Pharmacocinétique

Les informations concernant la pharmacocinétique du formotérol dans le plasma proviennent de l'administration par inhalation de doses thérapeutiques de formotérol à des patients asthmatiques (au moyen de Foradil Certihaler). On dispose en outre de données concernant la pharmacocinétique du formotérol dans le plasma après utilisation de formotérol sous forme d'aérosol à des doses supérieures à celles recommandées chez des volontaires sains et à des doses thérapeutiques chez des patients atteints de BPCO.
L'élimination urinaire de formotérol inchangé a été utilisée comme méthode de mesure indirecte de l'exposition systémique. Les taux d'élimination urinaire sont en corrélation avec les concentrations plasmatiques; de même, les demi-vies calculées pour l'urine et le plasma sont similaires.

Absorption
Chez des patients asthmatiques recevant pendant 12 semaines 10 µg de formotérol 2 fois par jour au moyen de Foradil Certihaler, le formotérol a été rapidement résorbé. La concentration plasmatique maximale était atteinte après 10 min. Dans cette même étude ayant inclus des adultes et des adolescents, l'élimination rénale de formotérol inchangé a augmenté d'env. 60% après 12 semaines (comparaison entre la première et la dernière dose). Ceci indique une accumulation limitée du formotérol dans le plasma après administration répétée.
Après inhalation d'une dose unique de 120 µg de formotérol (au moyen de Foradil aérosol) par des volontaires sains, le formotérol a été rapidement résorbé dans le plasma et la concentration maximale de 266 pmol/l a été atteinte 5 min après l'inhalation.
Les taux d'élimination urinaire confirment la résorption rapide du formotérol inhalé. Le taux maximal d'élimination après inhalation de doses situées entre 12 et 96 µg a été atteint en l'espace de 1 à 2 h.
Des études portant sur l'élimination rénale cumulative du formotérol et de ses deux énantiomères ont montré que la concentration de formotérol disponible au niveau systémique augmente proportionnellement à la dose inhalée (12 à 96 µg).
Chez des patients atteints de BPCO et traités par du fumarate de formotérol (12 ou 24 µg 2× par jour) pendant 12 semaines, la concentration plasmatique de formotérol oscillait respectivement entre 11,5 et 25,7 pmol/l et entre 23,3 et 50,3 pmol/l, 10 min, 2 h et 6 h après l'inhalation. Chez ces patients, le taux d'élimination rénale du formotérol inchangé a passé de 19 à 38% après 12 semaines de traitement. Chez les asthmatiques adultes, aucune accumulation relative de l'un ou l'autre énantiomère n'a été constatée après administration répétée.
L'excrétion urinaire cumulée du formotérol après l'inhalation de la poudre (12-24 µg) ou de l'aérosol (12-96 µg) montre que la quantité de formotérol circulant augmente proportionnellement à la dose. A l'instar d'autres médicaments inhalés, il est aussi probable que la plupart du formotérol (90%) administré avec un inhalateur soient avalés puis absorbés par le tractus gastro-intestinal. Après administration orale de 80 µg de formotérol marqué au tritium à deux volontaires sains, au moins 65% de la dose ont été absorbés.

Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques s'élève à 61-64%, la liaison à l'albumine est de 34%. Il n'y a pas de saturation des sites de fixation aux concentrations atteintes avec les doses thérapeutiques.

Métabolisme
L'élimination du formotérol s'effectue essentiellement par voie métabolique, principalement par glucuro-conjugaison directe de la molécule. Une autre voie métabolique consiste en une O-déméthylation suivie d'une glucuro-conjugaison.
D'autres voies métaboliques moins fréquentes sont la sulfo-conjugaison du formotérol et le clivage du groupe formyl suivi d'une sulfo-conjugaison. De nombreux isoenzymes catalysent la glucuro-conjugaison (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 et 2B15) et la O-déméthylation du formotérol (CYP2D6, 2C19, 2C9 et 2A6), le potentiel d'interaction de la substance avec une autre substance est qualifié de faible lors de l'inhibition d'un isoenzyme spécifique (impliqué dans le métabolisme du formotérol). Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n'inhibe pas l'isoenzyme CYP450.

Élimination
Chez des patients asthmatiques recevant pendant 12 semaines 10 µg de formotérol 2 fois par jour au moyen de Foradil Certihaler, 11,5% de la dose ont été éliminés sous forme inchangée dans les urines.
Chez des volontaires sains, on a retrouvé environ 6 à 8% d'une dose unique inhalée de formotérol (12 à 120 µg) sous forme inchangée dans les urines. Dans les urines, l'énantiomère R,R inchangé était présent à raison de 40% et l'énantiomère S,S inchangé à raison de 60%, aussi bien après une dose unique à des volontaires sains qu'après une dose unique ou répétée à des patients asthmatiques.
Chez les patients atteints de BPCO recevant pendant 12 semaines 12 ou 24 µg de fumarate de formotérol 2 fois par jour, la dose éliminée par voie rénale sous forme de formotérol inchangé était d'env. 7%.
La substance active et ses métabolites sont entièrement éliminés de l'organisme; environ deux tiers d'une dose orale sont retrouvés dans les urines et un tiers dans les fèces.
La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.
Suite à l'inhalation d'une dose unique de 120 µg de fumarate de formotérol par des volontaires sains, une demi-vie terminale de 10 h pour le formotérol plasmatique a pu être déterminée; les demi-vies dérivées de l'élimination rénale ont été de 13,9 h pour l'énantiomère R,R et de 12,3 h pour l'énantiomère S,S.

Cinétique pour certains groupes de patients 

Sexe: après correction pondérale, aucune différence significative entre homme et femme n'est détectable dans la pharmacocinétique du formotérol.

Personnes âgées et enfants: la pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez la personne âgée.
Dans un essai réalisé chez des enfants (âgés de 5 à 12 ans et souffrant d'asthme) recevant pendant 8 semaines 10 µg de fumarate de formotérol 2 fois par jour au moyen de Foradil Certihaler, la concentration plasmatique maximale a été atteinte 10 min après l'inhalation et l'élimination rénale de formotérol inchangé a augmenté de 60% après 8 semaines de traitement.
Le taux d'absorption et l'accumulation étaient comparables chez les enfants et les adultes. Environ 12% de la dose ont pu être détectés dans les urines des enfants sous forme de formotérol inchangé. Insuffisances hépatique et rénale: la pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et rénale.