Composition

Principes actifs
Bupivacaini hydrochloridum anhydricum, Fentanylum ut Fentanyli citras
Excipients
Natrii chloridum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia
Ce médicament contient 875 mg de sodium par poche pour perfusion (3,5 mg de sodium par ml)

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des douleurs aiguës
- en perfusion épidurale pour l’analgésie post-opératoire
- en perfusion épidurale pour l’analgésie en cours d’accouchement.

Posologie/Mode d’emploi

Les injections intravasculaires doivent être évitées, afin de prévenir des réactions de toxicité aiguë. Il est recommandé d’aspirer avec précaution avant l’administration. Lorsqu’une dose élevée doit être appliquée, par exemple lors d’une anesthésie épidurale, il est conseillé d’injecter une dose test de 3-5 ml de bupivacaïne avec adrénaline. Une injection intravasculaire involontaire se reconnaît par une accélération passagère du rythme cardiaque.
Lorsqu’apparaissent des symptômes d’intoxication, la perfusion doit être interrompue immédiatement. Des doses inutilement trop élevées d’anesthésique local sont à éviter. Le volume de médicament administré détermine l’étendue de l’analgésie.
Posologie usuelle
Doses journalières usuelles
Il convient d’appliquer la dose la plus faible permettant d’induire une analgésie efficace.
Adultes
L'expérience jusqu’à ce jour montre que l’administration de 400 mg de bupivacaïne par 24 heures est bien tolérée par l’adulte de poids moyen.
Le tableau ci-dessous indique les doses recommandées les plus usuelles. Les antécédents cliniques et l’état physique général du patient sont importants pour le calcul de la dose indiquée. Les doses indiquées dans le tableau sont considérées comme les doses recommandées à appliquer chez l'adulte de poids moyen.
Le début et la durée d’action varient d’un individu à l’autre et sont impossibles à prédire de manière exacte. Veuillez consulter la documentation spécialisée concernant l'anesthésie régionale.

La dose totale de bupivacaïne ne doit pas dépasser 400 mg / 24 h.
Enfants et adolescents
Bupivacain-Fentanyl Sintetica ne devrait pas être administrée chez des enfants.
Objectifs thérapeutiques et interruption du traitement
Avant le début du traitement par Bupivacain-Fentanyl Sintetica, une stratégie thérapeutique incluant la durée et les objectifs du traitement doit être convenue avec le patient conformément aux lignes directrices relatives au traitement de la douleur. Pendant le traitement, le médecin et le patient doivent entretenir un contact régulier afin d'évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, d'envisager l’arrêt du médicament et éventuellement d'adapter la posologie. Si un patient n'a plus besoin du traitement par Bupivacain-Fentanyl Sintetica, il est conseillé de réduire progressivement la dose afin d'éviter des symptômes de sevrage (voir rubrique « Mises en garde et précautions » ). En cas de contrôle insuffisant de la douleur, il convient d'envisager la possibilité d'une accoutumance (tolérance) ou d'une progression de la maladie sous-jacente (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).

Contre-indications

Hypersensibilité à la bupivacaïne, aux autres anesthésiques locaux de type amide, au fentanyl ou aux autres morphinomimétiques.
Les contre-indications générales relatives à l’anesthésie épidurale doivent être prises en compte.
Aucune technique d’anesthésie locale ne doit être pratiquée si la région d’injection présente une infection et/ou en cas de septicémie.
L’anesthésie péridurale est contre-indiquée chez des patients présentant une hypotension non traitée.
Le fentanyl ne doit pas être utilisé chez des patients ayant reçu des inhibiteurs de la MAO (monoamine oxydase) dans les 14 jours précédents (Voir "Interactions").
Le fentanyl ne doit pas être utilisé sur des patients susceptibles de dépression respiratoire ou dont la réserve respiratoire est considérablement diminuée (p. ex. les patients comateux qui peuvent avoir des blessures à la tête ou une tumeur au cerveau). Le fentanyl peut masquer l’évolution clinique des patients ayant une blessure à la tête.

Mises en garde et précautions

Bupivacaïne
Des cas d'arrêt cardiaque ou de décès ont été signalés en liaison avec l'administration de bupivacaïne au cours d'une anesthésie péridurale. Dans certains cas, la réanimation s'est révélée difficile ou impossible malgré la mise en œuvre de mesures appropriées.
Comme tous les produits utilisés en anesthésie locale, la bupivacaïne peut également occasionner des effets toxiques aigus sur les systèmes nerveux central et cardiovasculaire lorsqu'elle est utilisée pour des anesthésies locales qui entraînent des concentrations plasmatiques élevées. C'est notamment le cas à la suite d'une application intravasculaire accidentelle. Des cas d'arythmie ventriculaire, de fibrillations ventriculaires, de collapsus cardiovasculaire soudain et de décès ont été rapportés en liaison avec une concentration systémique élevée de bupivacaïne.
Les procédés d'anesthésie régionale doivent être uniquement appliqués dans des lieux disposant de l'équipement et du personnel adéquats. L'équipement nécessaire et les médicaments doivent être disponibles immédiatement pour la surveillance et d'éventuelles réanimations d'urgence. Les patients qui devront recevoir des doses élevées doivent se trouver dans un état optimal de santé et recevront une canule i.v. avant l'anesthésie. Le médecin responsable doit posséder une formation adéquate et l'expérience nécessaire dans le diagnostic et le traitement d'effets secondaires, de toxicité systémique et d'autres complications (voir "Surdosage").
Afin de réduire le risque d'effets secondaires dangereux, une prudence particulière est de rigueur chez les patients suivants:
·Patients âgés ou patients en mauvais état général de santé.
·Patients avec bloc cardiaque partiel ou complet, car l'anesthésique local peut influencer la conduction myocardique.
·Chez les patients souffrant d'une affection hépatique à un stade avancé ou de troubles sévères de la fonction rénale.
·Les patients traités par des antiarythmiques de classe III (comme p. ex. l'amiodarone) doivent être surveillés et un examen par ECG doit être pris en considération, car les effets cardiaques peuvent être additifs.
Certains procédés d'anesthésie locale peuvent, quel que soit le produit d'anesthésie utilisé, provoquer les effets secondaires graves suivants:
Les blocages centraux de nerfs peuvent provoquer des dépressions cardiovasculaires, particulièrement lors de la présence simultanée d'une hypovolémie; par conséquent, les anesthésies épidurales ne seront appliquées qu'avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance cardiovasculaire.
Grossesse et obstétrique : voir "Grossesse, Allaitement".
Les anesthésies péridurales peuvent provoquer une hypotension et une bradycardie. Le risque de telles réactions peut être diminué notamment par une expansion préalable de la volémie ou par l'injection d'un vasopresseur. En cas d'hypotension, traiter immédiatement p. ex. avec une injection d'éphédrine, 5-10 mg en i.v., et répéter au besoin.
Fentanyl
Dépendance médicamenteuse et potentiel d'abus
L'utilisation répétée d'opioïdes peut entraîner le développement d'une tolérance et d'une dépendance physique et/ou psychique. On peut observer l'apparition d'une dépendance iatrogène après l'utilisation d'opioïdes. Comme d'autres opioïdes, Bupivacain-Fentanyl Sintetica peut faire l'objet d'abus et il convient de surveiller les signes d'abus et de dépendance chez tous les patients recevant des opioïdes. Les patients présentant un risque accru d'abus d'opioïdes peuvent cependant être adéquatement traités par des opioïdes, mais doivent faire l'objet d'une surveillance complémentaire pour détecter les signes de mésusage, d'abus ou de dépendance. L'utilisation répétée de Bupivacain-Fentanyl Sintetica peut induire un trouble de l'usage d'opioïdes (TUO). L'abus ou le mésusage intentionnel de Bupivacain-Fentanyl Sintetica peut conduire à un surdosage et/ou au décès. Le risque de développer un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et soeurs) de troubles de l'usage de substances (y compris l'alcool), chez les fumeurs ou chez les patients présentant d'autres affections psychiques (p. ex. dépression majeure, troubles anxieux et troubles de la personnalité) dans l'anamnèse. Il convient de surveiller les signes d'un comportement addictif (drug-seeking behaviour) (p. ex. demandes prématurées de renouvellement d'ordonnance). Cela inclut le contrôle de l'utilisation concomitante d'opioïdes et de médicaments psychoactifs (comme les benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et symptômes de troubles de l'usage d'opioïdes, la consultation d'un spécialiste des addictions doit être envisagée.
Dépression respiratoire
Comme pour tous les opioïdes, l'utilisation de Bupivacain-Fentanyl Sintetica comporte un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. Si elle n'est pas détectée et traitée immédiatement, une dépression respiratoire peut conduire à un arrêt respiratoire et au décès. En fonction de l'état clinique du patient, le traitement d'une dépression respiratoire peut inclure une surveillance étroite, des mesures de soutien et l'administration d'antagonistes des opioïdes. Une dépression respiratoire grave, engageant le pronostic vital ou d'issue fatale peut survenir à tout moment du traitement, mais le risque est maximal au début du traitement et après une augmentation posologique.
Noter cependant que la dépression respiratoire peut durer plus longtemps que l’action de l’antagoniste. Elle peut aussi, en cas d’analgésie profonde, se prolonger dans la phase postopératoire ou s’y manifester à nouveau. C’est pourquoi il faut surveiller les patients sans relâche, et disposer d’un antagoniste des opioïdes et d’un équipement de réanimation.
Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L'utilisation d' opioïdes majore le risque d'ACS de façon dose-dépendante. Chez les patients souffrant d'ACS, une réduction de la dose totale d'opioïdes doit être envisagée.
Utilisation concomitante de substances ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central
L'utilisation concomitante d'opioïdes et de benzodiazépines ou d'autres substances ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central (SNC) peut entraîner une sédation importante, une dépression respiratoire, un coma ou le décès. Étant donné ces risques, il ne faut administrer de manière concomitante des opioïdes et des benzodiazépines ou d'autres médicaments ayant un effet dépresseur sur le SNC que chez les patients pour lesquels aucune autre option de traitement n'est envisageable. Si l'on décide de prescrire Bupivacain-Fentanyl Sintetica en même temps que des benzodiazépines ou d'autres médicaments ayant un effet dépresseur sur le SNC, il convient d'opter pour la posologie minimale efficace et la plus courte durée possible de traitements concomitants. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation (voir rubrique « lnteractions »).
Exposition accidentelle
Les patients et les aidants doivent être avertis que Bupivacain-Fentanyl Sintetica contient un principe actif dans une concentration qui peut être fatale, notamment pour les enfants. Il convient donc de les inviter à conserver toutes les unités de dose hors de portée des enfants et à éliminer correctement toute unité entamée ou non utilisée.
Syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né
L'utilisation prolongée de Bupivacain-Fentanyl Sintetica pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né qui peut engager le pronostic vital s'il n'est pas détecté et traité en temps opportun. Le traitement doit être mené selon les protocoles mis en place par les spécialistes de néonatologie. S'il est nécessaire d'utiliser des opioïdes chez une femme enceinte pendant une période prolongée, il convient d'informer la patiente du risque de syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né et de s'assurer que le traitement adapté est disponible, le cas échéant.
Hyperalgésie
L'hyperalgésie induite par les opioïdes survient lorsqu'un analgésique à base d'opioïdes entraîne paradoxalement une augmentation des douleurs ou de la sensibilité à la douleur. Cet état se distingue du développement d'une tolérance, qui nécessite l'administration de doses supérieures d'opioïdes pour maintenir un certain effet. Les symptômes de l'hyperalgésie induite par les opioïdes incluent notamment une augmentation des douleurs en cas d'élévation de la dose d'opioïdes, une diminution des douleurs en cas de réduction de la dose d'opioïdes ou des douleurs en cas de stimuli normalement non douloureux (allodynie). En cas de suspicion d'hyperalgésie induite par les opioïdes, il convient d'envisager de réduire la dose d'opioïdes ou de faire une rotation d'opioïdes.
lnsuffisance surrénale
Les opioïdes peuvent provoquer une insuffisance surrénale réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïdes. Les symptômes d'une insuffisance surrénale peuvent notamment inclure des nausées, des vomissements, une perte d'appétit, de la fatigue, une faiblesse, des vertiges ou une pression artérielle basse.
Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine
L'utilisation à long terme d'opioïdes peut être associée à une diminution des taux d'hormones sexuelles et à une augmentation du taux de prolactine. Les symptômes incluent une baisse de la libido, une impuissance ou une aménorrhée.
Spasme du sphincter d’Oddi/pancréatite
Les opioïdes peuvent provoquer un dysfonctionnement et un spasme du sphincter d’Oddi, ce qui augmente la pression intrabiliaire et le risque de symptômes des voies biliaires et de pancréatite.
Des mouvements myocloniques non épileptiques peuvent survenir.
Le fentanyl peut provoquer une rigidité musculaire (et thoracique), qui peut être évitée par les mesures suivantes: une benzodiazépine en prémédication et l’administration de myorelaxants.
Une bradycardie ou parfois une asystolie peut survenir lorsque le patient n’a pas reçu suffisamment d’anticholinergique, ou bien lorsque le fentanyl est associé à un myorelaxant non vagolytique. L’atropine peut traiter la bradycardie.
Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension, surtout en cas d’hypovolémie. Prendre les mesures appropriées pour stabiliser la pression artérielle.
Le risque d’hypotonie augmente en cas d’utilisation simultanée avec un neuroleptique. Les neuroleptiques peuvent par ailleurs provoquer des symptômes extrapyramidaux, qu’un antiparkinsonien peut traiter.
Ce médicament contient 875 mg de sodium par poche pour perfusion, ce qui équivaut à 44% (ou 3.5 mg de sodium par ml ce qui équivaut à 0,2%) de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Bupivacaïne
La bupivacaïne devrait être utilisée avec prudence chez les patients traités simultanément par d'autres anesthésiques locaux, ou d'autres principes actifs de structure apparentée aux anesthésiques locaux de type amide (anti-arythmiques comme p. ex. la lidocaïne, la méxilétine et la tocaïnide), car leurs effets toxiques systémiques sont additifs.
Aucune étude d'interactions spécifique entre la bupivacaïne et les anti-arythmiques de classe III (p. ex. l'amiodarone) n'a été effectuée. La prudence est toutefois recommandée (voir "Mises en garde et précautions").
L'effet de la toxicité sur le système nerveux central croît par étapes successives, et ses symptômes et signes augmentent d'intensité. Les premiers signes sont les suivants: paresthésies dans la région buccale, anesthésie de la langue, vertiges, hyperacousie et acouphènes. Les troubles de la vision et les spasmes musculaires sont plus sévères et précèdent les spasmes généralisés. Ces signes ne doivent pas être confondus avec des comportements neurotiques. Ils peuvent être suivis de perte de connaissance et de crises spastiques importantes, qui peuvent durer de quelques secondes à quelques minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement, suivies de crampes dues à l'augmentation de l'activité musculaire, en même temps qu'une interférence de la respiration normale et une perte des voies aériennes. Dans les cas graves, une apnée peut se manifester. L'acidose augmente l'effet toxique des anesthésiques locaux.
Le rétablissement intervient à la suite d'une redistribution de l'anesthésique local à partir du système nerveux central et du métabolisme. Le rétablissement peut être rapide si les quantités injectées n'étaient pas trop importantes.
Dans les cas graves, des effets sur le système cardiovasculaire peuvent être observés.
Une hypotension, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuvent survenir comme conséquence de concentrations systémiques élevées.
Les effets toxiques cardiovasculaires sont généralement précédés par les signes d'une toxicité au niveau du système nerveux central, si le patient n'est pas sous anesthésie générale ou sous sédatifs puissants tels que les benzodiazépines ou les barbituriques.
En règle générale, les réactions toxiques cardiovasculaires apparaissent tardivement et sont accompagnées d'une dépression de la conduction nerveuse au niveau du cœur et du myocarde. Cela entraîne une diminution du volume cardiaque, une hypotension, un bloc cardiaque, une bradycardie et dans certains cas, des arythmies ventriculaires, y compris une tachycardie et une fibrillation ventriculaires et l'arrêt cardiaque. Les symptômes toxiques cardiovasculaires sont souvent accompagnés de réactions graves toxiques dans le SNC, comme des convulsions.
Après un bolus intraveineux très rapide, la concentration sanguine de bupivacaïne dans les coronaires peut être si élevée que l'on peut voir apparaître des troubles de la circulation, seuls ou suivis d'effets sur le SNC. Ainsi, une dépression du myocarde peut être observée comme premier symptôme d'intoxication.
Dans de rares cas, un arrêt cardiaque sans réactions SNC prodromiques a été observé. Chez des patients ayant reçu des doses élevées de sédatifs ou chez des patients sous anesthésie générale, les réactions SNC prodromiques annonciatrices peuvent ne pas apparaître.
Fentanyl
L'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant un effet sur le SNC, p. ex. d'autres opioïdes, les sédatifs comme les benzodiazépines ou les hypnotiques, les anesthésiques généraux, la phénothiazine, les tranquillisants, les myorelaxants, les antihistaminiques avec effet sédatif, les gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) et l'alcool, peut avoir des effets dépresseurs additifs qui peuvent conduire à une dépression respiratoire, une hypotension, une sédation importante ou un coma, et même parfois être d'issue fatale (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
Fentanyl est une substance soumise à une clairance élevée. Elle est métabolisée rapidement et de façon extensive, principalement par le cytochrome P 3A4.
Le ritonavir, l’un des inhibiteurs les plus puissants du CYP3A4, administré oralement, réduit la clairance du fentanyl et prolonge sa demi-vie. Si le fentanyl est administré en même temps qu’un inhibiteur puissant du CYP3A4 comme le ritonavir, le patient doit être surveillé et suivi spécialement.
Il est recommandé d’interrompre l’administration d’IMAO deux semaines avant l’intervention.
Un syndrome sérotoninergique peut survenir en cas d'administration concomitante d'opioïdes avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou des principes actifs sérotoninergiques comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les antidépresseurs tricycliques. Parmi les symptômes d'un syndrome sérotoninergique figurent les modifications de l'état de conscience, l'instabilité du système nerveux autonome, les anomalies neuromusculaires et/ou les symptômes gastro-intestinaux.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
L'utilisation prolongée de Bupivacain-Fentanyl Sintetica pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né qui peut engager le pronostic vital s'il n'est pas détecté et traité en temps opportun. Le traitement doit être mené selon les protocoles mis en place par les spécialistes de néonatologie. S'il est nécessaire d'utiliser des opioïdes chez une femme enceinte pendant une période prolongée, il convient d'informer la patiente du risque de syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né et de s'assurer que le traitement adapté est disponible, le cas échéant (voir également rubrique « Mises en garde et précautions »).
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de la bupivacaïne et du fentanyl chez la femme enceinte. Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
LLe fentanyl franchit la barrière placentaire, et les centres respiratoires du fœtus sont très sensibles à l’action des morphinomimétiques. Il est donc impératif de garder un antimorphinique à portée, car le nouveau-né est alors exposé au risque d’une dépression respiratoire prolongée.
Les expérimentations animales avec la bupivacaïne ont montré des effets toxiques sur l'embryon/le foetus (voir "Données précliniques").
La bupivacaïne passe la barrière placentaire par diffusion simple. La concentration dans la circulation embryonnaire/fœtale s'élève à 0.14-0.6 µg/ml en fonction de la concentration sérique maternelle.
Une complication éventuelle lors de l'utilisation de la bupivacaïne en obstétrique se manifeste par l'apparition d'une hypotension artérielle chez la mère.
L'administration de bupivacaïne pendant la naissance peut conduire à des troubles neurophysiologiques chez le nouveau-né.
Lors de l'administration de la bupivacaïne pendant l'accouchement (anesthésie épidurale), des cas de cyanose à des degrés dépendant de la dose et des anomalies neurologiques sont apparues chez le nouveau-né (divers degrés d'éveil et de perception visuelle). Ces dernières ont persisté pendant les premières semaines de vie.
Une anesthésie péridurale avec la bupivacaïne pendant l'accouchement est contre-indiquée s’il existe des risques d'hémorragies massives (p. ex. lors d'une implantation basse du placenta ou après un décollement prématuré du placenta).
Allaitement
La bupivacaïne et le fentanyl passent en faibles quantités dans le lait maternel. Par conséquent, le rapport risque/bénéfice de l'allaitement du bébé pendant les 24 h suivant la fin de l'administration de ce médicament doit être évalué individuellement.
Fertilité
Les études sur animaux avec le fentanyl ont montré une toxicité certaine sur les fonctions de reproduction (voir "Données précliniques"). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Bupivacain-Fentanyl Sintetica peut avoir une influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
En cas de conduite et d'utilisation de machines, considérer qu'en fonction de la dose de l'anesthésique local, de légers troubles de la concentration et de la coordination peuvent survenir ainsi qu'une entrave passagère de la capacité à se déplacer.
C'est pourquoi une prudence en conséquence est recommandée.

Effets indésirables

Bupivacaïne
Le profil de sécurité est comparable à celui des autres anesthésiques locaux de longue durée d'action. Les effets indésirables provoqués par le médicament en soi ne peuvent que difficilement être distingués des:
effets physiologiques d'une anesthésie par blocage nerveux (p. ex. chute tensionnelle, bradycardie),
événements qui ont été provoqués directement ou indirectement par la ponction (p. ex. traumatisme du nerf, abcès épidural).
Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), « fréquents » (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000).
Affections du système immunitaire
Rare: réactions allergiques, réactions anaphylactiques, choc anaphylactique.
Affections du système nerveux
Fréquent: paresthésie, vertiges.
Occasionnel: signes et symptômes d'une toxicité du SNC (convulsions, paresthésie circumorale, insensibilité de la langue, hyperacousie, trouble de la vision, perte de conscience, tremblements, légère confusion, acouphènes, bégaiement).
Rare: neuropathie, lésion nerveuse périphérique, arachnoïdite, parésie, paraplégie.
Affections oculaires
Rare: diplopie.
Affections cardiaques
Fréquent: bradycardie.
Rare: arrêt cardiaque, arythmie cardiaque, fibrillation ventriculaire.
Affections vasculaires
Très fréquent: hypotension.
Fréquent: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: dépression respiratoire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausée.
Fréquent: vomissements.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: rétention urinaire.
Fentanyl
Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l’administration en intraveineuse de fentanyl:
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions allergiques (anaphylaxie, bronchospasme, prurit, urticaire).
Affections psychiatriques
Très fréquent: somnolence.
Fréquent: confusion, dépressions, anorexie, angoisse, hallucinations.
Occasionnel: insomnie, agitation, euphorie, amnésie.
Fréquence inconnue: dépendance.
Affections oculaires
Fréquents: trouble visuel
Fréquence inconnue: myosis
Affections du système nerveux
Fréquent: rigidité musculaire (également thoracique, voir "Mises en garde et précautions"), mouvements myocloniques, vertige.
Très rares: convulsions, perte de conscience, myoclonie.
Affections cardiaques
Fréquent: bradycardie, tachycardie, hypotension.
Très rares: arrêt cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: apnée, dépression respiratoire.
Occasionnel: laryngospasme.
Fréquence inconnue: syndrome d’apnée centrale du sommeil.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausée, vomissements.
Occasionnels: Dysphagie (difficulté à avaler)
Fréquence inconnue: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquence inconnue: spasme du sphincter d’Oddi.
De rares cas d’asystolies ont été décrits.
Quelques rares cas de rebonds postopératoires d'une dépression respiratoire ont été rapportés.
Lorsque le fentanyl est administré avec un neuroleptique, les effets secondaires suivants peuvent survenir: sensation de froid et/ou frissons, agitation, hallucinations postopératoires et symptômes extrapyramidaux.
Comme pour les autres analgésiques opioïdes, une accoutumance, une dépendance physique et psychique peuvent se développer en cas d’utilisation répétée de fentanyl.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Bupivacaïne
Signes et symptômes
Toxicité systémique aiguë
Les réactions toxiques systémiques touchent principalement les systèmes central nerveux et cardiovasculaire.
Ces réactions sont dues à des concentrations plasmatiques élevées d'anesthésiques locaux qui:
sont administrés accidentellement par voie intravasculaire ou en surdosage ou
sont particulièrement vite absorbés par des régions fortement vascularisées (voir "Mises en garde et précautions").
Les réactions sur le SNC sont similaires pour tous les anesthésiques locaux de type amide, tandis que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament en termes de quantité et de qualité.
Des anesthésiques locaux administrés accidentellement par voie intra-vasculaire peuvent provoquer immédiatement (en l'espace de quelques secondes à quelques minutes) des réactions toxiques systémiques. En cas de surdosage, ces réactions apparaissent plus tardivement en raison de l'augmentation plus lente de la concentration sanguine des anesthésiques locaux (15-60 minutes après l’administration).
Toxicité sur le système nerveux central
La toxicité présente une évolution par étapes, avec des symptômes dont la gravité va croissant. Au début, les symptômes sont les suivants: légère confusion, paresthésies circumorales, insensibilité de la langue, hyperacousie, acouphènes et troubles de la vue. Une dysarthrie, des spasmes musculaires, des tremblements sont plus graves et peuvent précéder des convulsions générales. De tels signes ne doivent pas être confondus avec un comportement neurotique. Ils peuvent être suivis de perte de connaissance et de convulsions épileptiques (grand mal) qui peuvent durer de quelques secondes à plusieurs minutes.
L'élévation de l'activité musculaire et la gêne respiratoire provoquées par les spasmes entraînent rapidement l'apparition d'hypercapnie et d'hypoxie. Dans les cas graves, une apnée peut survenir. L'acidose, l’hyperkaliémie et l’hypoxie accentuent et prolongent la durée des effets toxiques des anesthésiques locaux.
Le rétablissement intervient à la suite d'une redistribution de l'anesthésique local à partir du SNC, suivie de sa métabolisation et de son élimination. Si l'anesthésique local n'a pas été administré en grande quantité, le rétablissement peut intervenir rapidement.
Toxicité cardiovasculaire
Les effets toxiques cardiovasculaires sévères sont précédés par les signes d'une toxicité au niveau du système nerveux central, sauf si le patient reçoit un anesthésique général.
L'hypotension, la bradycardie, l'arythmie et l'arrêt cardiaque peuvent être consécutifs à des concentrations systémiques d'anesthésiques locaux élevées.
Dans de rares cas, un arrêt cardiaque sans réactions SNC prodromiques a été observé.
Traitement de la toxicité aiguë
Interrompre immédiatement la perfusion de l'anesthésique local lors de l'apparition de signes d'une toxicité systémique aiguë.
En cas de dépression cardiovasculaire apparente (hypotension, bradycardie), apporter un supplément volumique par voie i.v. et administrer de l'éphédrine 5-10 mg en i.v. Si nécessaire, répéter l'administration après 2-3 minutes. Traiter une bradycardie par l’injection d’atropine 0.5-1.0 mg en i.v. En cas d'arrêt cardiaque, des mesures de réanimation de longue durée peuvent être nécessaires.
En cas de collapsus circulatoire, une réanimation cardio-pulmonaire rapide est nécessaire. Un apport optimal d'oxygène, un soutien de la respiration et de la circulation ainsi qu'un traitement de l'acidose sont vitales. L'adrénaline (0.1-0.2 mg en i.v. ou en intracardiale) devrait être administrée aussi rapidement que possible, et de manière répétée si nécessaire.
Lors de l'apparition de convulsions, les étapes du traitement doivent viser les buts suivants:
Maintenir l'apport d'oxygène. Suppression des convulsions et soutien de la circulation sanguine, si nécessaire fournir masque et poche ou procéder à une intubation trachéale. Administrer un produit anti-convulsivant en i.v. si les convulsions ne disparaissent pas spontanément en 15-20 secondes. Le thiopental sodique 1-3 mg/kg en i.v. fait rapidement cesser les convulsions. Une autre possibilité consiste à administrer du diazépam 0.1 mg/kg en i.v. bien qu'il agisse lentement. Des convulsions qui durent peuvent mettre en danger la respiration et l'apport en oxygène du patient. L'injection d'un relaxant musculaire (comme la succinylcholine 1 mg/kg) stoppera rapidement les convulsions, soulageant la respiration et permettant le contrôle de l'apport en oxygène. Dans de tels cas, une intubation endotrachéale doit être envisagée.
Fentanyl
Signes et symptômes
Le surdosage se manifeste par un renforcement des effets pharmacologiques du fentanyl. Le tableau clinique se caractérise surtout par la dépression respiratoire, dont le degré dépend de la sensibilité individuelle et peut aller de la bradypnée à l’apnée.
Des cas de leucoencéphalopathie toxique ont été observés en cas de surdosage d'opioïdes.
Traitement
En cas d’hypoventilation ou d’apnée, procéder à une oxygénation avec ventilation contrôlée. En cas de dépression respiratoire, administrer un antagoniste spécifique comme la naloxone, et tenir compte du fait que la dépression respiratoire peut durer plus longtemps que l’effet de l’antagoniste. Il peut donc être nécessaire d’administrer plusieurs doses successives de l’antagoniste. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, administrer un myorelaxant en i.v. pour faciliter la ventilation artificielle.
Surveiller étroitement le patient et faire attention à maintenir une température corporelle et un apport liquidien suffisants. Penser à une hypovolémie en cas d’hypotension sévère ou persistante; celle-ci sera corrigée par un remplissage vasculaire parentéral.

Propriétés/Effets

Code ATC
N01AH51Mécanisme d’action
La bupivacaïne est un anesthésique local de type amide de longue durée d'action et doté d'un effet aussi bien anesthésique qu'analgésique.
Pharmacodynamique
Son efficacité est approximativement 4× supérieure à celle de la lidocaïne.
Lorsque de faibles concentrations sont utilisées (2.5 mg/ml ou moins), l'effet sur les fibres nerveuses motrices est plus faible, et la durée d'action plus courte. Les concentrations faibles peuvent être utiles pour un effet de longue durée, par exemple pendant les contractions ou en application postopératoire.
La bupivacaïne (comme d'autres anesthésiques locaux) provoque un blocage réversible de la propagation de l'influx nerveux en inhibant le passage d'ions sodiques vers l'intérieur de la membrane des cellules nerveuses.
Les anesthésiques locaux peuvent avoir un effet semblable sur d'autres membranes excitables du cerveau et du myocarde.
Lorsque des quantités de médicament trop élevées pénètrent rapidement dans la circulation générale, les symptômes et les signes d'une intoxication se manifestent principalement dans les systèmes nerveux central et cardiovasculaire.
La toxicité (voir "Surdosage") dans le système nerveux central est habituellement précédée d'effets sur le système cardiovasculaire, qui se manifestent avec des concentrations plasmatiques peu élevées. Les effets immédiats des anesthésiques sur le cœur comprennent une conduction lente, une inotropie négative et éventuellement un arrêt cardiaque.
Des effets indirects sur le système cardiovasculaire (hypotension, bradycardie) peuvent apparaître après une administration péridurale ou spinale en fonction de l'ampleur du blocage sympathique qui l'accompagne.
Fentanyl
Le fentanyl est un puissant analgésique narcotique (100x plus efficace que la morphine, 700x plus efficace que la péthidine), qui inhibe les sensations douloureuses – même très intenses – et induit une analgésie chirurgicale.
Comme tous les analgésiques morphiniques, le fentanyl peut provoquer une dépression respiratoire, une rigidité musculaire (en particulier thoracique), une bradycardie, de l'euphorie, un myosis ainsi que des effets cholinergiques.
Efficacité clinique
Aucune donnée disponible.

Pharmacocinétique

Bupivacaïne
Absorption
La concentration plasmatique de bupivacaïne dépend de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation au site d'injection.
La bupivacaïne présente une absorption complète et biphasique depuis l'espace péridural avec des temps de demi-vie entre 7 minutes et 6 heures. L'élimination de la bupivacaïne est limitée par une absorption lente, ce qui explique la demi-vie d'élimination plus longue après une application péridurale qu'après une application intraveineuse.
Distribution
La bupivacaïne a une valeur pKa de 8.2 et un coefficient de répartition de 346 (25°C, noctanol/solution tampon phosphate pH 7.4). La bupivacaïne est plus lipophile que la lidocaïne. La bupivacaïne possède une clairance plasmatique totale de 0.58 l/min, un volume de distribution à l'état d'équilibre de 73 litres, une demi-vie d'élimination de 2.7 heures et un rapport d'excrétion hépatique du produit de dégradation de 0.38 après administration i.v.
Ce dernier est essentiellement lié à une alpha-1 glycoprotéine acide dans le plasma. La liaison plasmatique est de 96%. La bupivacaïne est presque complètement métabolisée dans le foie et elle est plus sensible aux modifications de la fonction enzymatique hépatique intrinsèque qu'à la perfusion hépatique.
Une augmentation des concentrations plasmatiques totales a été observée pendant la perfusion épidurale en continu. Ce phénomène est en rapport avec une augmentation post-opératoire de l'alpha-1 glycoprotéine acide. La concentration non liée aux protéines, soit celle pharmacologiquement active, est semblable avant et après l'intervention chirurgicale.
Métabolisme / Élimination
La bupivacaïne est métabolisée de façon extensive dans le foie, principalement par hydroxylation aromatique en 4-hydroxy-bupivacaïne et par Ndéalkylation en pipécolylxylidine (PPX), dans les deux cas par l'intermédiaire du cytochrome P4503A4. Approximativement 1% de la bupivacaïne sont éliminés sous forme inchangée dans les urines des 24 heures, et environ 5% sous forme métabolisée en pipécolylxylidine (PPX). Les concentrations plasmatiques de pipécolylxylidine et de 4hydroxy-bupivacaïne pendant et après l'administration continue de bupivacaïne sont basses, comparées à celles du principe actif principal.
Cinétique pour certains groupes de patients
La bupivacaïne traverse rapidement la barrière placentaire et l'équilibre par rapport à la concentration libre est vite atteint. Chez le foetus, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est inférieur à celui de la mère, ce qui conduit à une concentration plasmatique totale plus faible.
Fentanyl
Absorption/Distribution
La pharmacocinétique du fentanyl peut être décrite avec un modèle en trois phases, avec une phase de distribution de 1.7 minutes, une redistribution de 13 minutes et une demi-vie d’élimination terminale de 219 minutes. Le volume de distribution est de 4 l/kg. Le fentanyl s’accumule dans les muscles et les graisses puis est libéré lentement dans le sang.
La fraction de fentanyl libre augmente en même temps que l’ionisation du produit augmente. Des changements de pH peuvent affecter la distribution du fentanyl entre le plasma et le système nerveux central.
Métabolisme/Elimination
Le fentanyl est essentiellement transformé dans le foie, métabolisé par CYP3A4; approximativement 75 % de la dose intraveineuse est excrétée dans les urines, principalement sous la forme de métabolites inactifs, avec moins de 10 % sous forme inchangée. Environ 9% de la dose se retrouve dans les matières fécales, principalement sous forme de métabolites.

Données précliniques

Bupivacaïne
Les études de toxicité menées avec la bupivacaïne n’ont mis en évidence aucun autre indice suggérant un danger pour l’être humain, en dehors des risques à prévoir à dose élevée en raison de l’action pharmacodynamique de la bupivacaïne (p. ex. symptômes au niveau du SNC, cardiotoxicité).
Mutagénicité et CarcinogénicitéLes tests sur la mutagénicité de la bupivacaïne ne sont pas suffisants. Une étude provisoire sur les lymphocytes de patients qui ont été traités par de la bupivacaïne a donné des résultats négatifs. Des études à long terme sur le potentiel oncogène de la bupivacaïne n’ont pas été réalisées.
Toxicité sur la reproduction
En expérimentation animale, une réduction du taux de survie chez les descendants du rat ainsi que des effets chez le lapin ont été observés à une dose 5 fois (rat) et 9 fois (lapin) supérieure à la dose humaine ou à une dose totale de 400 mg. Une étude menée chez le macaque Rhésus a mis en évidence des indices suggérant une modification postnatale du développement comportemental après l’exposition à la bupivacaïne au moment de la naissance.
Fentanyl
Mutagénicité et Carcinogénicité
Les études in-vitro sur des cellules de mammifères ont montré que le fentanyl avait des effets mutagènes, tout comme d'autres analgésiques opioïdes; ceci a été observé seulement à des concentrations cytotoxiques et en présence d'activateurs métaboliques. Les tests in-vitro de mutagénicité sur les bactéries et in-vivo sur les rongeurs ont été négatifs avec le fentanyl. Des études à long terme sur les animaux au sujet du potentiel tumoral du fentanyl n'ont pas été réalisées.
Toxicité sur la reproduction
Des études sur les rats femelles ont montré non seulement une mortalité embryonnaire mais aussi une fertilité diminuée. Ces résultats sont liés à la toxicité pour la mère et ne dépendent pas d'un effet direct de la préparation sur le développement de l'embryon.
Il n'y a pas de données quant à un effet tératogène.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ne pas ajouter de solutions alcalines.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient .
Stabilité après ouverture
La préparation ne contient pas de conservateur. Les poches pour perfusion épidurale sont prévues pour une utilisation unique qui ne doit pas dépasser 24 heures. Jeter les restes de solution.
Remarques particulières concernant le stockage
conserver à l’abri de la lumière, à température ambiante (15-25°C), dans l’emballage original. Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

56'479 (Swissmedic)

Présentation

Bupivacain 1 mg/ml - Fentanyl 2 mg/ml Sintetica:
Poches pour perfusion en polypropylène : 1, 5 x 250 ml. [ A]
Bupivacain 1,25 mg/ml - Fentanyl 2 mg/ml Sintetica :
Poches pour perfusion en polypropylène : 1, 5 x 250 ml. [ A]

Titulaire de l’autorisation

Sintetica SA, 6850 Mendrisio

Mise à jour de l’information

Juillet 2024