Composition

Principes actifs
Aprépitant.
Excipients
Contenu de la capsule:
Saccharose, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose et laurylsulfate de sodium.
Enveloppe de la capsule:
L'enveloppe de la capsule contient de la gélatine et du dioxyde de titane (E 171) et peut contenir du laurylsulfate de sodium et du dioxyde de silicone. L'enveloppe de la capsule de 125 mg contient de l'oxyde de fer rouge et jaune (E 172).
Les capsules à 125 mg sont opaques, avec une partie inférieure blanche et une partie supérieure rose, portant l'inscription radiale «462» et «125 mg» à l'encre noire, imprimée sur la partie inférieure. Les capsules à 80 mg sont opaques, avec une partie inférieure et une partie supérieure blanches, portant l'inscription radiale «461» et «80 mg» à l'encre noire, imprimée sur la partie inférieure.

Indications/Possibilités d’emploi

Emend associé à un antagoniste 5-HT3 et à la dexaméthasone est indiqué chez les adultes pour la prévention des nausées et des vomissements aigus et retardés induits par une chimiothérapie hautement émétisante, y compris le cisplatine à des doses élevées, et par une chimiothérapie modérément émétisante.

Posologie/Mode d’emploi

Emend (aprépitant) est disponible sous forme de capsule pour administration orale.
Emend est administré durant 3 jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique incluant un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3. Avant de commencer le traitement par Emend, l'information professionnelle de l'ondansétron doit être consultée.
La dose recommandée d'Emend est de 125 mg oral 1 heure avant la chimiothérapie (jour 1) et de 80 mg oral une fois par jour le matin le jour 2 et 3.
Posologie recommandée lors d'une chimiothérapie émétisante pour la prévention des nausées et des vomissements:
Schéma de chimiothérapie hautement émétisante:

** La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie au jour 1 ainsi que les matins des jours 2 à 4. La dose de dexaméthasone est déterminée en fonction des interactions médicamenteuses.
Schéma de chimiothérapie modérément émétisante:

** La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie le jour 1. La dose de dexaméthasone est déterminée en fonction des interactions médicamenteuses.
*** La première capsule de 8 mg d'ondansétron doit être administrée 30 à 60 minutes avant le début de la chimiothérapie et une deuxième capsule de 8 mg doit être administrée 8 heures après la première dose au jour 1.
De plus, Ivemend (fosaprépitant) 150 mg, une prodrogue lyophilisée de l'aprépitant, est aussi disponible pour l'administration intraveineuse. Ivemend 150 mg est disponible en dose unique et peut être utilisé comme alternative au schéma thérapeutique oral de 3 jours à l'Emend (voir information professionnelle d'Ivemend 150 mg).
Informations générales
Pour plus d'informations concernant l'administration simultanée avec des corticostéroïdes, voir sous «Interactions».
Lorsqu'Emend est associé à d'autres antiémétiques, il convient de consulter l'information professionnelle de l'antiémétique en question.
Emend peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ni même chez les patients insuffisants rénaux au stade terminal et dialysés.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh de 5 à 9). On ne dispose d'aucune donnée clinique chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9).
La dose ne doit pas être adaptée à l'âge, au sexe, à l'appartenance ethnique ou à l'indice de masse corporelle (IMC).
Enfants: Emend n'est pas autorisé pour une utilisation chez les patients pédiatriques.

Contre-indications

Hypersensibilité vis-à-vis de l'aprépitant ou de l'un des excipients.
Emend ne doit pas être administré en même temps que le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride. L'inhibition dépendante en fonction de la dose de l'isoenzyme 3A4 du système du cytochrome P450 (CYP3A4) par l'aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, susceptibles de provoquer des réactions sévères ou d'engager le pronostic vital (voir sous «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Emend, un inhibiteur du CYP3A4 dont l'effet dépend de la dose, devrait être utilisé avec prudence chez des patients prenant en même temps que l'aprépitant des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4; certains chimiothérapeutiques sont métabolisés par le CYP3A4 (voir sous «Interactions»). Les chimiothérapeutiques avec métabolisme connu par le CYP3A4 sont le docétaxel, le paclitaxel, l'étoposide, l'irinotecan, l'ifosfamide, l'imatinibe, la vinorelbine, la vinblastine et la vincristine. L'inhibition modéréé du CYP3A4 par l'aprépitant pourrait provoquer des concentrations plasmatiques plus élevées des médicaments utilisés en même temps (voir sous «Interactions»). Par conséquent, les agents chimiothérapeutiques métabolisés par le CYP3A4 doivent être utilisés avec précaution. On suppose que la faible inhibition du CYP3A4 par une dose unique de 40 mg d'aprépitant ne modifie pas de manière significative les concentrations plasmatiques de médicaments pris en même temps. L'effet d'Emend sur la pharmacocinétique de substrats du CYP3A4 pris par voie orale est plus marqué que celui exercé dur des substrats du CYP3A4 pris par voie intraveineuse (voir sous «Interactions»).
L'administration simultanée d'Emend et de warfarine peut entraîner une diminution cliniquement significative du temps de prothrombine (INR). L'INR des patients traités à long terme à la warfarine doit être étroitement surveillé au cours des deux premières semaines et particulièrement aux jours 7 à 10 après le début de la cure de 3 jours d'Emend associée à chacun des cycles de la chimiothérapie (voir sous «Interactions»). Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone. Chez les patients sous traitement à long terme à l'acénocoumarol ou à la phenprocoumone, le temps de prothrombine devrait être surveillé étroitement pendant 2 semaines après le début du traitement de 3 jours par Emend (voir sous «Interactions»).
L'efficacité des contraceptifs hormonaux oraux peut être réduite pendant l'administration d'Emend et pendant 28 jours après le traitement. C'est pourquoi des méthodes contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être utilisées durant le traitement par Emend et 1 mois après la dernière dose d'Emend (voir sous «Interactions»).
La prise simultanée de dérivés de l'ergotamine, qui sont des substrats du CYP3A4, peut provoquer des hausses des taux plasmatiques de ces substances. En raison du risque potentiel d'une toxicité due à l'ergotamine, la prudence est de mise.

Interactions

L'aprépitant est un substrat, un inhibiteur faible à modéré (en fonction de la dose) et un inducteur du CYP3A4. L'aprépitant est également un inducteur du CYP2C9.
Effet de l'aprépitant sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
En tant qu'inhibiteur faible (40 mg) à modéré (125 mg/80 mg) du CYP3A4, l'aprépitant peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments utilisés en même temps et métabolisés par le CYP3A4. Lorsque le substrat du CYP3A4 est administré par voie intraveineuse, l'interaction (augmentation de l'AUC et de la concentration plasmatique) est plus faible que lors d'une administration par voie orale.
Emend ne doit pas être administré en même temps que le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride. L'inhibition dépendante de la dose du CYP3A4 par l'aprépitant peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, susceptible de provoquer des réactions graves ou engageant le pronostic vital (voir sous «Contre-indications»).
Il a été montré que l'aprépitant induit le métabolisme de la S(-)warfarine et du tolbutamide, tous deux métabolisés par le CYP2C9. L'administration simultanée d'Emend et de ces médicaments ou d'autres substances connues pour être métabolisées par le CYP2C9, telles que la phénytoïne, peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de ces produits.
Emend ne semble pas interagir avec des médicaments qui sont des substrats pour le transport réalisé par la glycoprotéine P, comme le démontre l'absence d'interactions entre Emend et la digoxine lors d'une étude clinique sur les interactions médicamenteuses.
Antagonistes 5-HT3: Lors d'études cliniques sur les interactions médicamenteuses, Emend administré dans le cadre du régime de 125 mg le jour 1 et 80 mg les jours 2 et 3, n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ondansétron, du granisétron ou l'hydrodolasétron (le métabolite actif du dolasétron). Aucune étude n'a été réalisée avec le tropisétron.
Corticostéroïdes:
Dexaméthasone: Emend administré dans le cadre d'un schéma thérapeutique (une dose de 125 mg associée à une dose orale de 20 mg de dexaméthasone le jour 1, et une dose de 80 mg par jour d'Emend associée à une dose orale de 8 mg de dexaméthasone aux jours 2 à 5) a entraîné, aux jours 1 et 5, une multiplication par 2,2 de l'AUC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4. La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d'environ 50% en cas d'administration simultanée avec Emend (schéma thérapeutique 125 mg/80 mg), afin que les expositions de dexaméthasone correspondent à celles sans traitement complémentaire à Emend. Les doses journalières de dexaméthasone utilisées au cours des essais cliniques (nausées et vomissements induits par une chimiothérapie) avec Emend correspondent à une réduction d'à peu près 50% de la dose de dexaméthasone (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Une dose unique d'Emend (40 mg) administrée en association avec une dose orale unique de 20 mg de dexaméthasone a multiplié l'AUC de la dexaméthasone par 1,45.
Méthylprednisolone: Emend administré dans le cadre d'un schéma thérapeutique (une dose de 125 mg au jour 1 et 80 mg/jour aux jours 2 et 3) a multiplié l'AUC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, par 1,3 au jour 1 et par 2,5 au jour 3 (dose de méthylprednisolone 125 mg i.v. au jour 1 et 40 mg par voie orale aux jours 2 et 3). Lors d'une association avec Emend (schéma thérapeutique 125 mg/80 mg), la dose habituelle de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse doit être réduite d'environ 25%, et la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite d'environ 50% afin que les expositions de méthylprednisolone correspondent à celles sans traitement supplémentaire par Emend.
Cytostatiques: Au cours d'essais cliniques, Emend a été administré en même temps que les cytostatiques ci-après, métabolisés principalement ou en partie par le CYP3A4: l'étoposide, la vinorelbine, le docétaxel, l'ifosfamide, le cyclophosphamide, l'irinotécan et le paclitaxel. Les doses de ces cytostatiques n'ont pas été adaptées en fonction des interactions médicamenteuses potentielles. Néanmoins, chez des patients recevant de telles substances ou d'autres cytostatiques métabolisés principalement par le CYP3A4, la prudence est de mise et un suivi minutieux supplémentaire est recommandé. Après l'introduction sur le marché, des événements concernant la neurotoxicité, un effet indésirable potentiel d'ifosfamide, ont été rapportés sous l'administration concomitante d'aprépitant avec d'ifosfamide (voir sous «Mises en garde et précautions»). En raison du petit nombre de patients inclus dans les études cliniques ayant reçu des substrats du CYP3A4 comme le docétaxel, la vinblastine, la vincristine ou l'ifosfamide, une prudence et un suivi particuliers s'imposent chez les patients recevant ces agents chimiothérapeutiques ou d'autres agents chimiothérapeutiques métabolisés principalement par le CYP3A4 et n'ayant pas été examinés.
Docétaxel: La pharmacocinétique du docétaxel n'a pas été influencée par Emend (schéma thérapeutique 125 mg/80 mg) au cours d'une étude pharmacocinétique séparée.
Vinorelbine: La pharmacocinétique de la vinorelbine n'a pas été influencée par Emend (schéma thérapeutique 125 mg/80 mg) au cours d'une étude pharmacocinétique séparée.
Warfarine: Des volontaires sains, traités à long terme avec la warfarine à une dose stable, ont reçu une dose unique de 125 mg d'Emend au jour 1, suivie de 80 mg par jour aux jours 2 et 3. Bien qu'aucun effet d'Emend sur l'AUC de la warfarine (R+) ou (S-) n'ait été constaté, la concentration minimale de la warfarine (S-) (un substrat du CYP2C9) a diminué de 34% 5 jours après l'arrêt de l'emploi d'Emend, et cette diminution était accompagnée d'une diminution de 14% du temps de prothrombine (INR). Cela laisse supposer une induction potentiellement cliniquement significative du CYP2C9. Le temps de prothrombine (INR) des patients traités à long terme à la warfarine doit être étroitement surveillé au cours des deux premières semaines et particulièrement aux jours 7 à 10 après le début de la cure de 3 jours d'Emend associée à chacun des cycles de la chimiothérapie. Aucune étude d'interaction avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone n'a été réalisée. Chez les patients sous traitement à long terme à l'acénocoumarol ou à la phenprocoumone, l'INR doit être suivi étroitement durant 2 semaines après le début du traitement de 3 jours sous Emend, particulièrement aux jours 7 à 10.
Contraceptifs oraux: L'aprépitant, administré pendant 14 jours sous forme de capsule à la dose de 100 mg par jour en même temps qu'un contraceptif oral (35 µg d'éthinylestradiol et 1 mg de noréthistérone), a diminué l'AUC de l'éthinylestradiol de 43% et celle de la noréthistérone de 8%. Ces modifications pharmacocinétiques ont été associées à des saignements de privation anormaux.
Au cours d'une autre étude, un contraceptif oral (éthinylestradiol et noréthindrone) a été pris quotidiennement pendant 21 jours, et Emend a été administré selon le schéma thérapeutique suivant: 125 mg au jour 8 et 80 mg par jour aux jours 9 et 10; ondansétron 32 mg IV au jour 8 et dexaméthasone 12 mg par voie orale au jour 8 et 8 mg par jour aux jours 9, 10 et 11. Au cours de l'étude, l'AUC de l'éthinylestradiol avait baissé de 19% au jour 10 et les concentrations minimales de l'éthinylestradiol avaient baissé jusqu'à 64% aux jours 9 à 21. Bien qu'Emend n'ait pas provoqué de modification de l'AUC de la noréthindrone au jour 10, une diminution des concentrations minimales de la noréthindrone pouvant aller jusqu'à 60% a été notée entre les jours 9 à 21. C'est pourquoi l'efficacité des contraceptifs oraux peut diminuer durant un traitement par Emend. Durant le traitement par Emend et 1 mois après la dernière dose d'Emend, des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être prises.
Tolbutamide: Lorsque 500 mg de tolbutamide oral (un substrat du CYP2C9) sont administrés avant l'administration d'Emend (125 mg au jour 1 et 80 mg par jour aux jours 2 et 3) et aux jours 4, 8 et 15, l'AUC du tolbutamide baisse de 23% au jour 4, de 28% au jour 8 et de 15% au jour 15.
Midazolam: Au cours d'une étude, Emend (125 mg au jour 1 et 80 mg/jour aux jours 2 à 5) a entraîné une multiplication de l'AUC du midazolam (2 mg par voie orale aux jours 1 et 5), un substrat sensible du CYP3A4, par 2,3 au jour 1 et par 3,3 au jour 5.
L'aprépitant, après administration d'une dose unique de 200 mg après un petit déjeuner léger associée à une dose orale de 2 mg de midazolam a multiplié l'AUC de midazolam par 3,2 au jour 1. Aucun effet cliniquement significatif a résulté au jour 4 (multiplication de l'AUC de midazolam par 1,2) et une modification mineure de l'AUC de midazolam a été notée au jour 8 (réduction par 35%).
Dans le cadre d'une autre étude, le midazolam 2 mg i.v. a été administré avant le début de la cure de trois jours par Emend (125 mg au jour 1 et 80 mg par jour aux jours 2 et 3) et aux jours 4, 8, et 15. Emend a augmenté l'AUC du midazolam de 25% au jour 4 et a diminué l'AUC du midazolam de 19% au jour 8. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. L'AUC du midazolam au jour 15 correspondait à celle d'avant le début du traitement.
Les effets possibles de concentrations plasmatiques plus élevées de midazolam ou d'autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être pris en compte lors d'une utilisation simultanée d'Emend (125 mg/80 mg) et de ces substances. Lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'Emend (40 mg) et de midazolam (2 mg par voie orale), l'AUC du midazolam avait été multiplié par 1,2 le premier jour.
Au cours d'une étude supplémentaire, une dose unique de midazolam de 2 mg avait été administrée par voie intraveineuse une heure après l'administration orale d'une dose unique de 125 mg d'Emend. L'AUC plasmatique du midazolam avait également été multipliée par 1,5; cet effet est considéré comme non cliniquement significatif.
Les effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'aprépitant
L'aprépitant est un substrat du CYP3A4; c'est pourquoi l'administration simultanée d'Emend et de médicaments inhibant l'activité du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées d'aprépitant. Par conséquent, l'administration simultanée d'Emend et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole) doit être instaurée avec prudence. Etant donné que des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. le diltiazem) entraînent des multiplications par deux des concentrations plasmatiques de l'aprépitant, une prudence particulière est de mise dans ce cas aussi.
L'aprépitant est un substrat du CYP3A4; c'est pourquoi l'administration simultanée d'Emend et de médicaments induisant fortement l'activité du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne) peut entraîner des concentrations plasmatiques réduites d'aprépitant, avec pour résultat une diminution de l'efficacité d'Emend.
Kétoconazole: Lorsqu'une dose unique de 125 mg d'Emend a été administrée au jour 5 d'un schéma posologique de 10 jours à raison de 400 mg par jour de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4), l'AUC de l'aprépitant a été multipliée par 5 environ et a prolongé la demi-vie terminale de l'aprépitant de 3 fois environ. L'emploi simultané d'Emend et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 devrait être instauré avec prudence.
Rifampicine: Lorsqu'une dose unique de 375 mg d'Emend est administrée au jour 9 d'un schéma posologique de 14 jours à raison de 600 mg par jour de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4), l'AUC de l'aprépitant a été divisée par 11 environ et la demi-vie terminale moyenne a été divisée par 3 environ. L'administration simultanée d'Emend et de médicaments qui sont des inducteurs de l'activité du CYP3A4 peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques de l'aprépitant et par conséquent une diminution de l'efficacité d'Emend.
Autres interactions
Diltiazem: Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle légère à modérée, l'emploi d'une dose journalière d'aprépitant sous forme de comprimé (correspondant à environ 230 mg sous forme de capsule) associée à 120 mg de diltiazem trois fois par jour durant 5 jours a entraîné une multiplication par deux de l'AUC de l'aprépitant ainsi qu'en même temps une multiplication par 1,7 de l'AUC du diltiazem. Ces effets pharmacocinétiques n'ont pas provoqué de modification cliniquement significative concernant l'ECG, la fréquence cardiaque ou la pression artérielle allant au-delà des effets déclenchés par le diltiazem.
Paroxétine: L'association d'aprépitant sous forme de comprimé (correspondant à 85 mg ou 170 mg sous forme de capsule) 1 x par jour et de 20 mg de paroxétine une fois par jour a provoqué, aussi bien pour l'aprépitant que pour la paroxétine, une diminution de l'AUC de 25% environ et une baisse de la Cmax de 20% environ.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les femmes enceintes. Emend ne devrait être employé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
Période d'allaitement
L'aprépitant passe dans le lait de rates allaitantes. On ignore si la substance passe dans le lait de mères allaitant leur enfant. Etant donné que de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et que des effets secondaires d'Emend peuvent se manifester chez le nourrisson allaité, il faut décider, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère, si la mère doit arrêter l'allaitement ou le médicament.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets secondaires possibles, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité de l'aprépitant a été évalué chez environ 6500 sujets.
Chimiothérapie hautement émétisante (CHE)
Au cours de 2 études cliniques contrôlées réalisées auprès de patients cancéreux recevant une chimiothérapie hautement émétisante (CHE), 544 patients ont été traités à l'aprépitant au cours du 1er cycle de la chimiothérapie et 413 de ces patients ont été traités à l'aprépitant durant la phase de prolongation, de 6 cycles de chimiothérapie au maximum. Le régime oral de 3 jours d'Emend a été utilisé en même temps que l'ondansétron et la dexaméthasone. La plupart des effets indésirables rapportés au cours de ces études ont été décrits comme étant d'intensité légère à modérée.
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec une incidence plus élevée qu'avec le traitement standard chez les patients traités par le régime oral de 3 jours d'aprépitant ont été: hoquet (4,6%), valeur augmentées d'ALAT (2,8%), dyspepsie (2,6%), constipation (2,4%), céphalées (2,0%) et perte d'appétit (2,0%).
Dans une autre étude clinique avec contrôle par un traitement actif, réalisée auprès de 1169 patients recevant le régime oral de 3 jours d'aprépitant lors d'une CHE, le profil des effets indésirables a été globalement comparable à celui observé dans d'autres études sur le régime oral de 3 jours d'aprépitant chez des patients sous CHE.
Chimiothérapie modérément émétisante (CME)
Au cours de deux études cliniques contrôlées menées chez des patients soumis à une chimiothérapie modérément émétisante (CME), 868 patients ont été traités au cours du 1er cycle de la chimiothérapie et 686 de ces patients ont été traités durant la phase de prolongation, de 4 cycles de chimiothérapie au maximum avec le régime oral de 3 jours d'aprépitant. Dans les deux études, le régime oral de 3 jours d'Emend a été utilisé en même temps que l'ondansétron et la dexaméthasone. La plupart des effets indésirables rapportés au cours de ces études ont été décrits comme étant d'intensité légère à modérée.
Dans l'analyse combinée des données du premier cycle thérapeutique des deux études, 14% des patients sous traitement au régime oral de 3 jours d'aprépitant ont présenté des effets indésirables pour lesquels l'investigateur a supposé un lien de cause à effet avec le traitement antiémétique, et sous le traitement standard, ce pourcentage était de 15%. Le traitement a été arrêté en raison de tels effets indésirables chez 0,7% des patients sous régime oral de 3 jours d'aprépitant, pour 0,2% des patients sous traitement standard.
L'effet indésirable le plus fréquemment observé sous le traitement antiémétique, dont l'incidence était plus élevée chez les patients soumis au régime oral de 3 jours d'aprépitant que sous traitement standard, a été la fatigue (1,4%).
Chimiothérapie hautement et modérément émétisante
Dans une analyse groupée d'études avec CHE et CME, les effets indésirables ci-après ont été observés plus souvent chez les patients sous le régime oral de 3 jours d'aprépitant oral que chez ceux sous traitement standard:
[Fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000)]
Infections et infestations
Rares: candidose, infection à staphylocoques.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: anémie, neutropénie fébrile.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: perte d'appétit.
Rares: polydipsie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: angoisse.
Rares: désorientation, humeur euphorique.
Affections du système nerveux
Occasionnels: vertiges, somnolence.
Rares: troubles cognitifs, léthargie, dysgueusie.
Affections oculaires
Rares: conjonctivite.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: acouphène.
Affections cardiaques
Occasionnels: palpitations.
Rares: bradycardie, maladie cardio-vasculaire.
Affections vasculaires
Occasionnels: bouffées de chaleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: hoquet.
Rares: douleurs oropharyngées, éternuements, toux, écoulement nasotrachéal («postnasal drip»), irritation de la gorge.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: dyspepsie.
Occasionnels: éructation, nausées, reflux gastro-œsophagien, vomissements, douleurs abdominales, sécheresse buccale, flatulences.
Rares: selles dures, perforation d'un ulcère duodénal, colite neutropénique, stomatite, ballonnements abdominaux.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruption, acné.
Rares: photosensibilité, hyperhidrose, séborrhée, lésion cutanée, éruption avec prurit.
1 cas de syndrome de Stevens-Johnson a été rapporté, concernant un patient sous aprépitant dans une autre étude avec NVIC.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Rares: spasmes musculaires, faiblesse musculaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: dysurie.
Rares: pollakiurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue.
Occasionnels: asthénie, malaise.
Rares: œdème, inconfort thoracique, troubles de la marche.
Investigations
Fréquents: élévation d'ALAT.
Occasionnels: élévation d'ASAT, élévation de la phosphatase alcaline sanguine.
Rares: mictions augmentées, micro-hématurie, hyponatrémie, perte de poids, glycosurie, réduction des neutrophiles.
Dans les études avec une chimiothérapie hautement ou modérément émétisante, le profil des effets indésirables durant l'extension des cycles (jusqu'à 6 cycles de chimiothérapie) était comparable à celui du 1er cycle thérapeutique.
Autres études
Des effets indésirables supplémentaires ont été observés chez des patients sous aprépitant (40 mg) pour la prévention des nausées et vomissements postopératoires (NVPO): bruits intestinaux anormaux, troubles de l'élocution, dyspnée, troubles sensoriels, myosis, diminution de la sensibilité, troubles gastriques, diminution de l'acuité visuelle, sifflement respiratoire.
En plus, deux effets indésirables sévères – un cas de constipation et un cas de subiléus – ont été rapportés dans le cadre d'études cliniques (NVPO) chez des patients ayant reçu des doses élevées d'aprépitant.
De l'angio-œdème et de l'urticaire ont été rapportés comme événements indésirables sévères chez un patient ayant reçu de l'aprépitant en dehors des études portant sur les NVIC et NVPO.
Effets rapportés après l'introduction sur le marché
Les effets indésirables suivants ont été signalés après l'introduction d'Emend sur le marché. Comme ces données reposent sur des rapports spontanés issus d'une population de taille inconnue, il est en général impossible d'en déterminer de façon fiable la fréquence ou le lien de causalité avec le médicament.
Troubles du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Prurit, éruption cutanée, urticaire, dans de rares cas syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose d'aucune donnée spécifique concernant le traitement d'un surdosage par Emend. Des doses uniques pouvant aller jusqu'à 600 mg d'aprépitant ont généralement été bien tolérées par des volontaires sains. Dans le cadre d'études sur d'autres indications que les nausées et les vomissements induits par des cytostatiques, l'aprépitant à des doses de 375 mg par jour a été bien toléré durant une période pouvant aller jusqu'à 42 jours. Chez 33 patients cancéreux, des doses de 375 mg d'aprépitant au jour 1 et de 250 mg une fois par jour aux jours 2 à 5 ont normalement été bien tolérées.
Une obnubilation et des céphalées ont été rapportées chez un patient ayant absorbé 1440 mg d'aprépitant.
En cas de surdosage, Emend doit être arrêté et des mesures générales de soutien ainsi qu'une surveillance doivent être mises en œuvre. En raison de l'activité antiémétique de l'aprépitant, les médicaments provoquant des vomissements peuvent éventuellement ne pas être efficaces.
L'aprépitant ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
A04AD12
Mécanisme d'action
L'aprépitant est un antagoniste sélectif à affinité élevée pour les récepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1). L'aprépitant ne présente qu'une très faible affinité ou aucune affinité pour d'autres sites sur des enzymes, des substances de transport, des canaux ioniques et des récepteurs (y compris les récepteurs de la dopamine et de la sérotonine) visés par les thérapies employées jusqu'ici pour les nausées et les vomissements induits par des cytostatiques (NVIC).
Pharmacodynamie
Le fosaprépitant, une prodrogue de l'aprépitant, est rapidement transformé en aprépitant lors d'administration intraveineuse.
Electrophysiologie cardiaque
Une dose unique de fosaprépitant 200 mg n'a eu aucun effet sur l'intervalle QTc.
Evaluation du degré d'occupation des récepteurs NK1 dans le cerveau à l'aide de la tomographie par émission de positons
Des études précliniques ont montré que les antagonistes du récepteur NK1 inhibent, par des mécanismes centraux, les vomissements induits par les effets cytotoxiques d'une chimiothérapie (p.ex. du cisplatine). Des études par tomographie par émission de positons (TEP) chez l'animal et l'être humain ont montré que l'aprépitant traverse la barrière hémato-encéphalique et qu'il occupe les récepteurs NK1 dans le cerveau. En outre, il a été constaté, lors d'études précliniques, que l'aprépitant possède un effet central prolongé, qu'il inhibe les phases aiguës et retardées des vomissements et qu'il renforce l'activité anti-émétique de l'antagoniste du récepteur 5-HT3 ondansétron et du corticostéroïde dexaméthasone sur les vomissements induits par le cisplatine.
Efficacité clinique
Chimiothérapie hautement émétisante (CHE)
Emend associé à l'ondansétron et à la dexaméthasone (schéma thérapeutique incluant l'aprépitant) agit contre les nausées et les vomissements aigus et retardés induits par les chimiothérapies hautement émétisantes (CHE), y compris le cisplatine.
Au cours de deux études comparatives multicentriques randomisées menées en double aveugle, un schéma thérapeutique incluant l'aprépitant (voir le tableau ci-dessous) a été comparé à une thérapie standard chez des patients sous chimiothérapie avec une dose de cisplatine >50 mg/m2 (dose moyenne de cisplatine 80,2 mg/m2). Parmi les 550 patients sous le schéma thérapeutique avec l'aprépitant, 42% étaient des femmes, 58% des hommes, 59% des Caucasiens, 3% des Asiatiques, 5% des Afro-américains, 12% des Sud-américains et 21% étaient pluri-raciaux. Les patients traités à l'aprépitant présentaient une moyenne d'âge de 56 ans (fourchette 14 à 84 ans). 170 patients étaient âgés de 65 ans et plus, et parmi eux, 29 patients étaient âgés de plus de 75 ans. Les patients (n = 1105) étaient attribués par randomisation soit au bras aprépitant (n = 550), soit au bras de thérapie standard (n = 555). Les schémas thérapeutiques sont définis dans le tableau ci-dessous.
Tableau 1
Schémas thérapeutiques

*Dans les études cliniques avec Emend, une dose de 32 mg d'ondansétron i.v. a été utilisée. Bien que cette dose a été utilisée dans les études cliniques, celle-ci n'est plus la dose recommandée, basé sur des conclusions récentes liées à la sécurité. Voir l'information professionnelle de l'ondansétron concernant le dosage en cours.
Dans le cadre de ces études, 95% des patients du groupe aprépitant ont reçu, en plus du cisplatine, un autre agent chimiothérapeutique. Les agents chimiothérapeutiques employés le plus fréquemment et le nombre de patients sous l'aprépitant étaient: l'étoposide (106), le fluorouracil (100), la gemcitabine (89), la vinorelbine (82), le paclitaxel (52), la cyclophosphamide (50), la doxorubicine (38), le docétaxel (11). L'effet antiémétique de l'aprépitant a été évalué au cours de la phase aiguë (0 à 24 heures après le traitement au cisplatine), la phase retardée (25 à 120 heures après le traitement au cisplatine) et sur l'ensemble (0 à 120 heures après le traitement au cisplatine) du premier cycle. Les critères de l'efficacité étaient:
Critère principal:
·Réponse complète, définie par l'absence d'épisode de vomissements et aucun emploi de médication à prendre en cas de besoin
Autres critères prédéfinis (secondaires et exploratoires):
·Protection complète, définie par l'absence d'épisode de vomissements, pas d'emploi de médication à prendre en cas de besoin et un score VAS maximal (Visual analog scale) <25 mm sur une échelle allant de 0 à 100 mm.
·Absence de vomissements, définie par l'absence d'épisode de vomissements, indépendamment d'une médication en cas de besoin.
·Pas de nausée (max. VAS <5 mm sur une échelle allant de 0 à 100 mm)
·Pas de nausée significative (max. VAS <25 mm sur une échelle allant de 0 à 100 mm).
Les tableaux 2 et 3 montrent un résumé des résultats de chacune des études.
Tableau 2
Taux de réponse des patients sous chimiothérapie hautement émétisante par groupe et phase de traitement lors de l'étude 1 – cycle 1

† N: Nombre de patients (de plus de 18 ans) avec cisplatine, médication étudiée, avec au moins une évaluation de l'efficacité après le traitement.
‡ Total: 0 à 120 h après le traitement au cisplatine.
§ Phase aiguë: 0 à 24 h après le traitement au cisplatine.
|| Phase retardée: 25 h à 120 h après le traitement au cisplatine.
Visual analogue scale (VAS) échelle: 0 mm = pas de nausée; 100 mm = forme la plus sévère de nausées.
Le tableau 2 comporte des valeurs p nominales, non ajustées pour la multiplicité des mentions.
Tableau 3
Taux de réponse des patients sous chimiothérapie hautement émétisante par groupe et phase de traitement lors de l'étude 2 – cycle 1

† N: Nombre de patients (de plus de 18 ans) avec cisplatine, médication étudiée, avec au moins une évaluation de l'efficacité après le traitement.
1 Total: 0 à 120 h après le traitement au cisplatine.
§ Phase aiguë: 0 à 24 h après le traitement au cisplatine.
|| Phase retardée: 25 h à 120 h après le traitement au cisplatine.
Visual analogue scale (VAS) échelle: 0 mm = pas de nausée; 100 mm = forme la plus sévère de nausées.
Le tableau 3 comporte des valeurs p nominales, non ajustées pour la multiplicité des mentions.
Au cours des deux études, une fraction significativement plus élevée de patients sous le cycle 1 du traitement à l'aprépitant a présenté une réponse complète (critère principal), par rapport aux patients sous le traitement standard. Une différence statistiquement significative par rapport à la réponse complète en faveur du schéma thérapeutique à l'aprépitant a également été constatée lors de l'analyse séparée de la phase aiguë et de la phase retardée.
Au cours des deux études, le temps évalué jusqu'au premier vomissement après le début du traitement au cisplatine était plus long sous l'aprépritant et le délai jusqu'à l'apparition du premier vomissement était réduit dans le groupe sous l'aprépitant par rapport au groupe sous traitement standard, voir les courbes de Kaplan-Meier dans la Figure 1.
Fig. 1: Pourcentage de patients sous chimiothérapie hautement émétisante sans vomissements - cycle 1

Valeur p <0,001 sur la base d'un test Log Rank pour l'étude 1 et l'étude 2: les valeurs p nominales n'ont pas été ajustées pour la multiplicité.
Rapports de patients sur l'efficacité: L'influence des nausées et des vomissements sur la vie quotidienne des patients a été mesurée durant le cycle 1 des deux études à l'aide d'un indice spécial (Functional Living Index-Emesis FLIE), une méthode reconnue destinée à évaluer les événements concernant les nausées et les vomissements rapportés par les patients. Des nausées et des vomissements minimaux ou l'absence de ces symptômes dans la vie quotidienne du patient sont définis par une valeur FLIE >108. Au cours des deux études, une fraction plus élevée de patients sous aprépitant n'a pas montré d'altération ou seulement une altération minime de la vie quotidienne par des nausées et des vomissements (étude 1: 74% contre 64%; étude 2: 75% contre 64%) mesurée sur la base de la valeur FLIE totale.
Cycles multiples: Au cours des mêmes 2 études cliniques, les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à 5 cycles thérapeutiques supplémentaires. La fraction de patients sans vomissements et sans nausée significative est représentée, pour chaque groupe de traitement, dans la Figure 2. L'efficacité antiémétique s'est maintenue durant plusieurs cycles chez les patients ayant reçu l'aprépitant.
Fig. 2: Fraction de patients sous chimiothérapie hautement émétisante sans vomissements et sans nausée significative par groupe de traitement et par cycle

Chimiothérapie modérément émétisante (CME)
Au cours d'une étude randomisée menée en double aveugle, incluant 866 patients sous chimiothérapie [y compris cyclophosphamide 750 à 1500 mg/m2; ou cyclophosphamide 500 à 1500 mg/m2 et doxorubicine (≤60 mg/m2) ou épirubicine (≤100 mg/m2)] ayant reçu l'aprépitant en association avec un schéma ondansétron/dexaméthasone (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»), cette association a été comparée à un traitement standard [placebo et ondansétron 8 mg par voie orale (2 fois par jour au jour 1 et toutes les 12 heures aux jours 2 et 3) ainsi que 20 mg de dexaméthasone orale au jour 1].
L'efficacité antiémétique d'Emend a été évaluée durant la phase aiguë (0 à 24 heures après la chimiothérapie), la phase retardée (25 à 100 heures après la chimiothérapie) et globalement (0 à 120 heures après la chimiothérapie) pendant le cycle 1. L'evaluation de l'efficacité était basée sur les points de mesure composites suivants: réponse complète (définie par l'absence d'épisode émétique et aucune utilisation d'un antiémétique supplémentaire en cas de besoin) et influence des nausées et vomissements sur la vie quotidienne.
Un résumé des principaux résultats d'études est présenté sur le tableau 4.
Tableau 4
Taux de réponse des patients sous chimiothérapie modérément émétisante par groupe et phase de traitement – cycle 1

* Schéma aprépitant: Emend 125 mg oral au jour 1 et 80 mg oral au jour 2 et 3 plus ondansétron 8 mg oral deux fois au jour 1 plus dexaméthasone 12 mg oral au jour 1.
** Traitement standard: placebo plus ondansétron 8 mg oral (deux fois au jour 1 et toutes les 12 heures aux jours 2 et 3) plus déxamethasone 20 mg oral au jour 1.
† N: nombre de patients de l'analyse du critère principal réponse complète.
‡ Total: 0 à 120 heures après la chimiothérapie.
§ Phase aiguë: 0 à 24 heures après la chimiothérapie.
|| Phase retardée: 25 à 120 heures après la chimiothérapie.
Au cours de cette étude, un nombre statistiquement significativement plus élevé de patients ayant reçu le schéma thérapeutique à l'aprépitant (51%) a présenté une réponse complète (critère principal) durant l'ensemble de la phase de traitement par comparaison avec les patients sous traitement standard (42%). En plus, une fraction plus élevée de patients sous schéma thérapeutique à l'aprépitant a présenté une réponse complète durant les phases aiguës et retardées au cycle 1 par rapport aux patients sous traitement standard.
Au cours de cette étude, une fraction statistiquement significativement plus élevée sous le schéma thérapeutique à l'aprépitant au cycle 1 n'a pas présenté d'altération de la vie quotidienne par des nausées et des vomissements, en termes de score total FLIE >108, par comparaison avec les patients sous traitement standard.
Cycles suivants: au total, 744 patients ont participé à l'extension de l'étude avec des cycles multiples et ont reçu jusqu'à 4 cycles de chimiothérapie. L'efficacité du schéma thérapeutique à l'aprépitant s'est maintenue durant tous les cycles.
Une deuxième étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, par groupes parallèles, a comparé le schéma thérapeutique à l'aprépitant avec un traitement standard. 848 patients ont reçu une chimiothérapie incluant l'oxaliplatine, le carboplatine, l'épirubicine, l'idarubicine, l'ifosfamide, l'irinotécan, la daunorubicine, la doxorubicine, le cyclophosphamide i.v. (<1500 mg/m2) ou la cytarabine i.v. (>1 g/m2). Parmi les patients assignés par randomisation au schéma thérapeutique contenant de l'aprépitant, 76% étaient des femmes et 24% des hommes. Les patients sous schéma thérapeutique à l'aprépitant recevaient une chimiothérapie pour traiter différents types de cancer: 52% souffraient d'un cancer du sein, 21% d'un cancer gastro-intestinal (y compris cancer colorectal), 13% d'un cancer du poumon et 6% d'un cancer gynécologique. Le schéma thérapeutique à l'aprépitant était composé d'Emend (125 mg le jour 1, puis 80 mg par jour les jours 2 et 3), d'ondansétron oral (8 mg deux fois par jour le jour 1) et de dexaméthasone orale (12 mg le jour 1). Le traitement standard était composé d'un placebo, d'ondansétron oral (8 mg deux fois par jour le jour 1 et toutes les 12 heures les jours 2 et 3) et de dexaméthasone orale (20 mg le jour 1).
L'efficacité antiémétique d'Emend dans le cadre du 1er cycle de chimiothérapie a été évaluée pour la phase aiguë (0 à 24 h après le début de la perfusion chimiothérapeutique), la phase tardive (25 à 120 h après le début de la perfusion chimiothérapeutique) et l'ensemble des deux phases (0 à 120 h après l'administration de la chimiothérapie). L'efficacité a été évaluée sur la base des critères primaire et secondaires suivants: aucun vomissement pendant la période totale (0 à 120 h après la chimiothérapie), sécurité et tolérance du schéma thérapeutique à l'aprépitant pour les NVIC, réponse complète (définie comme absence de vomissements et de besoin de traitement antiémétique) pour la période totale (0 à 120 h après la chimiothérapie).
Le Tableau 5 donne un aperçu des principaux résultats de l'étude.
Tableau 5
Pourcentage des patients ayant reçu une chimiothérapie modérément émétisante
Taux de réponse par groupe et phase de traitement de l'étude 2, cycle 1

* Schéma à l'aprépitant: Emend par voie orale (125 mg le jour 1, puis 80 mg les jours 2 et 3) plus ondansétron oral (8 mg 2 fois par jour le jour 1) plus dexaméthasone orale (12 mg le jour 1).
** Traitement standard: placebo plus ondansétron oral 8 mg (2 fois par jour le jour 1, puis toutes les 12 h les jours 2 et 3) plus dexaméthasone orale 20 mg le jour 1.
† N = nombre de patients sous chimiothérapie et médication de l'étude, avec au moins une évaluation de l'efficacité après le traitement.
‡ Procédure de Hochberg pour ajuster la multiplicité lors de l'évaluation de la signification statistique pour les critères secondaires.
§ Total: 0 à 120 h après la chimiothérapie.
¶ Réponse complète = aucun vomissement, aucun besoin d'une médication de secours.
Dans cette étude, un pourcentage significativement (p <0,0001) plus élevé de patients sous schéma thérapeutique à l'aprépitant (76%) que de patients sous traitement standard (62%) a atteint le critère primaire (aucun vomissement) pour la période totale du cycle 1. En outre, un pourcentage plus élevé de patients sous schéma thérapeutique à l'aprépitant que de patients sous traitement standard a atteint une réponse complète pour la période totale (0 à 120 h) du cycle 1.

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de l'aprépitant pris par voie orale est de 60 à 65% environ et le pic moyen de concentration plasmatique (Cmax) de l'aprépitant est survenu après 4 heures environ (Tmax). La prise d'un petit déjeuner standard en même temps que l'administration par voie orale d'une capsule n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la biodisponibilité de l'aprépitant.
La pharmacocinétique de l'aprépitant est non linéaire dans la fourchette des doses cliniques. Chez les jeunes adultes sains, l'augmentation de l'AUC0-∞ a été de 26% supérieure à la proportionnalité de la dose entre la dose de 80 et celle de 125 mg, les doses étant administrées après un repas.
Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'Emend au jour 1 et de 80 mg une fois par jour aux jours 2 et 3, l'AUC0-24h a été de 19,5 µg•h/ml environ au jour 1 et de 20,1 µg•h/ml environ aux jours 1 et 3. La Cmax de 1,5 µg/ml au jour 1 et de 1,4 µg/ml au jour 3 a été atteinte dans chaque cas après 4 heures environ (Tmax).
Distribution
L'aprépitant se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de plus de 95%. La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l'état stationnaire (Vdss) est d'environ 66 l chez l'homme.
Chez les rats, l'aprépitant traverse le placenta et chez les rats et les furets, il traverse la barrière hémato-encéphalique. Les essais par tomographie d'émission de positrons chez l'homme ont montré que l'aprépitant traverse la barrière hémato-encéphalique (voir sous «Effets/Propriétés, Mécanisme d'action»).
Métabolisme
L'aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain, l'aprépitant est responsable d'environ 24% de la radioactivité plasmatique mesurée 72 heures après une dose orale unique de 300 mg d'aprépitant marqué au [14C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites dans le plasma. Sept métabolites faiblement actifs seulement de l'aprépitant ont été identifiés dans le plasma. Le métabolisme de l'aprépitant intervient largement via l'oxydation au niveau du cycle de la morpholine et de ses chaînes latérales. Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l'aprépitant est principalement métabolisé par le CYP3A4, et dans une moindre proportion par les CYP1A2 et CYP2C19, mais non par les CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1.
Élimination
L'aprépitant est éliminé par métabolisme; il n'est pas éliminé par voie rénale. Après administration à des sujets sains d'une dose intraveineuse unique de 300 mg d'aprépitant marqué au [14C], environ 5% de la radioactivité ont été récupérés dans les urines sous forme de métabolites et 86% dans les fèces.
La clairance plasmatique apparente de l'aprépitant varie entre 60 et 84 ml/min. La demi-vie terminale apparente était de 9 à 13 heures environ.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sujet âgé
Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'Emend au jour 1 et des doses de 80 mg une fois par jour aux jours 2 à 5, l'AUC0-24h de l'aprépitant a été d'environ 21% supérieure au jour 1 et d'environ 36% au jour 5 chez le sujet âgé (dès 65 ans) par rapport à l'AUC0-24h du jeune adulte. La Cmax a été supérieure de 10% au jour 1 et de 24% au jour 5 chez le sujet âgé par rapport à celle mesurée chez le jeune adulte. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'Emend n'est donc nécessaire chez les patients âgés.
Sexe
Après administration orale d'une dose unique d'Emend, l'AUC0-24h et la Cmax de l'aprépitant chez les femmes sont supérieures de 9% et 17%, respectivement, à celle mesurée chez les hommes. La demi-vie de l'aprépitant chez les femmes est inférieure d'environ 25% à celle des les hommes, alors que le Tmax survient approximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'Emend n'est nécessaire en fonction du sexe.
Indice de masse corporelle (IMC)
L'exposition systémique (AUC) baisse de façon statistiquement significative avec un IMC croissant. Malgré la signification statistique, la réduction n'est que légère et une influence cliniquement significative est peu probable. Un ajustement de la dose en fonction de l'IMC n'est donc pas nécessaire.
Insuffisance hépatique
Emend a été bien toléré par les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée. Après la prise d'une dose unique de 125 mg d'Emend au jour 1 et de 80 mg une fois par jour aux jours 2 et 3, l'AUC0-24h de l'aprépitant chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (Score Child-Pugh 5-6) était inférieure au jour 1 de 11% et au jour 3 de 36% à celle chez les volontaires sains sous la même dose. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (Score Child-Pugh 7-9), l'AUC0-24h de l'aprépitant était supérieure de 10% au jour 1 et de 18% au jour 3 par rapport à celle chez les volontaires sains sous la même dose. Aucune signification clinique n'est attribuée à ces différences au niveau de l'AUC0-24h, c'est pourquoi aucune adaptation de la dose d'Emend n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée.
On ne dispose d'aucune donnée clinique ni pharmacocinétique chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9).
Insuffisance rénale
Une dose unique de 240 mg d'Emend a été administrée à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et à des patients dialysés souffrant d'une affection rénale au stade terminal (ESRD).
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, l'AUC0-∞ de l'aprépitant total (lié ou non aux protéines) a diminué de 21% et la Cmax a diminué de 32% par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients dialysés souffrant d'une ESRD, l'AUC0-∞ de l'aprépitant total a diminué de 42% et la Cmax a diminué de 32%. En raison d'une baisse modérée de la liaison aux protéines de l'aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l'AUC de la molécule non liée et pharmacologiquement active n'est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants rénaux par rapport à l'AUC chez les sujets sains. Une hémodialyse réalisée 4 et 48 heures après la prise n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'aprépitant; moins de 0,2% de la dose a été récupérée dans le dialysat.
Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ni chez les patients dialysés souffrant d'une ESRD.

Données précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles sur la toxicité sous des doses uniques et sur la base d'études sur la toxicité chronique, la génotoxicité, le potentiel cancérigène et la toxicité de reproduction.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Les capsules doivent être tenues dans l'emballage d'origine, à température ambiante (15-25 °C).

Numéro d’autorisation

56359 (Swissmedic).

Présentation

Emballages combinés avec 1 capsule à 125 mg et 2 capsules à 80 mg. [B]

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Février 2020.
WPC-MK0869-MF-042016-Deletion165mg/0869-CHE-2019-021412