupes (8,1% dans le groupe Noratak et 5,1% dans le groupe de contrôle (hazard ratio 1,56 [95% Cl: 0,75–3,24]). La mortalité au bout de 6 mois était de 25,1% dans le groupe Noratak et de 20,8% dans le groupe nitroglycérine (hazard ratio 1,22 [95% CI: 0,83–1,79]).
Dans les 5 études cliniques au cours desquelles on a relevé les taux de mortalité globale à 180 jours, aucune différence statistiquement significative n’a pu être constatée (hazard ratio à 180 jours: 1,08 [95% CI: 0,85–1,37]). En tout, 178 patients du groupe Noratak sur 844 (évaluation Kaplan-Meier 21,5%) et 114 patients du groupe de contrôle sur 560 (évaluation Kaplan-Meier 20,7%) sont décédés.

Hypotension
Comme attendu avec des médicaments vasodilatateurs telle que la nitroglycérine, par exemple, l’effet indésirable le plus fréquent de Noratak était aussi une hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).
Les études de perfusion effectuées à long terme ont révélé que la fréquence d’une hypotension marquée pourrait s’accroître avec la dose de nésiritide. Lors des premières 24 heures dans l’étude VMAC, la fréquence d’une hypotension asymptomatique et celle d’une hypotension symptomatique sous une dose de nésiritide de 0,01–0,03 µg/kg/min (8% et de 4–5% respectivement), a été comparable à celle établie sous nitroglycérine (8% et 5% respectivement).
Le début d’action et l’efficacité de Noratak ont été comparables à celle de la nitroglycérine. Néanmoins, par rapport à la nitroglycérine, l’hypotension survenue sous nésiritide avait tendance à persister plus longtemps (2,2 heures sous nésiritide versus 0,7 heures sous nitroglycérine). Chez les patients souffrant d’une hypotension symptomatique, aucune autre manifestation indésirable n’est survenue.
Chez les patients pour lesquels un arrêt du traitement par nésiritide en raison d’une hypotension symptomatique a été nécessaire, une amélioration de la tension systolique a été constatée lors des premières 15 minutes. D’une manière générale, une rémission complète a été observée en l’espace de 2 heures. Toutefois certaines crises pouvaient persister jusqu’à 5 heures.
Les céphalées constituent un symptôme connu qui accompagne les thérapies avec des vasodilatateurs. Dans l’étude VMAC, la fréquence de céphalées établie sous le nésiritide (9%) a été inférieure à celle observée sous la nitroglycérine (20%).
Comme il faut s’y attendre chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque aiguë décompensée, des troubles du rythme et de la fréquence cardiaques ont été constatés dans tous les groupes thérapeutiques du programme d’études cliniques. Dans l’étude VMAC cependant, ces rapports au sein des groupes thérapeutiques ont été relativement rares et d’une fréquence comparable entre le nésiritide et la nitroglycérine. L’étude PRECEDENT (Prospective, Randomised Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or Noratak Therapy) a révélé que le potentiel arythmogène de Noratak était moins marqué que celui de la dobutamine.

Données post-marketing
Les effets secondaires signalés spontanément depuis le lancement mondial de Noratak sont listés ci-dessous. Les réactions indésirables sont indiquées par ordre de fréquence. Les effets secondaires sont décrits comme: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 et <1/10), occasionnels (>1/1’000 et <1/100), rares (>1/10’000 et <1/1’000), très rares (>1/10’000), cas isolés compris.
La fréquence reflète le taux de signalement de ces effets secondaires spontanés et non l’incidence ou la fréquence effective des valeurs trouvées dans les études cliniques ou épidémiologiques.
Effets indésirables signalés après le lancement sur le marché:

Système immunitaire
Très rares: réactions d’hypersensibilité.