Composition

Principes actifs
Choriogonadotrophinum alfa (r-hCG produite à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées).
Excipients
Mannitolum, L-Methioninum 0.1 mg, Poloxamerum 188, Acidum phosphoricum concentratum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem, pro vitro corresp. Natrium 0.1 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Ovitrelle est indiqué dans le traitement
·des femmes entreprenant une superovulation en vue d'une procréation médicalement assistée (PMA) telle que la fécondation in vitro (FIV):Ovitrelle est administré pour déclencher la maturation folliculaire finale et la lutéinisation après stimulation de la croissance folliculaire.
·des femmes anovulatoires ou oligo-ovulatoires: Ovitrelle est administré pour déclencher l'ovulation et la lutéinisation chez les patientes anovulatoires ou oligo-ovulatoires après stimulation de la croissance folliculaire.
À ce jour, aucune expérience clinique n'a été acquise en cas d'utilisation d'Ovitrelle pour d'autres indications habituellement traitées par choriogonadotropine humaine (hCG) d'origine urinaire.

Posologie/Mode d’emploi

Ovitrelle s'administre par voie sous-cutanée.
Tout traitement par Ovitrelle doit être effectué sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement des troubles de la fertilité.
L'auto-injection d'Ovitrelle ne doit être réalisée que par des patientes ayant été formées et pouvant disposer à tout moment de conseils médicaux.
Les schémas thérapeutiques suivants doivent être appliqués:
·femmes entreprenant une superovulation en vue d'une procréation médicalement assistée (PMA) telle que la fécondation in vitro (FIV):1 seringue préremplie d'Ovitrelle (250 microgrammes) est administrée 24 à 48 heures après obtention d'une stimulation optimale de la croissance folliculaire.
·Femmes anovulatoires ou oligo-ovulatoires:1 seringue préremplie d'Ovitrelle (250 microgrammes) est administrée 24 à 48 heures après obtention d'une stimulation optimale de la croissance folliculaire. On recommande à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'injection d'Ovitrelle.
Ovitrelle ne doit pas être administré en cas de stimulation folliculaire excessive (voir Contre-indications et Mises en garde et précautions). Pour plus de détails, consulter l'information professionnelle de la préparation d'hMG ou de FSH utilisée.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Ovitrelle n'est pas indiqué chez les adolescentes avant la puberté. La sécurité et l'efficacité d'Ovitrelle pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies. Ovitrelle ne doit donc pas être utilisé dans ce groupe d'âge.
Patients âgés
Il n'existe aucune indication pour ce groupe d'âge.
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Ovitrelle n'a pas été étudié chez les patientes présentant des troubles de la fonction hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut donc être émise.
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Ovitrelle n'a pas été étudié chez les patientes présentant des troubles de la fonction rénale. Aucune recommandation posologique ne peut donc être émise.

Contre-indications

·stimulation folliculaire excessive après un traitement par préparations de clomifène, hMG ou FSH;
·hypertrophie ovarienne ou kystes non liés à un syndrome des ovaires polykystiques;
·thrombophlébite, maladies thromboemboliques actives;
·carcinomes ovarien, utérin ou mammaire;
·saignements gynécologiques d'étiologie indéterminée;
·tumeurs hypothalamique ou hypophysaire;
·hyperprolactinémie;
·trouble de la fonction thyroïdienne ou surrénale non traité;
·grossesse et allaitement (voir Grossesse, Allaitement);
·enfants et adolescents;
·hypersensibilité aux gonadotrophines (hMG, FSH, hCG) ou à l'un des excipients selon composition
En outre, Ovitrelle ne doit pas être utilisé lorsque le but thérapeutique ne pourra pas être atteint, par exemple:
·insuffisance ovarienne primaire;
·malformations des organes génitaux incompatibles avec une grossesse;
·fibromes utérins rendant une grossesse impossible;
·femmes ménopausées.

Mises en garde et précautions

Avant de commencer le traitement, les raisons de l'infertilité du couple doivent être précisément établies et d'éventuelles contre-indications à une grossesse exclues. Les examens des patientes portent tout particulièrement sur l'hypothyroïdie, l'insuffisance corticosurrénalienne, l'hyperprolactinémie et les tumeurs hypophysaires ou hypothalamiques pour lesquelles des traitements spécifiques doivent le cas échéant être prescrits.
Chez les patientes souffrant d'une affection systémique cliniquement pertinente et dont l'état pourrait être aggravé par une grossesse, des précautions particulières doivent être prises avant d'administrer Ovitrelle.
Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)
Une certaine hypertrophie ovarienne est escomptée lors d'une stimulation ovarienne contrôlée. Un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) peut cependant survenir en cas de stimulation trop forte. Celui-ci comprend une hypertrophie ovarienne prononcée, un taux sérique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans la région péritonéale, la cavité pleurale et, rarement aussi, péricardique.
Un SHO apparaît habituellement 1 à 2 semaines après l'injection d'Ovitrelle et l'ovulation.
Un SHO peut survenir à différents degrés de sévérité:
Un SHO léger s'accompagne de douleurs abdominales et d'autres troubles abdominaux ainsi que d'une hypertrophie ovarienne. Des nausées, vomissements, une ascite (mise en évidence par échographie) et une nette hypertrophie ovarienne peuvent survenir en plus en cas de SHO modéré.
Les symptômes suivants peuvent être observés en cas de SHO sévère (env. 1% des cas): forte hypertrophie ovarienne, ballonnements abdominaux, douleurs abdominales, prise de poids, dyspnée et oligurie ainsi que des symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée. Les symptômes suivants peuvent également survenir: hypovolémie, hémoconcentration, troubles électrolytiques, hyperaldostéronisme secondaire, hypercoagulabilité, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural et troubles respiratoires aigüs. Dans de très rares cas, le SHO sévère peut entraîner des complications telles qu'une torsion ovarienne ou des événements thromboemboliques (tels que: embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde).
Les facteurs de risque indépendants de développement d'un SHO sont entre autres des doses plus élevées de gonadotrophines exogènes, un nombre important de follicules ovariens et d'oocytes se développant dans les cycles de PMA, des taux sériques absolus d'œstradiol élevés ou s'élevant rapidement, des épisodes antérieurs de SHO, un syndrome des ovaires polykystiques, le jeune âge et une faible masse corporelle.
Un SHO pouvant rapidement (en l'espace de 24 heures à quelques jours) devenir une urgence médicale, un suivi attentif de la patiente pendant le traitement et au moins deux semaines après la prise d'hCG doit être assuré.
Pour réduire le risque de survenue d'un SHO, le respect de la posologie recommandée ainsi qu'une surveillance échographique de la croissance des follicules et des mesures du taux sérique d'œstradiol sont recommandés. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO est accru lors de taux sériques d'œstradiol de > 900 pg/ml (3300 pmol/l) et avec plus de 3 follicules d'un diamètre ≥14 mm. Dans les techniques de PMA, le risque de SHO est accru en présence d'un taux sérique d'œstradiol de > 3 000 pg/ml (11 000 pmol/l) et 20 follicules ou plus d'un diamètre ≥12 mm. Si le taux sérique d'œstradiol est supérieur à 5500 pg/ml (20 200 pmol/l) et le nombre total de follicules s'élève à 40 ou plus, l'administration d'hCG ne doit pas avoir lieu.
Un SHO peut s'aggraver ou se prolonger en cas de grossesse. Avant l'administration d'hCG pour déclencher l'ovulation, une réaction ovarienne excessive au traitement par gonadotrophines entraîne à l'inverse rarement un SHO. Il est par conséquent conseillé, en cas d'hyperstimulation ovarienne, de ne pas administrer d'hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapports sexuels ou d'utiliser des moyens contraceptifs appropriés pendant au moins 4 jours.
Lors d'un SHO léger ou modéré, une surveillance de la patiente est généralement suffisante. En cas de SHO sévère, le traitement par gonadotrophines doit être arrêté, la patiente doit être hospitalisée et un traitement adapté doit être instauré. Le traitement du SHO est symptomatique. Il faut en particulier veiller à l'équilibre hydroélectrolytique.
Grossesses multiples
Chez les patientes recevant un traitement d'induction de l'ovulation, la fréquence des grossesses multiples est accrue par rapport à la conception naturelle.
Les grossesses multiples, en particulier lorsque le nombre de fœtus est élevé, peuvent représenter un risque accru pour la mère et le déroulement de l'accouchement.
L'incidence de grossesses multiples après administration de FSH/hCG ou de hMG/hCG est d'environ 20%. Cependant, la majorité des conceptions multiples sont gémellaires.
Pour réduire le plus possible le risque d'une grossesse multiple avec un nombre élevé de fœtus, une surveillance attentive de la réponse ovarienne est recommandée. Chez les patientes faisant appel à une technique de PMA, le risque de grossesse multiple dépend principalement du nombre d'embryons implantés, de leur qualité et de l'âge de la patiente.
Grossesses ectopiques
Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire présentent un risque de grossesse ectopique, indépendamment du fait que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements de l'infertilité. Selon des rapports, la prévalence des grossesses ectopiques après une PMA dans cette population était cependant plus élevée que dans la population générale.
Fausse couche
La fréquence de fausses couches est plus élevée chez les patientes soumises à un traitement de stimulation ou à une technique de PMA que dans la population générale.
Malformations congénitales
La prévalence des malformations congénitales peut être légèrement plus élevée après une PMA qu'après une conception spontanée. On suppose que cela est dû à des différences dans les caractéristiques parentales (par exemple, âge de la mère, caractéristiques du sperme) et à l'incidence plus élevée de grossesses multiples.
Événements thromboemboliques
Le risque d'événements thromboemboliques artériels et veineux est accru pendant et après un traitement par gonadotropines (y compris hCG). De tels accidents ont été rapportés aussi bien en lien avec un SHO qu'indépendamment de celui-ci. Un risque accru demeure en particulier en présence d'autres facteurs de risque, tels que thrombophilie, obésité ou par ex. antécédents familiaux ou personnels (c'est-à-dire des événements thromboemboliques survenus dans les jeunes années au sein de la fratrie ou chez un des deux parents). Dans de tels cas, une évaluation des bénéfices par rapport aux risques doit donc être menée de manière individuelle. Il faut cependant noter que l'incidence d'événements thromboemboliques veineux est aussi accrue pendant une grossesse.
Néoplasies des organes sexuels
Des rapports font état de tumeurs aussi bien bénignes que malignes des ovaires et d'autres organes sexuels chez les femmes qui se sont soumises à plusieurs cycles d'un traitement de l'infertilité. À ce jour, il n'est pas établi si un traitement par gonadotrophines augmente le risque de ces tumeurs chez les femmes infertiles.
Perturbation des tests de grossesse
Il convient d'informer la patiente qu'après l'utilisation d'Ovitrelle, la mesure immunologique de l'hCG dans le sérum et l'urine peut être perturbée pendant 10 jours et entraîner éventuellement un résultat faux-positif au test de grossesse.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction avec l'hCG n'a été effectuée. L'application clinique n'a donné lieu à aucune interaction significative connue.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Étant donné son indication, Ovitrelle ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement.
Aucune étude sur la reproduction n'a été effectuée avec la choriogonadotropine alfa chez l'animal (voir Données précliniques). L'expérience avec un nombre limité de femmes enceintes exposées n'indique pas un risque de malformations ou une toxicité fœtale/néonatale.
Allaitement
Ovitrelle ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Il n'y a aucune donnée sur le passage de la choriogonadotropine alfa dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

On s'attend à ce que le profil de sécurité d'Ovitrelle soit très similaire à celui de l'hCG d'origine urinaire, à l'exception des réactions au site d'injection.
Des essais cliniques comparatifs avec différents dosages d'Ovitrelle ont rapporté un SHO dépendant de la dose.
Un SHO a été observé chez env. 4% des patientes traitées par Ovitrelle. Un SHO grave a été observé chez moins de 0.5% des patientes (voir Mises en garde et précautions).
Dans des essais cliniques comparant l'administration sous-cutanée d'Ovitrelle à celle d'hCG d'origine urinaire, des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 12.8% des patientes traitées par Ovitrelle. Parmi les patientes traitées par hCG d'origine urinaire, 25.3% ont présenté des réactions au site d'injection. Lors de la surveillance post-marketing, quelques cas isolés de réactions allergiques généralisées ont été rapportés.
Les grossesses ectopiques, torsions ovariennes et autres complications rapportées chez les patientes après administration d'hCG sont considérées comme une conséquence générale de la PMA.
Les effets indésirables suivants ont été observés après administration d'Ovitrelle:
Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont classés selon leur fréquence de survenue:

Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité légères à sévères, y compris rash cutané, réactions anaphylactiques et choc
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées
Occasionnels: étourdissement, insomnie
Affections vasculaires
Très rares: thromboembolies
Affections gastro-intestinales
Fréquents: ballonnement abdominal, douleur abdominale, nausées, vomissements
Occasionnels: diarrhée et autres troubles abdominaux
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: dysurie, infection des voies urinaires
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: SHO d'intensité légère ou modérée
Occasionnels: SHO sévère
Fréquence inconnue: douleurs mammaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: réactions au site d'injection (12.8%; par ex. érythème, tuméfaction, douleurs ou hématome)
Fréquents: réactions cutanées/douleurs locales au site d'injection
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
La survenue d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) est néanmoins possible en cas de surdosage d'Ovitrelle (voir Mises en garde et précautions).

Propriétés/Effets

Code ATC
G03GA08
Mécanisme d'action
Ovitrelle est un médicament composé de choriogonadotropine alfa produite par des techniques d'ADN recombinant. La choriogonadotropine se lie au récepteur de LH/hCG, un récepteur transmembranaire commun à l'hCG et à l'hormone lutéinisante, dans les cellules de la thèque (et de la granulosa) de l'ovaire et dans les cellules de Leydig du testicule.
Pharmacodynamique
Les activités pharmacodynamiques essentielles chez la femme sont la poursuite de la méiose des ovocytes, la rupture folliculaire (ovulation), la formation du corps jaune et la synthèse de progestérone et d'œstradiol par le corps jaune.
Chez la femme, la choriogonadotropine agit comme substitut de libération de LH et déclenche l'ovulation.
Efficacité clinique
Dans les essais cliniques comparatifs, l'administration d'une dose de 250 microgrammes d'Ovitrelle pour induire la maturation folliculaire finale et la lutéinisation précoce dans les techniques de procréation s'est révélée aussi efficace que 5000 UI et 10 000 UI d'hCG d'origine urinaire et, pour induire l'ovulation, aussi efficace que 5000 UI d'hCG d'origine urinaire.
Jusqu'à présent, aucun indice de formation d'anticorps contre Ovitrelle n'a été identifié chez l'être humain. Les recherches cliniques chez la femme dans les indications PMA et anovulation étaient limitées à un cycle. Une exposition répétée à Ovitrelle n'a été étudiée que chez des sujets de sexe masculin.

Pharmacocinétique

Absorption
Dans différentes études, la valeur médiane de tmax était atteinte entre 12 et 24 heures après administration sous-cutanée.
Chez la femme, la biodisponibilité absolue est d'environ 40%
Dans l'immunoessai après administration répétée de choriogonadotropine alfa toutes les 48 heures, l'état d'équilibre (Steady-state) est atteint en 4 jours avec un rapport d'accumulation de 1.7.
Distribution
Après administration par voie intraveineuse, la choriogonadotropine alfa est distribuée dans l'espace extracellulaire avec une demi-vie de distribution de 4.5 heures. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 5.2 l.
Métabolisme
Rien n'indique que le métabolisme de la choriogonadotropine alfa soit différent de celui de l'hCG endogène.
Élimination
Après administration par voie sous-cutanée, l'élimination de la choriogonadotropine alfa est biphasique avec une demi-vie initiale de 4.4 heures et une demi-vie terminale d'environ 30 heures. La clairance totale est de 0.2 l/h.
Un dixième de la dose administrée est excrété dans l'urine.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Les données de sécurité précliniques ne révèlent aucune toxicité intrinsèque de la choriogonadotropine alfa.
Carcinogénicité
Aucune étude sur le potentiel carcinogène n'a été effectuée. Ceci est justifié par la nature protéique du principe actif et les résultats négatifs des essais de génotoxicité.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude sur la reproduction n'a été effectuée chez l'animal.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, Ovitrelle solution injectable en seringue préremplie ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son emballage pour le protéger de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Les seringues préremplies peuvent être conservées jusqu'à 30 jours à une température ne dépassant pas 25 °C. Ensuite, elles doivent être éliminées, même si elles sont replacées dans le réfrigérateur.
Remarques concernant la manipulation
L'information destinée aux patientes contient la description détaillée de l'auto-injection.
Seule une solution injectable limpide et sans particules peut être injectée. Ovitrelle solution injectable dans une seringue préremplie est destinée à un usage unique. Toute solution non utilisée immédiatement doit être éliminée. Tout matériel non utilisé doit être éliminé de manière appropriée.

Numéro d’autorisation

56364 (Swissmedic)

Présentation

Emballage contenant 1 seringue préremplie. [A]

Titulaire de l’autorisation

Merck (Suisse) SA, Zoug

Mise à jour de l’information

Avril 2021.