InteractionsL'aprépitant est un substrat, un inhibiteur faible à modéré (en fonction de la dose) et un inducteur du CYP3A4. L'aprépitant est également un inducteur du CYP2C9.
Effet de l'aprépitant sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
En tant qu'inhibiteur faible (40 mg) à modéré (125 mg/80 mg) du CYP3A4, l'aprépitant peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments utilisés en même temps et métabolisés par le CYP3A4. Lorsque le substrat du CYP3A4 est administré par voie intraveineuse, l'interaction (augmentation de l'AUC et de la concentration plasmatique) est plus faible que lors d'une administration par voie orale.
Emend ne doit pas être administré en même temps que le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride. L'inhibition dépendante de la dose du CYP3A4 par l'aprépitant peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, susceptible de provoquer des réactions graves ou engageant le pronostic vital (voir sous «Contre-indications»).
Il a été montré que l'aprépitant induit le métabolisme de la S(-)warfarine et du tolbutamide, tous deux métabolisés par le CYP2C9. L'administration simultanée d'Emend et de ces médicaments ou d'autres substances connues pour être métabolisées par le CYP2C9, telles que la phénytoïne, peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de ces produits.
Emend ne semble pas interagir avec des médicaments qui sont des substrats pour le transport réalisé par la glycoprotéine P, comme le démontre l'absence d'interactions entre Emend et la digoxine lors d'une étude clinique sur les interactions médicamenteuses.
Antagonistes 5-HT3: Lors d'études cliniques sur les interactions médicamenteuses, Emend administré dans le cadre du régime de 125 mg le jour 1 et 80 mg les jours 2 et 3, n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ondansétron, du granisétron ou l'hydrodolasétron (le métabolite actif du dolasétron). Aucune étude n'a été réalisée avec le tropisétron.
Corticostéroïdes:
Dexaméthasone: Emend administré dans le cadre d'un schéma thérapeutique (une dose de 125 mg associée à une dose orale de 20 mg de dexaméthasone le jour 1, et une dose de 80 mg par jour d'Emend associée à une dose orale de 8 mg de dexaméthasone aux jours 2 à 5) a entraîné, aux jours 1 et 5, une multiplication par 2,2 de l'AUC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4. La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d'environ 50% en cas d'administration simultanée avec Emend (schéma thérapeutique 125 mg/80 mg), afin que les expositions de dexaméthasone correspondent à celles sans traitement complémentaire à Emend. Les doses journalières de dexaméthasone utilisées au cours des essais cliniques (nausées et vomissements induits par une chimiothérapie) avec Emend correspondent à une réduction d'à peu près 50% de la dose de dexaméthasone (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Une dose unique d'Emend (40 mg) administrée en association avec une dose orale unique de 20 mg de dexaméthasone a multiplié l'AUC de la dexaméthasone par 1,45.
Méthylprednisolone: Emend administré dans le cadre d'un schéma thérapeutique (une dose de 125 mg au jour 1 et 80 mg/jour aux jours 2 et 3) a multiplié l'AUC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, par 1,3 au jour 1 et par 2,5 au jour 3 (dose de méthylprednisolone 125 mg i.v. au jour 1 et 40 mg par voie orale aux jours 2 et 3). Lors d'une association avec Emend (schéma thérapeutique 125 mg/80 mg), la dose habituelle de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse doit être réduite d'environ 25%, et la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite d'environ 50% afin que les expositions de méthylprednisolone correspondent à celles sans traitement supplémentaire par Emend.
Cytostatiques: Au cours d'essais cliniques, Emend a été administré en même temps que les cytostatiques ci-après, métabolisés principalement ou en partie par le CYP3A4: l'étoposide, la vinorelbine, le docétaxel, l'ifosfamide, le cyclophosphamide, l'irinotécan et le paclitaxel. Les doses de ces cytostatiques n'ont pas été adaptées en fonction des interactions médicamenteuses potentielles. Néanmoins, chez des patients recevant de telles substances ou d'autres cytostatiques métabolisés principalement par le CYP3A4, la prudence est de mise et un suivi minutieux supplémentaire est recommandé. Après l'introduction sur le marché, des événements concernant la neurotoxicité, un effet indésirable potentiel d'ifosfamide, ont été rapportés sous l'administration concomitante d'aprépitant avec d'ifosfamide (voir sous «Mises en garde et précautions»). En raison du petit nombre de patients inclus dans les études cliniques ayant reçu des substrats du CYP3A4 comme le docétaxel, la vinblastine, la vincristine ou l'ifosfamide, une prudence et un suivi particuliers s'imposent chez les patients recevant ces agents chimiothérapeutiques ou d'autres agents chimiothérapeutiques métabolisés principalement par le CYP3A4 et n'ayant pas été examinés.
Docétaxel: La pharmacocinétique du docétaxel n'a pas été influencée par Emend (schéma thérapeutique 125 mg/80 mg) au cours d'une étude pharmacocinétique séparée.
Vinorelbine: La pharmacocinétique de la vinorelbine n'a pas été influencée par Emend (schéma thérapeutique 125 mg/80 mg) au cours d'une étude pharmacocinétique séparée.
Warfarine: Des volontaires sains, traités à long terme avec la warfarine à une dose stable, ont reçu une dose unique de 125 mg d'Emend au jour 1, suivie de 80 mg par jour aux jours 2 et 3. Bien qu'aucun effet d'Emend sur l'AUC de la warfarine (R+) ou (S-) n'ait été constaté, la concentration minimale de la warfarine (S-) (un substrat du CYP2C9) a diminué de 34% 5 jours après l'arrêt de l'emploi d'Emend, et cette diminution était accompagnée d'une diminution de 14% du temps de prothrombine (INR). Cela laisse supposer une induction potentiellement cliniquement significative du CYP2C9. Le temps de prothrombine (INR) des patients traités à long terme à la warfarine doit être étroitement surveillé au cours des deux premières semaines et particulièrement aux jours 7 à 10 après le début de la cure de 3 jours d'Emend associée à chacun des cycles de la chimiothérapie. Aucune étude d'interaction avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone n'a été réalisée. Chez les patients sous traitement à long terme à l'acénocoumarol ou à la phenprocoumone, l'INR doit être suivi étroitement durant 2 semaines après le début du traitement de 3 jours sous Emend, particulièrement aux jours 7 à 10.
Contraceptifs oraux: L'aprépitant, administré pendant 14 jours sous forme de capsule à la dose de 100 mg par jour en même temps qu'un contraceptif oral (35 µg d'éthinylestradiol et 1 mg de noréthistérone), a diminué l'AUC de l'éthinylestradiol de 43% et celle de la noréthistérone de 8%. Ces modifications pharmacocinétiques ont été associées à des saignements de privation anormaux.
Au cours d'une autre étude, un contraceptif oral (éthinylestradiol et noréthindrone) a été pris quotidiennement pendant 21 jours, et Emend a été administré selon le schéma thérapeutique suivant: 125 mg au jour 8 et 80 mg par jour aux jours 9 et 10; ondansétron 32 mg IV au jour 8 et dexaméthasone 12 mg par voie orale au jour 8 et 8 mg par jour aux jours 9, 10 et 11. Au cours de l'étude, l'AUC de l'éthinylestradiol avait baissé de 19% au jour 10 et les concentrations minimales de l'éthinylestradiol avaient baissé jusqu'à 64% aux jours 9 à 21. Bien qu'Emend n'ait pas provoqué de modification de l'AUC de la noréthindrone au jour 10, une diminution des concentrations minimales de la noréthindrone pouvant aller jusqu'à 60% a été notée entre les jours 9 à 21. C'est pourquoi l'efficacité des contraceptifs oraux peut diminuer durant un traitement par Emend. Durant le traitement par Emend et 1 mois après la dernière dose d'Emend, des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être prises.
Tolbutamide: Lorsque 500 mg de tolbutamide oral (un substrat du CYP2C9) sont administrés avant l'administration d'Emend (125 mg au jour 1 et 80 mg par jour aux jours 2 et 3) et aux jours 4, 8 et 15, l'AUC du tolbutamide baisse de 23% au jour 4, de 28% au jour 8 et de 15% au jour 15.
Midazolam: Au cours d'une étude, Emend (125 mg au jour 1 et 80 mg/jour aux jours 2 à 5) a entraîné une multiplication de l'AUC du midazolam (2 mg par voie orale aux jours 1 et 5), un substrat sensible du CYP3A4, par 2,3 au jour 1 et par 3,3 au jour 5.
L'aprépitant, après administration d'une dose unique de 200 mg après un petit déjeuner léger associée à une dose orale de 2 mg de midazolam a multiplié l'AUC de midazolam par 3,2 au jour 1. Aucun effet cliniquement significatif a résulté au jour 4 (multiplication de l'AUC de midazolam par 1,2) et une modification mineure de l'AUC de midazolam a été notée au jour 8 (réduction par 35%).
Dans le cadre d'une autre étude, le midazolam 2 mg i.v. a été administré avant le début de la cure de trois jours par Emend (125 mg au jour 1 et 80 mg par jour aux jours 2 et 3) et aux jours 4, 8, et 15. Emend a augmenté l'AUC du midazolam de 25% au jour 4 et a diminué l'AUC du midazolam de 19% au jour 8. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. L'AUC du midazolam au jour 15 correspondait à celle d'avant le début du traitement.
Les effets possibles de concentrations plasmatiques plus élevées de midazolam ou d'autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être pris en compte lors d'une utilisation simultanée d'Emend (125 mg/80 mg) et de ces substances. Lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'Emend (40 mg) et de midazolam (2 mg par voie orale), l'AUC du midazolam avait été multiplié par 1,2 le premier jour.
Au cours d'une étude supplémentaire, une dose unique de midazolam de 2 mg avait été administrée par voie intraveineuse une heure après l'administration orale d'une dose unique de 125 mg d'Emend. L'AUC plasmatique du midazolam avait également été multipliée par 1,5; cet effet est considéré comme non cliniquement significatif.
Les effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'aprépitant
L'aprépitant est un substrat du CYP3A4; c'est pourquoi l'administration simultanée d'Emend et de médicaments inhibant l'activité du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées d'aprépitant. Par conséquent, l'administration simultanée d'Emend et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole) doit être instaurée avec prudence. Etant donné que des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. le diltiazem) entraînent des multiplications par deux des concentrations plasmatiques de l'aprépitant, une prudence particulière est de mise dans ce cas aussi.
L'aprépitant est un substrat du CYP3A4; c'est pourquoi l'administration simultanée d'Emend et de médicaments induisant fortement l'activité du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne) peut entraîner des concentrations plasmatiques réduites d'aprépitant, avec pour résultat une diminution de l'efficacité d'Emend.
Kétoconazole: Lorsqu'une dose unique de 125 mg d'Emend a été administrée au jour 5 d'un schéma posologique de 10 jours à raison de 400 mg par jour de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4), l'AUC de l'aprépitant a été multipliée par 5 environ et a prolongé la demi-vie terminale de l'aprépitant de 3 fois environ. L'emploi simultané d'Emend et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 devrait être instauré avec prudence.
Rifampicine: Lorsqu'une dose unique de 375 mg d'Emend est administrée au jour 9 d'un schéma posologique de 14 jours à raison de 600 mg par jour de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4), l'AUC de l'aprépitant a été divisée par 11 environ et la demi-vie terminale moyenne a été divisée par 3 environ. L'administration simultanée d'Emend et de médicaments qui sont des inducteurs de l'activité du CYP3A4 peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques de l'aprépitant et par conséquent une diminution de l'efficacité d'Emend.
Autres interactions
Diltiazem: Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle légère à modérée, l'emploi d'une dose journalière d'aprépitant sous forme de comprimé (correspondant à environ 230 mg sous forme de capsule) associée à 120 mg de diltiazem trois fois par jour durant 5 jours a entraîné une multiplication par deux de l'AUC de l'aprépitant ainsi qu'en même temps une multiplication par 1,7 de l'AUC du diltiazem. Ces effets pharmacocinétiques n'ont pas provoqué de modification cliniquement significative concernant l'ECG, la fréquence cardiaque ou la pression artérielle allant au-delà des effets déclenchés par le diltiazem.
Paroxétine: L'association d'aprépitant sous forme de comprimé (correspondant à 85 mg ou 170 mg sous forme de capsule) 1 x par jour et de 20 mg de paroxétine une fois par jour a provoqué, aussi bien pour l'aprépitant que pour la paroxétine, une diminution de l'AUC de 25% environ et une baisse de la Cmax de 20% environ.
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