CompositionPrincipes actifs
Apomorphini hydrochloridum hemihydricum.
Excipients
Mannitol, acide ascorbique (E 300) 5 mg/ml, disulfite de sodium (E 223) 0,5 mg/ml, Aqua ad iniectabilia. Contient 0,12 mg de sodium par 1 ml.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéSolution injectable s.c.
1 ampoule de 1 ml contient 10 mg apomorphini hydrochloridum hemihydricum (10 mg/ml).
1 ampoule de 10 ml contient 100 mg apomorphini hydrochloridum hemihydricum (10 mg/ml).
Indications/Possibilités d’emploiPour le traitement de patients souffrants de la maladie de Parkinson avec fluctuations motrices (phénomène de «ON-OFF») persistantes malgré un traitement dosé individuellement par lévodopa (et un inhibiteur de la décarboxylase périphérique) et/ou des agonistes de la dopamine.
Posologie/Mode d’emploiNature et durée de l'utilisation
L'Apomorphine HCl Amino est destinée à une administration par voie sous-cutanée par injections intermittentes en bolus. L'Apomorphine HCl Amino peut être utilisée à l'aide d'une mini-pompe et/ou pompe d'injection par perfusion continue par voie sous-cutanée.
L'Apomorphine ne doit pas être administrée par voie intraveineuse.
Conditions requises pour les injections d'Apomorphine HCl Amino
Les patients doivent être en mesure de reconnaître les symptômes de phases OFF. Ils doivent être également en mesure d'injecter le médicament ou d'avoir une assistance de soins responsable capable d'injecter le médicament en cas de nécessité.
Chez les patients traités par l'apomorphine, l'administration de dompéridone doit généralement débuter au moins deux jours avant le début du traitement. La dose de dompéridone doit être ajustée à la dose minimale efficace et le traitement arrêté dès que possible.
Avant la décision d'instaurer le traitement par dompéridone et apomorphine, les facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT doivent être évalués soigneusement chez chaque patient afin de s'assurer que le bénéfice est supérieur au risque, voir «Mises en garde et precautions».
Le traitement à l'apomorphine doit commencer dans une clinique spécialisée et être surveillé par un médecin spécialisé dans le traitement de la maladie de Parkinson (p.ex.: un neurologue). Le traitement du patient à la lévodopa avec ou sans agonistes de la dopamine doit être optimisé avant de commencer le traitement à l'Apomorphine HCl Amino.
Posologie adulte
La dose appropriée pour chaque patient doit être définie en augmentant progressivement le dosage.
Détermination de la dose seuil
Nous recommandons la méthode d'approche suivante:
1ère dose: 1 mg de chlorhydrate d'apomorphine hémihydraté (0,1 ml, env. 15 – 20 µg/kg) est injecté par voie sous-cutanée pendant une phase hypokinétique ou OFF. On observe ensuite pendant 30 minutes si l'on assiste à une amélioration de la mobilité motrice.
Si l'amélioration est nulle ou insuffisante:
2ème dose: 2 mg de chlorhydrate d'apomorphine hémihydraté (0,2 ml) sont injectés par voie sous-cutanée et le patient est soumis à une observation de 30 minutes supplémentaires en vue de noter si sa mobilité s'améliore. Le dosage peut être augmenté progressivement par des injections supplémentaires jusqu'à l'obtention d'une amélioration satisfaisante de la mobilité motrice en considération un délai d'au moins 40 minutes entre les injections successives.
Traitement continu et précautions à suivre
Une fois la dose appropriée est déterminée, une seule injection sous-cutanée peut être administrée dans le bas de l'abdomen ou le côté externe de la cuisse dès les premiers symptômes de phase OFF. Il n'est pas à exclure que la résorption puisse varier selon l'emplacement de l'injection chez un seul et même patient. Il convient donc d'observer le patient pendant une heure pour pouvoir juger de l'ampleur de l'amélioration apportée par le traitement. Les ajustements de la dose peuvent avoir lieu en fonction de l'effet thérapeutique obtenu chez le patient. Le dosage optimal du chlorhydrate d'apomorphine hémihydraté est différent selon les individus et varie considérablement d'un patient à l'autre, mais, une fois défini, il reste relativement constant pour un patient seul:
3 - 30 mg en 1 – 10, éventuellement jusqu'à 12 injections par jour. Il est recommandé de ne pas dépasser une dose journalière de 100 mg de chlorhydrate d'apomorphine hémihydraté ni une simple injection de bolus de 10 mg.
Lors des études cliniques, il a été possible en règle générale de réduire légèrement la dose de Lévodopa; la réduction possible varie considérablement d'un patient à l'autre et doit être étroitement surveillée par un médecin expérimenté dans cette thérapie. Dès que le traitement est établi avec la dose individuelle optimale, la prise de dompéridone peut être réduite progressivement chez certains patients. Mais les patients sont rares chez lesquels la prise peut être totalement supprimée sans survenance de vomissement ou d'hypotension.
Perfusion continue
Les patients manifestant une bonne amélioration de leur mobilité motrice (réaction «ON») pendant la phase d'étude du dosage mais pouvant être dosé de manière insuffisante par des injections intermittentes ou nécessitant des injections nombreuses et fréquences (plus de 10 par jour), doivent passer à une perfusion continue par voie sous-cutanée au moyen d'une minipompe ou une pompe d'injection:
Début: 1 mg (0,1 ml) du chlorhydrate d'apomorphine hémihydraté par heure, puis après une amélioration individuelle, augmenter la dose. Une augmentation du débit de perfusion de 0,5 mg par heure peut être définie sans jamais le dépasser tout en respectant un délai d'au moins quatre heures entre ces augmentations de dosage.
Débits de perfusion horaire: 1 mg - 4 mg (0,1 - 0,4 ml) à raison de 0,015 – 0,060 mg/kg/heure. Les perfusions doivent être effectuées en état de veille. Une perfusion continue depuis de 24 heures n'est pas recommandée sauf si le patient se plaint de complications motrices marquées pendant les heures nocturnes. Une intolérance à l'action du chlorhydrate d'apomorphine hémihydraté ne semble pas survenir tant qu'une pause d'au moins 4 heures est respectée pendant les heures nocturnes.
L'emplacement de la perfusion doit changer toutes les 12 heures.
Les patients peuvent avoir également en appoint de la perfusion continue si nécessaire et sur avis médical d'une injection de bolus supplémentaire par un système de pompe.
Une réduction d'autres agonistes de la dopamine peut être envisagée pendant une perfusion continue.
Enfants et adolescents
L'Apomorphine HCl Amino est contre-indiquée pour les enfants et les adolescents en dessous de 18 ans (voir «Contre-indications»)
Personnes âgées
Les personnes âgées sont fréquentes dans le groupe de patients souffrant de la maladie de Parkinson et sont en grand nombre représentés dans les études cliniques sur l'apomorphine. Le traitement des personnes âgées ne se distingue pas de celui des jeunes patients. Quand même une prudence particulière est de mise en début de traitement des personnes âgées du fait du risque d'hypotension orthostatique.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, un schéma de dosage semblable au schéma de dosage recommandé chez les adultes (voir «Mises en garde et précautions») peut être appliqué avec prudence.
Contre-indicationsL'Apomorphine HCl Amino ne doit pas être utilisée dans les cas suivants chez:
·Sensibilité à la substance active ou à l'un des adjuvants selon la composition.
·Les patients atteints de dépression respiratoire, de démence, de psychose ou d'insuffisance hépatique. Le traitement à l'apomorphine ne convient pas aux patients présentant une réaction ON à la lévodopa et marquée par des dyskinésies et ou d' une dystonie grave.
·Administration concomitante d'ondansétron.
L'Apomorphine HCl Amino est contre-indiquée aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans.
Mises en garde et précautionsL'apomorphine doit être administrée avec précaution chez les patients atteints d'affections rénales, pneumologiques ou cardio-vasculaires ainsi que chez les patients sujets aux nausées et aux vomissements. Une prudence particulière est conseillée au début de la thérapie chez les patients âgés et/ou affaiblis.
L'apomorphine pouvant conduire à l'hypotension même après traitement à la dompéridone, le médicament doit être administré avec une prudence particulière aux patients souffrant d'affections cardiaques ou prenant des médicaments vaso-actifs (par exemple des hypertenseurs), notamment chez les patients présentant déjà une hypotension orthostatique.
Des cas d'anémie hémolytique ont été rapportés chez les patients traités à la lévodopa et à l'Apomorphine. Des examens hématologiques doivent être régulièrement effectués chez les patients sous lévodopa s'ils prennent simultanément de l'Apomorphine.
La prudence s'impose lorsque l'Apomorphine HCl Amino est combinée avec d'autres médicaments, notamment lorsque ceux-ci ont une marge thérapeutique étroite (voir «Interactions»).
Une maladie de Parkinson avancée s'accompagne de problèmes neuropsychiatriques chez de nombreux patients. Il existe des indices d'une amplification des troubles neuropsychiatriques par l'apomorphine chez certains patients, la prudence est vivement recommandée lorsque l'apomorphine est administrée chez de tels patients.
Des cas de somnolence ont été observés en rapport avec l'apomorphine, d'autres agonistes de la dopamine peuvent déclencher des crises de sommeil, notamment chez les patients parkinsoniens. Il convient d'inviter les patients à être particulièrement prudents lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Les patients souffrant de somnolence doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines. Une diminution du dosage ou une interruption de la thérapie peuvent alors être envisagées.
Les patients doivent être régulièrement contrôlés pour déceler un développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les tuteurs doivent être avisés que les symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions incluant le jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, se nourrir en se gavant et des repas compulsifs peuvent survenir. Il faut envisager une réduction / un arrêt progressif de la dose si de tels symptômes se développent.
Des indurations et des nodules, qui se déroulent normalement de manière asymptomatique, connaissent un développement au point d'injection. Ils peuvent persister après un traitement à long terme et conduire à des rougeurs et à une sensibilité. Des biopsies de la peau de tels patients ont révélé une infiltration du tissu graisseux sous-cutané. Il convient de veiller à ce que les zones lésées ne s'infectent pas. Des prurits sont possibles au point d'injection.
Ces manifestations sous-cutanées locales peuvent être parfois réduites en changeant l'emplacement des injections. Eventuellement, une réduction peut être obtenue par un traitement ultrasonique (si disponible) dans la zone du nodule ou de l'induration.
L'apomorphine, notamment à hautes doses, pouvant entraîner une augmentation de l'intervalle QT, la prudence est à observer chez les patients présentant un risque de torsades de pointes et chez ceux qui prennent des médicaments qui peuvent entraîner une augmentation de l'intervalle QT.
En cas d'utilisation en association avec la dompéridone, les facteurs de risque doivent être évalués soigneusement chez chaque patient avant le début du traitement. Cela doit être fait avant le début du traitement et pendant le traitement. Les facteurs de risque importants comprennent les affections cardiaques sous-jacentes telles que l'insuffisance cardiaque congestive, l'insuffisance hépatique sévère ou les déséquilibres électrolytiques significatifs. De plus, un traitement ayant un effet possible sur l'équilibre électrolytique, le métabolisme par le CYP3A4 ou l'intervalle QT doit être évalué. La surveillance d'un effet sur l'intervalle QTc est recommandée. Un ECG doit être réalisé aux moments suivants:
·Avant le traitement par la dompéridone;
·Pendant la phase d'instauration du traitement;
·Lorsqu'il est cliniquement indiqué par la suite.
Le patient doit être informé qu'il doit signaler les symptômes cardiaques éventuels incluant palpitations, syncope ou présyncope. Ils doivent également signaler les modifications cliniques susceptibles d'entraîner une hypokaliémie telles que gastro-entérite ou instauration d'un traitement diurétique.
Lors de chaque consultation, les facteurs de risque doivent être réévalués.
Un syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) a été observé chez certains patients sous traitement par Apomorphine HCl Amino. Il s'agit d'un trouble de dépendance qui conduit à une consommation excessive de ce médicament ou d'autres médicaments dopaminergiques. Avant l'instauration du traitement, les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel de développer un SDD (voir aussi «Effets indésirables»).
L'Apomorphine HCl Amino contient du disulfite de sodium (E223) qui peut provoquer dans certains cas rares des réactions allergiques et des spasmes bronchiques graves.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c'est-à-dire qu'ils sont presque «sans sodium».
InteractionsLes patients sélectionnés pour le traitement à l'apomorphine, prennent avec une quasi certitude d'autres médicaments d'accompagnement pour traiter leur maladie de Parkinson. Dans les stades initiaux de la thérapie à l'apomorphine, le patient doit faire l'objet d'une surveillance pour établir la survenance d'effets secondaires inhabituels ou des symptômes d'effets de potentialisation.
Les neuroleptiques peuvent avoir une action antagoniste lorsqu'ils sont administrés avec l'apomorphine. Il existe une interaction potentielle entre la clozapine et l'apomorphine, cependant la clozapine peut être aussi utilisée afin de réduire les complications neuropsychiatriques. Si les patients atteints de la maladie de Parkinson traités également par des agonistes de la dopamine, doivent être traités par des neuroleptiques, une réduction progressive de la dose d'Apomorphine peut être envisagée, si une perfusion est réalisée au moyen d'une mini-pompe ou d'une pompe d'injection (des cas rares de syndromes neuroleptiques malins lors d'une interruption soudaine d'une thérapie dopaminergique ont été rapportés).
Antihypertenseurs et médicaments cardiaques: Même après l'administration de dompéridone l'apomorphine peut augmenter les effets hypotenseurs de ces médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
L'administration simultanée de médicaments pouvant induire une prolongation de l'intervalle QT, doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
Étant donné que des cas d'hypotension prononcée et de perte de conscience ont été rapportés dans le cadre d'une administration concomitante d'ondansétron et d'apomorphine, une administration d'ondansétron en même temps que l'apomorphine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Grossesse, allaitementGrossesse
En raison de l'âge de la population des patients traités, une grossesse est improbable. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de l'apomorphine chez la femme enceinte.
Les données des études effectuées sur la reproduction animale n'ont pas montré d'effets tératogènes, mais des doses materno-toxiques chez le rat ont entrainé une carence de soins maternels et un arrêt respiratoire chez le nouveau-né. Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'a pas été établi (voir «Données précliniques»). L'apomorphine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf nécessité.
Allaitement
On ignore si l'apomorphine passe dans le lait maternel. Cependant, il est préférable d'éviter l'allaitement pendant la thérapie à l'apomorphine.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLes patients traités à l'apomorphine et sujets à la somnolence et/ou des crises soudaines de sommeil doivent être informés qu'ils doivent s'abstenir de conduire un véhicule ou de toute activité (par exemple la conduite de machines) lorsque desquelles une baisse de vigilance pourrait les exposer ou exposer les autres au risque de graves blessures voire la mort jusqu'à ce que cessent ces crises répétées et la somnolence (voir « Mises en garde et précautions»).
Effets indésirablesLes effets indésirables sont classés ci-dessous en fonction des classes d'organes et de la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnellement: Anémie hémolytique et des tests de Coombs positifs (tous les deux chez les patients traités simultanément à la lévodopa et à l'apomorphine).
Rare: Eosinophilie.
Affections du système immunitaire
Rare: Des réactions induites par une hypersensibilité (incluant l'anaphylaxie et les spasmes bronchiques) en raison de la teneur en disulfite de sodium.
Affections psychiatriques
Très fréquent: Des hallucinations.
Occasionnellement: Des troubles neuropsychiatriques (incluant des états de confusion légers et des hallucinations optiques).
Fréquence indéterminée: Syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD). Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble de dépendance qui a été observé chez certains patients traités avec Apomorphine HCl Amino. Les patients affectés font un usage abusif compulsif de médicaments dopaminergiques en utilisant des doses plus élevées que nécessaire pour contrôler de façon adéquate les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson. Dans certains cas, cela peut entraîner une dyskinésie grave (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux
Fréquemment: Somnolence.
Occasionnellement: Des dyskinésies pendant les périodes ON qui peuvent entraîner une interruption de la thérapie.
Fréquence indéterminée: Il a été rapporté que des patients ayant utilisé des agonistes de la dopamine, dont l'apomorphine, pour le traitement de la maladie de Parkinson notamment à hautes doses, présentaient des symptômes d'addiction pathologique au jeu, une augmentation de la libido et une hyperactivité sexuelle, des dépenses ou des achats compulsifs, se nourrir en se gavant et des repas compulsifs, lesquels ont diminué d'une manière générale avec la réduction des doses ou l'arrêt du traitement. Syncope.
Affections vasculaires
Occasionnellement: Hypotension orthostatique (normalement temporaire).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnellement: Des difficultés respiratoires.
Affections gastro-intestinales
Fréquemment: Nausées et vomissements (surtout au début du traitement); une sédation temporaire (indépendant du dosage, surtout au début de la thérapie).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnellement: Erythèmes locaux et généralisés.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquemment: Des indurations et des nodules sous-cutanés au point d'injection (normalement asymptomatiques, à hauts dosages conduisant à des rougeurs et à une sensibilité).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLes expériences de surdosage d'apomorphine dans ce type d'utilisation sont rares. Les symptômes de surdosage peuvent être traités empiriquement comme suit:
Vomissements excessifs par la prise de dompéridone,
Dépression respiratoire par la prise de naloxone,
Bradycardie par la prise de d'atropine.
Hypotension: des mesures appropriées doivent être prises en remontant par exemple le pied du lit.
Propriétés/EffetsCode ATC
N04BC07
Mécanisme d'action
L'apomorphine est un agoniste direct des récepteurs D1 et D2 dopaminergiques sans interférence avec le transport ou la métabolisation de la lévodopa. L'administration d'apomorphine inhibe chez les animaux de laboratoire sains le taux d'activité des cellules nigro-striatales et provoque à faibles doses une réduction de l'activité locomotrice. On suppose que cette action est imputable à une inhibition présynaptique de la production endogène de dopamine. Toutefois, son action dans l'atteinte motrice des patients parkinsoniens est probablement imputable aux récepteurs postsynaptiques. Ce principe d'action biphasique s'observe également chez l'homme.
Pharmacodynamique
Voir Mécanisme d'action.
Efficacité clinique
Non pertinent.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après une injection sous-cutanée d'apomorphine, sa distribution et son élimination peuvent être décrites selon un modèle à deux compartiments. La demi-vie de distribution est de 5 (± 1,1) minutes et la demi-vie d'élimination 33 (± 3,9) minutes. L'action clinique est en bonne corrélation avec la concentration d'apomorphine dans le liquide céphalo-rachidien. L'apomorphine se résorbe rapidement et intégralement du tissu sous-cutané, ce qui est en corrélation avec l'effet rapide de l'action clinique (4 – 12 minutes).
Distribution
Voir Absorption.
Métabolisme
Le métabolisme de l'apomorphine s'effectue par glucuronidation et la sulfonisation d'au moins 10% de la quantité totale; d'autres mécanismes d'élimination n'ont pas été décrits.
Elimination
La courte durée de l'action clinique du principe actif (environ 1 heure) s'explique par son élimination rapide.
Données précliniquesHormis les effets déjà décrits dans d'autres chapitres de l'information professionnelle, des études de toxicité en administration sous-cutanée répétée n'ont indiqué aucun risque particulier pour une utilisation clinique sur l'homme.
Des études de génotoxicité in vitro ont démontré des effets mutagènes et clastogènes imputables vraisemblablement à des produits de l'oxydation de l'apomorphine. L'apomorphine était cependant non génotoxique dans des études in-vivo.
Les effets de l'apomorphine sur la reproduction ont été investigués chez le rat. Dans cette espèce, l'apomorphine n'est pas tératogène, mais il a été noté que des doses materno-toxiques peuvent produire une carence de soins maternels et des troubles respiratoires chez le nouveau-né. Des études de carcinogénèse n'ont pas été réalisées.
Remarques particulièresIncompatibilités
A défaut d'études d'incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Apomorphine HCl Amino ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la préparation doit être utilisée immédiatement après ouverture. La solution non utilisée doit être jetée.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à la température ambiante (15-25°C), à l'abri de la lumière, dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation56'511 (Swissmedic)
PrésentationAmpoules 10 mg/ml 1 ml: 10 et 100 [B]
Ampoules 10 mg/ml 10 ml: 10 [B]
Titulaire de l’autorisationAmino AG, Gebenstorf
Mise à jour de l’informationOctobre 2020
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