OEMéd 9.11.2001CompositionPrincipe actif: Formoteroli fumaras dihydricus (dérivé de la phényléthanolamine). Excipients: Lactosum, Magnesii stereas q.s. ad pulverem.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéCertihaler avec poudre pour inhalation à 10 µg par bouffée d'aérosol.
Indications/Possibilités d'emploiAdultes
Prophylaxie et traitement de la bronchoconstriction chez les patients souffrant d'asthme bronchique. Prophylaxie et traitement des crises de bronchoconstriction aiguës, également lorsqu'elles sont induites par des allergènes, l'effort ou l'air froid.
Traitement de l'obstruction bronchique chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), telle que la bronchite chronique et l'emphysème.
Enfants à partir de 5 ans
Prophylaxie et traitement de la bronchoconstriction chez les patients atteints d'asthme bronchique. Prophylaxie et traitement des crises de bronchoconstriction aiguës, également lorsqu'elles sont induites par des allergènes, l'effort ou l'air froid.
Posologie/Mode d'emploiIl est recommandé d'adjoindre un traitement anti-inflammatoire à un traitement de longue durée par des stimulants bêta2 chez les patients souffrant d'asthme bronchique. (cf. «Mises en garde et précautions»).
Posologie Adultes Asthme bronchique Prophylaxie et traitement d'entretien: En général 2× par jour 1 bouffée (10 µg) pour inhalation. L'administration a lieu de préférence matin et soir.
En cas de besoin, 1-2 bouffées supplémentaires par jour (10 à 20 µg), en plus de la dose d'entretien peuvent être administrées afin de soulager les symptômes. Toutefois, la sécurité d'un traitement durant plus d'une semaine et comprenant des doses quotidiennes supérieures à 20 µg n'est pas établie. Cependant, une augmentation du besoin en doses supplémentaires, soit supérieure à deux jours par semaine, peut signifier une aggravation de la pathologie sous-jacente et impose une réévaluation du traitement.
Crises de bronchoconstriction aiguë Prophylaxie: Inhaler 1 bouffée (10 µg) environ 15 min avant l'exposition.
Traitement: 1 bouffée pour inhalation. Dans les cas graves un stimulant bêta 2 à brève durée d'action peut être administré en plus après env. 2 min.
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Pour le traitement d'entretien 2× par jour 1 bouffée. La sécurité d'un traitement durant plus d'une semaine et comprenant des doses quotidiennes supérieures à 20 µg n'a pas été documentée par des essais cliniques.
Enfants à partir de 5 ans Asthme bronchique Prophylaxie et traitement d'entretien: En général 2× par jour 1 bouffée (10 µg) pour inhalation (matin et soir).
Crises de bronchoconstriction aiguë Prophylaxie: Inhaler 1 bouffée (10 µg) environ 15 min avant l'exposition.
Traitement: 1 bouffée pour inhalation. Dans les cas graves un stimulant bêta 2 à brève durée d'action peut être administré en plus après env. 2 min.
L'effet bronchodilatateur étant encore significatif après 12 h, un traitement d'entretien comprenant deux doses quotidiennes suffit généralement à contrôler jour et nuit les phénomènes de bronchoconstriction d'origine chronique.
Mode d'emploi pour Foradil Certihaler cf. l'information destinée aux patients.
Contre-indicationsHypersensibilité à l'un des composants de Foradil ou à d'autres stimulants bêta2.
Tachyarythmies, bloc auriculo-ventriculaire de 3e degré, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, thyréotoxicose.
Lors d'utilisation d'agonistes bêta à des doses supérieures à la posologie recommandée, un allongement de l'intervalle QT à l'ECG a été observé, ce qui augmente le risque d'arythmies ventriculaires. C'est pourquoi Foradil ne devrait pas être administré aux patients chez qui un allongement de l'intervalle QT est présent on suspecté (QTc >0,44 s; cf. «Interactions»).
Mises en garde et précautionsChez les enfants recevant un traitement par des agonistes bêta à longue durée d'action, un potentiel d'effet de masquage des symptômes asthmatiques existe et par-là un danger de sous-dosage du traitement anti-inflammatoire ainsi qu'un masquage des symptômes précoces lors d'exacerbations. Dans une étude menée chez des enfants qui avaient reçu un traitement de base anti-inflammatoire, les exacerbations sévères ayant conduit à une hospitalisation étaient plus fréquentes sous formotérol que sous salbutamol selon besoin.
Traitement anti-inflammatoire
Généralement, le sujet asthmatique nécessitant un traitement régulier par des stimulants bêta2, devrait recevoir également des anti-inflammatoires en traitement de fond ou adjuvant. Lors de la prescription de Foradil, il faut vérifier si l'état du patient nécessite un traitement de fond ou adjuvant par des anti-inflammatoires. Les patients qui reçoivent déjà un tel traitement doivent être informés de le poursuivre de manière inchangée après l'instauration de Foradil, même si les symptômes s'améliorent. La persistance de la symptomatologie ou la nécessité d'augmenter le nombre de doses de Foradil pour contrôler les symptômes traduisent habituellement une aggravation de la maladie sous-jacente et imposent une réévaluation du traitement.
Parce que l'expérience avec l'utilisation de Foradil sous forme de poudre est limitée chez l'enfant de moins de 5 ans, son emploi n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 5 ans.
Pathologies associées
Une grande prudence et une surveillance spéciale, en particulier en matière d'ajustement des posologies, sont requises lorsqu'un traitement par Foradil s'avère nécessaire chez un patient ayant vraisemblablement l'une des affections suivantes (cf. «Contre-indications»):
cardiopathie ischémique;
infarctus du myocarde;
hypertension grave;
arythmies cardiaques, en particulier lors de bloc AV;
insuffisance cardiaque grave;
épilepsie;
insuffisance hépatique: comme le formotérol est principalement éliminé par le foie, une accumulation de la substance est possible.
En raison de l'effet hyperglycémiant des stimulants bêta 2 , il est recommandé d'effectuer des dosages supplémentaires de la glycémie chez le diabétique.
Hypokaliémie
Le traitement par les stimulants bêta2 peut entraîner une hypokaliémie éventuellement grave. Une prudence particulière s'impose en cas d'asthme grave, car cet effet est susceptible d'être potentialisé par l'hypoxie ou les traitements concomitants (cf. «Interactions»). Chez les patients digitalisés, une hypokaliémie peut augmenter l'incidence de troubles du rythme cardiaque. Dans ces cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie.
Bronchospasme paradoxal
Comme avec tout traitement administré par inhalation, il faut garder à l'esprit la possibilité d'une survenue d'un bronchospasme paradoxal. Dans de tels cas, interrompre immédiatement l'administration du médicament et instaurer un traitement de remplacement.
Le patient doit être informé de consulter immédiatement le médecin ou de se rendre à l'hôpital le plus proche en cas de détresse respiratoire aiguë ou s'aggravant rapidement, lorsque les inhalations supplémentaires n'apportent pas d'amélioration suffisante.
InteractionsDes médicaments tels que la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les phénothiazines, les antihistaminiques et les antidépresseurs tricycliques ont été associés à un allongement de l'intervalle QT ainsi qu'à un risque accru d'arythmies ventriculaires (cf. «Contre-indications»). L'administration concomitante d'autres sympathomimétiques peut renforcer les effets secondaires liés au Foradil.
La prudence s'impose lorsque Foradil est administré à des patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase ou antidépresseurs tricycliques car l'action des stimulants bêta 2 sur le système cardiovasculaire peut être renforcée.
Un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques peut augmenter un éventuel effet hypokaliémiant des stimulants bêta2. L'hypokaliémie peut aggraver la tendance aux troubles du rythme cardiaque chez les patients digitalisés (cf. «Mises en garde et précautions»).
La L-dopa, la L-thyroxine et l'oxytocine peuvent renforcer les effets indésirables cardiovasculaires des stimulants bêta2 et par conséquent aussi de Foradil.
Les bêta-bloquants peuvent diminuer l'effet de Foradil, voire exercer un effet antagoniste. C'est pourquoi Foradil ne devrait pas être administré en même temps que des bêta-bloquants (y compris en collyre), sauf cas de nécessité absolue.
Grossesse/AllaitementLes études de reproduction chez l'animal n'ont pas révélé de risque pour le foetus, l'expérimentation animale n'a pas révélé d'effets tératogènes. On ne dispose d'aucune étude contrôlée chez la femme enceinte.
La sécurité de Foradil pendant la grossesse et l'allaitement n'ayant pas encore été démontrée, on évitera de l'utiliser chez la femme enceinte, à moins qu'il n'y ait aucune alternative plus sûre. Le formotérol, comme d'autres stimulants bêta2, peut inhiber les contractions en fin de grossesse, en raison de son effet relaxant sur la musculature utérine lisse.
On ignore si le formotérol passe dans le lait maternel humain. Par conséquent, Foradil ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement. Chez la rate, le passage du formotérol dans le lait maternel a été prouvé.
Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machinesLes patients ressentant des vertiges ou d'autres effets similaires ne sont pas autorisés à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
Effets indésirablesLe profil de sécurité comprend les données récoltées chez plus de 1200 patients lors des essais de phase II et III. Plus de 500 patients ont reçu Foradil Certihaler, les autres recevant soit un placebo, soit une substance active témoin.
Les effets indésirables les plus fréquents ont été:
« Tremblements» chez 6,8% des patients traités par Foradil Certihaler et chez 0,8% de ceux recevant le placebo.
«Céphalées» avec 7,0% contre 6,6%.
«Toux» avec 4,3% contre 3,3%.
Ces réactions étaient généralement d'intensité légère à modérée et de courte durée. Fréquences:
«Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100 <1/10), «occasionnel» (>1/1000 <1/100), «rare» (>1/10'000 <1/1000), «très rare» (<1/10'000).
Système immunitaire Très rare: réactions d'hypersensibilité comme hypotension grave, urticaire, angiooedème, prurit, exanthème.
Troubles psychiatriques Occasionnel: nervosité, insomnie, anxiété.
Système nerveux Fréquent: tremblements, céphalées.
Rare: agitation, vertiges.
Troubles cardiaques Fréquent: tachycardie.
Occasionnel: palpitations.
Organes respiratoires Fréquent: toux.
Rare: irritation oropharyngée, bronchospasme paradoxal.
Troubles gastro-intestinaux Très rare: nausées, dysgueusie.
Troubles cutanés Fréquent: éruption cutanée.
Très rare: oedème périphérique, prurit, urticaire, exanthème.
Troubles musculosquelettiques Rare: crampes musculaires, myalgies.
SurdosageSymptômes
Un surdosage par Foradil peut entraîner un certain nombre d'effets, caractéristiques des stimulants bêta2: nausées, vomissements, céphalées, tremblements, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires, hypotension, hypertension, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie.
Traitement
En cas de surdosage par Foradil, un traitement de soutien et symptomatique est indiqué (le cas échéant, sédatifs, antiarythmiques, etc.). Les cas graves doivent être adressés à l'hôpital. L'utilisation d'un bêta-bloquant cardiosélectif peut être envisagée. Ce geste thérapeutique requiert toutefois la plus grande prudence car un traitement bêta-bloquant risque de déclencher une crise de bronchospasme.
En cas d'ingestion par inadvertance: administrer du charbon actif (0,5 g/kg de poids corporel) pour autant que la prise ne remonte pas à plus de 4 h et en l'absence de contre-indications. En cas d'intoxication grave: surveillance et correction du bilan électrolytique et acido-basique.
Propriétés/EffetsCode ATC: R03AC13
Le formotérol est un stimulant bêta2 sélectif puissant. Il exerce un effet bronchodilatateur chez les patients présentant une obstruction réversible ou irréversible des voies aériennes. Son entrée en action est rapide (1 à 3 min) et reste significative 12 h après l'inhalation; c'est pourquoi 2 administrations par jour de Foradil suffisent généralement. En raison de sa sélectivité marquée pour les récepteurs bêta2, les effets cardiovasculaires sont minimes et occasionnels aux doses thérapeutiques.
Le formotérol inhibe la libération de l'histamine et des leucotriènes à partir des cellules pulmonaires humaines sensibilisées passivement. Des expérimentations animales ont mis en évidence certaines propriétés anti-inflammatoires, telles qu'inhibition de la formation d'oedème et de l'accumulation de cellules inflammatoires.
Des études in vitro réalisées sur la trachée de cochons d'Inde ont montré que le formotérol sous forme de racémat et ses énantiomères R,R et S,S sont des agonistes bêta2 très sélectifs. L'énantiomère S,S s'est montré 800 à 1000 fois moins puissant que l'énantiomère R,R et il n'influençait pas l'activité de l'énantiomère R,R sur la musculature lisse de la trachée. Aucun explication pharmacologique n'a pu être décelée concernant l'emploi priviliégié de l'un des deux énantiomères par rapport au mélange racémique.
Foradil s'est avéré efficace dans la prévention et le traitement du bronchospasme induit par les allergènes inhalés, l'effort, l'air froid, la provocation bronchique à la méthacholine ou à l'histamine. (? Chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive, Foradil aérosol [aux doses de 12 ou 24 µg 2× par jour] a permis d'obtenir un effet bronchodilatateur rapide et qui s'est maintenu pendant plus de 12 h. On a pu montrer que la qualité de vie de ces patients est améliorée par le traitement [St Georg Respiratory Questionnaire]).
PharmacocinétiqueLes informations concernant la pharmacocinétique du formotérol dans le plasma proviennent de l'administration par inhalation de doses thérapeutiques de formotérol à des patients asthmatiques (au moyen de Foradil Certihaler). On dispose en outre de données concernant la pharmacocinétique du formotérol dans le plasma après utilisation de formotérol sous forme d'aérosol à des doses supérieures à celles recommandées chez des volontaires sains et à des doses thérapeutiques chez des patients atteints de BPCO.
L'élimination urinaire de formotérol inchangé a été utilisée comme méthode de mesure indirecte de l'exposition systémique. Les taux d'élimination urinaire sont en corrélation avec les concentrations plasmatiques; de même, les demi-vies calculées pour l'urine et le plasma sont similaires.
Absorption
Chez des patients asthmatiques recevant pendant 12 semaines 10 µg de formotérol 2 fois par jour au moyen de Foradil Certihaler, le formotérol a été rapidement résorbé. La concentration plasmatique maximale était atteinte après 10 min. Dans cette même étude ayant inclus des adultes et des adolescents, l'élimination rénale de formotérol inchangé a augmenté d'env. 60% après 12 semaines (comparaison entre la première et la dernière dose). Ceci indique une accumulation limitée du formotérol dans le plasma après administration répétée.
Après inhalation d'une dose unique de 120 µg de formotérol (au moyen de Foradil aérosol) par des volontaires sains, le formotérol a été rapidement résorbé dans le plasma et la concentration maximale de 266 pmol/l a été atteinte 5 min après l'inhalation.
Les taux d'élimination urinaire confirment la résorption rapide du formotérol inhalé. Le taux maximal d'élimination après inhalation de doses situées entre 12 et 96 µg a été atteint en l'espace de 1 à 2 h.
Des études portant sur l'élimination rénale cumulative du formotérol et de ses deux énantiomères ont montré que la concentration de formotérol disponible au niveau systémique augmente proportionnellement à la dose inhalée (12 à 96 µg).
Chez des patients atteints de BPCO et traités par du fumarate de formotérol (12 ou 24 µg 2× par jour) pendant 12 semaines, la concentration plasmatique de formotérol oscillait respectivement entre 11,5 et 25,7 pmol/l et entre 23,3 et 50,3 pmol/l, 10 min, 2 h et 6 h après l'inhalation. Chez ces patients, le taux d'élimination rénale du formotérol inchangé a passé de 19 à 38% après 12 semaines de traitement. Chez les asthmatiques adultes, aucune accumulation relative de l'un ou l'autre énantiomère n'a été constatée après administration répétée.
L'excrétion urinaire cumulée du formotérol après l'inhalation de la poudre (12-24 µg) ou de l'aérosol (12-96 µg) montre que la quantité de formotérol circulant augmente proportionnellement à la dose. A l'instar d'autres médicaments inhalés, il est aussi probable que la plupart du formotérol (90%) administré avec un inhalateur soient avalés puis absorbés par le tractus gastro-intestinal. Après administration orale de 80 µg de formotérol marqué au tritium à deux volontaires sains, au moins 65% de la dose ont été absorbés.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques s'élève à 61-64%, la liaison à l'albumine est de 34%. Il n'y a pas de saturation des sites de fixation aux concentrations atteintes avec les doses thérapeutiques.
Métabolisme
L'élimination du formotérol s'effectue essentiellement par voie métabolique, principalement par glucuro-conjugaison directe de la molécule. Une autre voie métabolique consiste en une O-déméthylation suivie d'une glucuro-conjugaison.
D'autres voies métaboliques moins fréquentes sont la sulfo-conjugaison du formotérol et le clivage du groupe formyl suivi d'une sulfo-conjugaison. De nombreux isoenzymes catalysent la glucuro-conjugaison (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 et 2B15) et la O-déméthylation du formotérol (CYP2D6, 2C19, 2C9 et 2A6), le potentiel d'interaction de la substance avec une autre substance est qualifié de faible lors de l'inhibition d'un isoenzyme spécifique (impliqué dans le métabolisme du formotérol). Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n'inhibe pas l'isoenzyme CYP450.
Élimination
Chez des patients asthmatiques recevant pendant 12 semaines 10 µg de formotérol 2 fois par jour au moyen de Foradil Certihaler, 11,5% de la dose ont été éliminés sous forme inchangée dans les urines.
Chez des volontaires sains, on a retrouvé environ 6 à 8% d'une dose unique inhalée de formotérol (12 à 120 µg) sous forme inchangée dans les urines. Dans les urines, l'énantiomère R,R inchangé était présent à raison de 40% et l'énantiomère S,S inchangé à raison de 60%, aussi bien après une dose unique à des volontaires sains qu'après une dose unique ou répétée à des patients asthmatiques.
Chez les patients atteints de BPCO recevant pendant 12 semaines 12 ou 24 µg de fumarate de formotérol 2 fois par jour, la dose éliminée par voie rénale sous forme de formotérol inchangé était d'env. 7%.
La substance active et ses métabolites sont entièrement éliminés de l'organisme; environ deux tiers d'une dose orale sont retrouvés dans les urines et un tiers dans les fèces.
La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.
Suite à l'inhalation d'une dose unique de 120 µg de fumarate de formotérol par des volontaires sains, une demi-vie terminale de 10 h pour le formotérol plasmatique a pu être déterminée; les demi-vies dérivées de l'élimination rénale ont été de 13,9 h pour l'énantiomère R,R et de 12,3 h pour l'énantiomère S,S.
Cinétique pour certains groupes de patients Sexe: après correction pondérale, aucune différence significative entre homme et femme n'est détectable dans la pharmacocinétique du formotérol.
Personnes âgées et enfants: la pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez la personne âgée.
Dans un essai réalisé chez des enfants (âgés de 5 à 12 ans et souffrant d'asthme) recevant pendant 8 semaines 10 µg de fumarate de formotérol 2 fois par jour au moyen de Foradil Certihaler, la concentration plasmatique maximale a été atteinte 10 min après l'inhalation et l'élimination rénale de formotérol inchangé a augmenté de 60% après 8 semaines de traitement.
Le taux d'absorption et l'accumulation étaient comparables chez les enfants et les adultes. Environ 12% de la dose ont pu être détectés dans les urines des enfants sous forme de formotérol inchangé. Insuffisances hépatique et rénale: la pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et rénale.
Données précliniquesMutagénicité
Des tests de mutagénicité recouvrant un large éventail de points finaux expérimentaux ont été réalisés. Aucun effet génotoxique n'a été détecté lors des tests réalisés in vitro et in vivo.
Cancérogénicité
Des études de deux ans menées chez la souris et le rat n'ont pas révélé de potentiel cancérogène. Des souris mâles ayant reçu des doses très élevées étaient légérement plus prédisposées à des tumeurs sous-capsulaires bénignes des glandes surrénales. Ceci n'a toutefois pas pu être démontré dans une deuxième étude de 24 mois réalisée chez des souris. Dans cette deuxième étude, les modifications pathologiques consistaient en une augmentation de la prédisposition aux tumeurs bénignes de la musculature lisse dans le système génital des souris femelles et aux tumeurs hépatiques chez les deux sexes lors de dosage élevé.
Les tumeurs de la musculature lisse sont un effet connu des agonistes bêta fortement dosés. Deux études menées chez des rats dans différents domaines posologiques ont révélé une augmentation de la fréquence des léiomyomes du mésovarium. Ces néoplasmes bénins sont typiques dans le cadre du traitement de longue durée de rats par des doses élevées de substances bêta2-adrénergiques. De même, une prédisposition accrue aux kystes ovariens et aux tumeurs bénignes de la granulosa/à cellules thécales a été observée. Les agonistes bêta sont connus pour leurs effets sur les ovaires de rates, ces effets étant très spécifiques aux rongeurs. Quelques autres types de tumeurs ont été observés dans la première étude (réalisée avec des doses plus élevées). La fréquence a été comparable à celle du groupe contrôle historique. Ces types de tumeur n'ont pas été observés dans l'étude, au dosage le plus faible. A la dose la plus basse administrée lors la deuxième étude réalisée chez les rats, la fréquence de ces tumeurs n'a jamais atteint un degré statistiquement significatif; une dose a conduit à un effet 22 à 35 fois supérieur à celui escompté par rapport à la dose d'entretien habituelle de formotérol. Sur la base de ces résultats et vu l'absence de potentiel mutagène, il est possible de conclure que l'emploi du formotérol à des doses thérapeutiques ne comporte aucun risque carcinogène.
Remarques particulièresStabilité
Ne pas conserver l'inhalateur au-dessus de 25 °C.
Forme et contenu du récipient
Foradil Certihaler est un inhalateur pulvérulent multidoseur. Le Certihaler fournit 60 doses et dispose d'un compte-doses qui soustrait chaque dose à partir des 60 doses initiales.
Les deux mécanismes suivants garantissent la précision du dosage:
on ne peut ouvrir le Certihaler que s'il est en position horizontale, le compte-doses dirigé vers le haut; seule une inspiration correcte permet la libération de la dose à travers les alvéoles de l'inhalateur. Foradil Certihaler se bloque après la libération de la dernière dose afin d'empêcher l'utilisation d'un inhalateur vide.
Estampille56520 (Swissmedic).
Titulaire de l'autorisationNovartis Pharma Schweiz SA, Berne.
Mis à jour de l'informationOctobre 2003.
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