Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de l'aprépitant pris par voie orale est de 60 à 65% environ et le pic moyen de concentration plasmatique (Cmax) de l'aprépitant est survenu après 4 heures environ (Tmax). La prise d'un petit déjeuner standard en même temps que l'administration par voie orale d'une capsule n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la biodisponibilité de l'aprépitant.
La pharmacocinétique de l'aprépitant est non linéaire dans la fourchette des doses cliniques. Chez les jeunes adultes sains, l'augmentation de l'AUC0-∞ a été de 26% supérieure à la proportionnalité de la dose entre la dose de 80 et celle de 125 mg, les doses étant administrées après un repas.
Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'Emend au jour 1 et de 80 mg une fois par jour aux jours 2 et 3, l'AUC0-24h a été de 19,5 µg•h/ml environ au jour 1 et de 20,1 µg•h/ml environ aux jours 1 et 3. La Cmax de 1,5 µg/ml au jour 1 et de 1,4 µg/ml au jour 3 a été atteinte dans chaque cas après 4 heures environ (Tmax).
Distribution
L'aprépitant se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de plus de 95%. La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l'état stationnaire (Vdss) est d'environ 66 l chez l'homme.
Chez les rats, l'aprépitant traverse le placenta et chez les rats et les furets, il traverse la barrière hémato-encéphalique. Les essais par tomographie d'émission de positrons chez l'homme ont montré que l'aprépitant traverse la barrière hémato-encéphalique (voir sous «Effets/Propriétés, Mécanisme d'action»).
Métabolisme
L'aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain, l'aprépitant est responsable d'environ 24% de la radioactivité plasmatique mesurée 72 heures après une dose orale unique de 300 mg d'aprépitant marqué au [14C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites dans le plasma. Sept métabolites faiblement actifs seulement de l'aprépitant ont été identifiés dans le plasma. Le métabolisme de l'aprépitant intervient largement via l'oxydation au niveau du cycle de la morpholine et de ses chaînes latérales. Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l'aprépitant est principalement métabolisé par le CYP3A4, et dans une moindre proportion par les CYP1A2 et CYP2C19, mais non par les CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1.
Élimination
L'aprépitant est éliminé par métabolisme; il n'est pas éliminé par voie rénale. Après administration à des sujets sains d'une dose intraveineuse unique de 300 mg d'aprépitant marqué au [14C], environ 5% de la radioactivité ont été récupérés dans les urines sous forme de métabolites et 86% dans les fèces.
La clairance plasmatique apparente de l'aprépitant varie entre 60 et 84 ml/min. La demi-vie terminale apparente était de 9 à 13 heures environ.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sujet âgé
Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'Emend au jour 1 et des doses de 80 mg une fois par jour aux jours 2 à 5, l'AUC0-24h de l'aprépitant a été d'environ 21% supérieure au jour 1 et d'environ 36% au jour 5 chez le sujet âgé (dès 65 ans) par rapport à l'AUC0-24h du jeune adulte. La Cmax a été supérieure de 10% au jour 1 et de 24% au jour 5 chez le sujet âgé par rapport à celle mesurée chez le jeune adulte. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'Emend n'est donc nécessaire chez les patients âgés.
Sexe
Après administration orale d'une dose unique d'Emend, l'AUC0-24h et la Cmax de l'aprépitant chez les femmes sont supérieures de 9% et 17%, respectivement, à celle mesurée chez les hommes. La demi-vie de l'aprépitant chez les femmes est inférieure d'environ 25% à celle des les hommes, alors que le Tmax survient approximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'Emend n'est nécessaire en fonction du sexe.
Indice de masse corporelle (IMC)
L'exposition systémique (AUC) baisse de façon statistiquement significative avec un IMC croissant. Malgré la signification statistique, la réduction n'est que légère et une influence cliniquement significative est peu probable. Un ajustement de la dose en fonction de l'IMC n'est donc pas nécessaire.
Insuffisance hépatique
Emend a été bien toléré par les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée. Après la prise d'une dose unique de 125 mg d'Emend au jour 1 et de 80 mg une fois par jour aux jours 2 et 3, l'AUC0-24h de l'aprépitant chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (Score Child-Pugh 5-6) était inférieure au jour 1 de 11% et au jour 3 de 36% à celle chez les volontaires sains sous la même dose. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (Score Child-Pugh 7-9), l'AUC0-24h de l'aprépitant était supérieure de 10% au jour 1 et de 18% au jour 3 par rapport à celle chez les volontaires sains sous la même dose. Aucune signification clinique n'est attribuée à ces différences au niveau de l'AUC0-24h, c'est pourquoi aucune adaptation de la dose d'Emend n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée.
On ne dispose d'aucune donnée clinique ni pharmacocinétique chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9).
Insuffisance rénale
Une dose unique de 240 mg d'Emend a été administrée à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et à des patients dialysés souffrant d'une affection rénale au stade terminal (ESRD).
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, l'AUC0-∞ de l'aprépitant total (lié ou non aux protéines) a diminué de 21% et la Cmax a diminué de 32% par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients dialysés souffrant d'une ESRD, l'AUC0-∞ de l'aprépitant total a diminué de 42% et la Cmax a diminué de 32%. En raison d'une baisse modérée de la liaison aux protéines de l'aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l'AUC de la molécule non liée et pharmacologiquement active n'est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants rénaux par rapport à l'AUC chez les sujets sains. Une hémodialyse réalisée 4 et 48 heures après la prise n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'aprépitant; moins de 0,2% de la dose a été récupérée dans le dialysat.
Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ni chez les patients dialysés souffrant d'une ESRD.