Propriétés/Effets

Code ATC
A10AE05
Mécanisme d'action
Levemir est un analogue basal soluble à longue durée d'action de l'insuline avec un profil d'action plat et une durée d'action prolongée.
Le profil d'action en fonction du temps de Levemir est statistiquement significativement moins variable que celui de l'insuline NPH (tableau 1), comme le démontre la variabilité intra-individuelle de l'effet pharmacodynamique maximal total (tableau 1: patients atteints de diabète de type 1).
Tableau 1: Variabilité intra-individuelle du profil de l'action en fonction du temps de Levemir et de l'insuline NPH (diabète de type 1)

* Surface sous la courbe (Area under the curve).
** Taux de perfusion du glucose valeur p <0,001 pour toutes les comparaisons avec Levemir.
Cela résulte en un effet glycémique mieux prévisible pour chaque individu.
L'action prolongée de Levemir résulte d'une forte auto-association des molécules d'insuline détémir au site d'injection et de la liaison à l'albumine par la chaîne latérale d'acide gras. La distribution de Levemir dans les tissus cibles périphériques est plus lente que pour l'insuline NPH. Ces mécanismes de ralentissement combinés provoquent une absorption et un profil d'action plus reproductibles pour Levemir que pour l'insuline NPH.
Profil d'action de Levemir chez les diabétiques du type 1

Traitement basal-bolus
La durée d'action de Levemir peut aller, selon la dose, jusqu'à 24 heures. Cela implique une administration d'une ou deux fois par jour. Lors d'une administration de deux fois par jour, l'état stationnaire intervient après l'administration de 2 à 3 doses. Avec une dose de 0,2 à 0,4 U/kg, plus de 50% de l'effet se manifeste après 3 à 4 heures, et cet effet dure jusqu'à près de 14 heures.
Après administration sous-cutanée, une pharmacodynamique proportionnelle à la dose (effet maximal, durée d'action, effet total) est observée.
Traitement combiné avec des antidiabétiques oraux
Des études chez des patients atteints de diabète de type 2 traités à l'insuline basale en association à des antidiabétiques oraux ont montré que le réglage de la glycémie (HbA1c) avec Levemir est comparable à celui sous l'insuline NPH et associé à une moindre prise de poids.
Lors d'études sur le traitement combiné d'antidiabétiques oraux et d'insuline, le traitement à Levemir a entraîné, par rapport à l'insuline NPH, une baisse du risque de 61 à 65% d'hypoglycémie nocturne légère.
Traitement combiné avec des agonistes du récepteur du GLP-1 (liraglutide)
Une étude ouverte avec des patients atteints du diabète de type 2 a montré que le traitement combiné à Levemir et un agoniste du récepteur du GLP-1 plus metformine est efficace et bien toléré. Dans le cadre d'une étude clinique de 26 semaines avec 162 patients, traités à 1× par jour Levemir et liraglutide en association avec la metformine, aucune hypoglycémie sévère n'est apparue, et statistiquement significativement plus de patients ont atteint, sous cette association, le taux cible de HbA1c <7% par rapport aux patients traités au liraglutide et à la metformine seule (43,1% contre 16,8%).
Lors de l'adjonction de Levemir au liraglutide 1,8 mg et à la metformine, aucune hypoglycémie sévère n'a été notée. La fréquence des hypoglycémies légères était, lors d'un traitement au liraglutide 1,8 mg, metformine et Levemir, de 0,228 cas par année-patient. Dans les groupes de comparaison, qui ont été tous les deux traités au liraglutide 1,8 mg et à la metformine, le taux des hypoglycémies légères dans le groupe randomisé était de 0,034 et dans le groupe non randomisé de 0,115 cas par année-patient.
La perte de poids observée chez les patients ayant été traités avec le liraglutide en association avec la metformine s'est maintenue après l'adjonction de Levemir.
Études sur l'efficacité et la sécurité chez des diabétiques de type 1 et de type 2
L'efficacité et la sécurité de Levemir ont été comparées à celles de l'insuline NPH dans le cadre de cinq études multicentriques, ouvertes, randomisées, comparatives avec groupes parallèles (4 à 6 mois) et deux études de prolongation (12 mois), chez des adultes atteints du diabète de type 1 et présentant un HbA1c ≤12,0%. L'efficacité et la sécurité de Levemir chez des diabétiques du type 2 ont été démontrées dans le cadre de deux études ouvertes avec comparaison entre groupes parallèles (6 mois). La dose d'insuline a été titrée individuellement dans toutes les études. Les critères d'évaluation étaient la valeur HbA1c, les glycémies à jeun, la variabilité intra-individuelle d'un jour à l'autre des glycémies à jeun, le profil à 9 points de la glycémie, les hypoglycémies, les effets secondaires, les paramètres de sécurité de laboratoire et le poids corporel. Au total, 1575 diabétiques du type 1 et 871 diabétiques du type 2 ont été traités avec Levemir et 887 diabétiques du type 1 et 540 diabétiques du type 2 ont été traités à l'insuline NPH dans le cadre d'un traitement basal-bolus (le traitement bolus consistait en l'insuline aspart ou en l'insuline humaine).
Le contrôle glycémique sous Levemir, mesuré sur la base de la valeur HbA1c, était comparable à celui sous l'insuline NPH dans toutes les études avec des diabétiques du type 1 et dans une étude sur deux avec des diabétiques du type 2. La glycémie à jeun chez les diabétiques du type 1 était meilleure sous Levemir que sous l'insuline NPH, la différence étant significative pour trois études, alors que chez les diabétiques du type 2, la glycémie à jeun sous Levemir était comparable à celle sous l'insuline NPH.
Le profil nocturne de la glycémie était plus plat et plus uniforme avec Levemir qu'avec l'insuline NPH, ce qui a entraîné un risque d'hypoglycémie nocturne plus faible avec Levemir qu'avec l'insuline NPH au cours de toutes les études sur le traitement chez les diabétiques du type 1 et du type 2, la différence ayant été significative dans deux de ces études. Le taux global d'hypoglycémies était comparable à celui sous l'insuline NPH.
Les diabétiques traités à Levemir ont réussi à maintenir leur poids, par rapport à ceux traités par l'insuline NPH, chez lesquels le poids a augmenté en moyenne. La différence était significative dans toutes les études avec des diabétiques du type 1 et 2. Une variabilité d'un jour à l'autre des glycémies à jeun constamment plus faible a été obtenue avec Levemir par rapport à l'insuline NPH aussi bien chez les diabétiques du type 1 que du type 2.
Pharmacodynamique
Voir sous «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Voir sous «Mécanisme d'action».
Enfants et adolescents
Deux études cliniques randomisées, contrôlées, d'une durée maximale de 12 mois ont examiné l'efficacité et la sécurité de Levemir chez des enfants dès 2 ans atteints du diabète de type 1 (n= 694). Dans les deux études, le contrôle de la glycémie (HbA1c) était similaire sous un traitement basal-bolus à Levemir et à l'insuline NPH. En outre, un taux plus bas d'hypoglycémies nocturnes et une plus faible prise de poids (score SD, correction du poids selon le sexe et l'âge) ont été observés sous le traitement à Levemir que sous l'insuline NPH.
La hausse du taux d'anticorps anti-insuline détémir et d'anticorps provoquant une réaction croisée, observée au cours de l'étude de 26 semaines sur l'efficacité et la sécurité chez des enfants et des adolescents, n'était en corrélation qu'avec la dose. Le développement des anticorps et sa signification clinique après 26 semaines n'étaient pas connues. Afin d'étudier la formation d'anticorps lors d'un traitement à long terme sous Levemir, l'étude a été prolongée de 12 mois supplémentaires (données sur 24 mois au total). Après une augmentation du taux d'anticorps durant la première année, ce taux a diminué durant la deuxième année de traitement et est passé à un niveau légèrement supérieur à celui d'avant le traitement. Les résultats montrent que le développement d'anticorps n'a pas d'effet négatif sur le contrôle de la glycémie et la dose de Levemir.
Grossesse
Une étude clinique randomisée, contrôlée, au cours de laquelle des femmes enceintes atteintes du diabète de type 1 (n= 310) ont été traitées avec un traitement basal-bolus à l'insuline aspart à titre d'insuline prandiale, a comparé Levemir (n= 152) à l'insuline NPH (n= 158).
Levemir ne s'est pas montré inférieur à l'insuline NPH en termes de HbA1c, mesuré au cours de la 36ème semaine de grossesse. L'évolution du taux moyen de HbA1c durant la grossesse était similaire dans le groupe Levemir et dans le groupe insuline NPH.
41% des patients traités à Levemir et 32% des patients traités à l'insuline NPH ont atteint le taux cible HbA1c de ≤6,0% aussi bien durant la 24ème que durant la 36ème semaine de grossesse.
Au cours de la 24ème et de la 36ème semaines de grossesse, la glycémie à jeun moyenne était statistiquement significativement plus basse dans le groupe Levemir que dans le groupe insuline NPH.
Il n'y a eu aucune différence statistiquement significative entre le groupe traité à Levemir et le groupe traité à l'insuline NPH en ce qui concerne le taux d'événements hypoglycémiques durant la grossesse.
Le taux total d'effets secondaires chez la mère durant la grossesse était similaire pour le groupe de traitement à Levemir et à l'insuline NPH. La fréquence des effets secondaires sévères sous Levemir était toutefois numériquement supérieure comparé à celle observée sous l'insuline NPH chez la mère (n= 61 [40%] contre n= 49 [31%]) et chez le nouveau-né (n= 36 [24%] contre n= 32 [20%]). La fréquence des malformations congénitales était de 4 (5%) pour Levemir et de 11 (7%) pour NPH, avec 3 (4%) de malformations sévères pour Levemir et 3 (2%) pour NPH. Le nombre d'enfants nés vivants de femmes tombées enceintes après la randomisation était de 50 (83%) pour Levemir et de 55 (89%) pour NPH.