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Composition

Principe actif: Streptozocinum.
Excipients: Acidum citricum anhydricum, Natrii hydroxidum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Ampoules perforables contenant de la poudre stérile (lyophilisat): 1 g de streptozocine.

Indications/Possibilités d’emploi

Zanosar est indiqué pour le traitement des carcinomes métastatiques des îlots de Langerhans. En raison de la toxicité rénale inhérente à ce médicament, son emploi doit se limiter aux patients symptomatiques ou à ceux présentant une évolution métastatique progressive.

Posologie/Mode d’emploi

L’utilisation de Zanosar doit être surveillée par un médecin expérimenté en chimiothérapie cytostatique. Au moment de décider de l’indication d’un traitement par Zanosar, le médecin traitant doit évaluer le bénéfice potentiel pour le patient par rapport aux effets toxiques connus.
Zanosar est administré par injection intraveineuse rapide ou en perfusion d’une durée de 10 à 20 min. Selon la tolérance individuelle, il est possible d’augmenter la durée de la perfusion (jusqu’à 6 h). Comme Zanosar conduit à des nécroses tissulaires lors d’une application extravasculaire, il faut, avant de l’administrer, s’assurer de la position intravasculaire correcte de l’aiguille et du bon écoulement de la perfusion.
Préparation de la solution injectable/solution pour perfusion: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Monothérapie
Deux schémas posologiques ont été étudiés:
– 500 mg/m² de surface corporelle par jour pendant cinq jours consécutifs, à répéter toutes les six semaines jusqu’à l’obtention d’un bénéfice thérapeutique maximal ou l’apparition de signes de toxicité rendant nécessaire une limitation du traitement.
– 1000 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine pendant les deux premières semaines. Cette dose peut être augmentée les semaines suivantes chez les patients n’ayant pas montré de réponse thérapeutique ni de manifestations notoires de toxicité. Cependant, la dose unitaire de 1500 mg/m² de surface corporelle ne doit pas être dépassée, des doses supérieures pouvant conduire à une hyperazotémie.
La durée idéale du traitement d’entretien par Zanosar n’a pas été établie, quel que soit le schéma utilisé.

Traitement en association
Des études réalisées avec l’association de Zanosar à la doxorubicine ou au 5-fluorouracil révèlent une efficacité supérieure pour l’association par rapport à la monothérapie. La posologie recommandée pour Zanosar lors de traitement associé à un cytostatique est de 500 mg/m² de surface corporelle par jour pendant 5 jours consécutifs et à répéter après 6 semaines. En cas d’association à la doxorubicine, la dose de doxorubicine doit être réduite de moitié (voir «Interactions»).
Chez les patients atteints de tumeurs fonctionnelles, une surveillance régulière de l’insulinémie à jeun permet une appréciation de la réponse biochimique au traitement.

Ajustement posologique en raison d’effets indésirables
Les patients traités par Zanosar doivent être étroitement surveillés, particulièrement en ce qui concerne les signes de toxicité rénale, hépatique ou hématologique. Des analyses sanguines complètes ainsi que des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au moins une fois par semaine. Selon le degré de toxicité observé, des adaptations posologiques ou une interruption du traitement s’imposent (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions spéciales pour le dosage
Zanosar ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique modérée à sévère. En cas d’insuffisance rénale légère, le médecin traitant évaluera le bénéfice potentiel pour le patient par rapport aux risques connus de lésions rénales sévères (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents
L’utilisation et la sécurité d’emploi de Zanosar n’ont pas à ce jour été étudiées chez l’enfant et l’adolescent.

Contre-indications

Insuffisance rénale et hépatique modérée à sévère.
Grossesse, allaitement.
Hypersensibilité à la streptozocine.

Mises en garde et précautions

Des effets néphrotoxiques sont très souvent observés sous Zanosar. Ils se manifestent sous forme d’hyperazotémie, d’anurie, d’hypophosphatémie, de glycosurie et d’acidose rénale tubulaire. Cette toxicité est dose-dépendante, avec un effet cumulatif, et elle peut être sévère, voire fatale. La fonction rénale doit être étroitement surveillée: des dosages sanguins (créatinine et clairance de la créatinine, électrolytes sériques) et des analyses d’urine doivent être effectués avant le traitement, au moins une fois par semaine pendant le traitement et pendant quatre semaines après le traitement. Des analyses d’urine régulières sont particulièrement importantes pour la détection précoce d’une protéinurie. En cas de protéinurie, un dosage quantitatif sur 24 h doit être effectué. Une protéinurie légère constitue l’un des premiers signes de toxicité rénale et peut précéder une péjoration de la fonction rénale. L’apparition d’une toxicité rénale manifeste impose une réduction de la posologie de Zanosar ou une interruption du traitement. En faisant baisser la concentration du principe actif et de ses métabolites dans les reins et l’urine par le biais d’une hydratation adéquate, le risque néphrotoxique pour l’épithélium rénal tubulaire peut être réduit.
En cas d’administration de Zanosar à des patients ayant des antécédents d’affections rénales ou présentant une légère insuffisance rénale, le médecin traitant doit évaluer le bénéfice potentiel pour ces patients par rapport aux risques connus de lésions rénales sévères.
Zanosar ne doit pas être administré en même temps que d’autres substances (potentiellement) néphrotoxiques.

Autres effets toxiques et mesures de précaution
Parmi les effets toxiques les plus fréquents figurent les nausées et les vomissements qui peuvent être intenses et qui peuvent parfois restreindre les possibilités thérapeutiques. Les nausées et les vomissements apparaissent dans la plupart des cas entre 1 et 4 heures après l’administration de Zanosar et peuvent persister jusqu’à 24 heures, voire même plus.
Une myélosuppression légère à modérée s’observe aussi très fréquemment. Comme des effets hématotoxiques d’issue fatale se sont cependant également produits, la formule sanguine doit être régulièrement contrôlée.
Des altérations de la fonction hépatique ont également été fréquemment observées. Les paramètres de la fonction hépatique doivent donc être contrôlés avant, puis régulièrement pendant le traitement.

Extravasation
Zanosar est très irritant pour les tissus. Une extravasation peut provoquer des lésions tissulaires graves et des nécroses.

Effet immunosuppresseur
L‘administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunodéprimés par une chimiothérapie (y compris par Zanosar) peut causer des infections graves, voire même fatales. L’immunisation par des vaccins vivants doit donc être évitée chez les patients sous Zanosar. Lors de l’utilisation de vaccins inactivés ou tués, il faut tenir compte du fait que la protection vaccinale peut être diminuée.

Interactions

Doxorubicine: Un effet de la streptozocine prolongeant la demi-vie d’élimination de la doxorubicine a été démontré, qui peut conduire à une lésion grave de la moelle épinière. C’est pourquoi la dose de doxorubicine doit être réduite de moitié en cas d’administration concomitante de Zanosar et de doxorubicine.
Amphotéricine B: L’administration d’amphotéricine B et de médicaments antinéoplasiques, y compris la streptozocine, peut augmenter le risque de manifestation d’un effet néphrotoxique, d’une hypotension et d’un bronchospasme. La tension artérielle ainsi que les fonctions rénale et pulmonaire devront être étroitement contrôlées si l’administration simultanée de ces 2 médicaments devait s’avérer nécessaire.
Phénytoïne: Un cas de diminution de la cytotoxicité de la streptozocine a été rapporté lors de l’administration simultanée de streptozocine et de phénytoïne.
Stéroïdes: L’administration simultanée de streptozocine et de stéroïdes peut entraîner une hyperglycémie sévère.
Zanosar ne doit pas être administré en même temps que d’autres substances (potentiellement) néphrotoxiques.

Grossesse/Allaitement

Des études de reproduction ont montré que la streptozocine a un effet tératogène chez le rat et abortif chez le lapin. Après administration intraveineuse à des singes en gestation, le principe actif parvient rapidement dans la circulation foetale.
Aucune étude réalisée chez des femmes enceintes n’est disponible. Zanosar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
On ignore si la streptozocine est excrétée dans le lait maternel. Les patientes recevant Zanosar ne doivent pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été effectuée au sujet de l’effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. En raison des effets indésirables qui ont été rapportés (léthargie, confusion), il existe un risque potentiel lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents et les plus sévères de Zanosar sont la néphrotoxicité, la myélosuppression, les nausées et les vomissements intenses ainsi que les troubles de la fonction hépatique.

Indications concernant la fréquence
«Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, ≤1/10), «occasionnel» (>1/1000, ≤1/100), «rare» (>1/10’000, ≤1/1000), «très rare» (≤1/10’000).

Circulation sanguine et lymphatique
Très fréquent: Myélosuppression légère à modérée (10–20%).
Cependant, des manifestations de toxicité hématologique à issue fatale, avec leucopénie et thrombopénie importantes, sont également apparues.

Troubles endocriniens
Des modifications faibles à modérées, en général réversibles, de la tolérance au glucose ont été observées chez quelques patients. Le cas d’un patient développant un diabète a été rapporté. Des cas de choc insulinique avec hypoglycémie sont également survenus.

Système nerveux
Cas isolés de confusion, de léthargie et d’états dépressifs.

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: Nausées importantes et vomissements (90%).
Cas isolés de diarrhée.

Troubles hépato-biliaires
Très fréquent: Elévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, PA et LDH) (25%), généralement de faible intensité et réversible.

Troubles rénaux et urinaires
Très fréquent: Néphrotoxicité (jusqu’à 75%). Protéinurie, hyperazotémie, anurie, hypophosphatémie, glycosurie et acidose rénale tubulaire ont été observées. Ces manifestations étaient généralement de faible intensité, mais une défaillance rénale d’issue fatale a également été observée.
Deux cas de diabète insipide néphrologique suite à un traitement par Zanosar ont été rapportés. Une guérison spontanée est apparue dans l’un des cas, l’autre cas a répondu à un traitement par indométacine.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très rare: Pyrexie.
Extravasation: Cas isolés de lésions et de nécroses tissulaires graves, réactions inflammatoires locales (telles qu’oedème, érythème, sensation de brûlure, hypersensibilité).

Surdosage

Aucun antidote spécifique à Zanosar n’existe.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01AD04
La streptozocine est un agent alkylant appartenant au groupe des N-nitrosourées. Elle inhibe la synthèse de l’ADN dans les cellules bactériennes et mammifères. Le groupe glucosamine semble être déterminant pour l’absorption maximale dans les cellules des îlots de Langer­hans.
Chez la souris porteuse de la leucémie L1210, la streptozocine s’est révélée active pour une grande variété de schémas posologiques par voie parentérale. La streptozocine peut induire un diabète insulinodépendant chez de nombreuses espèces animales. En plus de la destruction directe des cellules bêta du pancréas et d’une réduction du NAD, des réactions auto-immunes contre des produits cellulaires séquestrés jouent probablement un rôle.

Pharmacocinétique

Le volume de distribution est d’env. 20 l. Seules des traces de streptozocine sont décelables dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme
La streptozocine est largement métabolisée. Les métabolites n’ont pas été étudiés.

Elimination
72% de la dose administrée sont éliminés par les reins (20% sous forme inchangée). La demi-vie terminale est de 35 min.

Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune donnée en cas d’insuffisance rénale et hépatique n’a été répertoriée.

Données précliniques

La streptozocine est mutagène pour la cellule bactérienne, végétale et celle des mammifères. Administrée par voie parentérale, elle a induit des tumeurs rénales chez le rat, des tumeurs hépatiques et d’autres tumeurs chez le hamster. Administrée par voie orale chez le rat, elle a provoqué la formation de tumeurs de l’estomac et du pancréas. La streptozocine est également cancérogène chez la souris.
Appliquée sur la peau, la streptozocine a dans quelques cas provoqué chez le rat l’apparition de tumeurs bénignes à l’endroit de l’application. C’est pourquoi la streptozocine peut présenter un risque cancérogène à la suite d’une exposition cutanée si les conditions de manipulation ne sont pas respectées.
Une altération de la fertilité chez le rat mâle et femelle a été constatée après administration de streptozocine.

Remarques particulières

Aucune étude de compatibilité n’ayant été effectuée, Zanosar ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, à l’exception des solvants mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité
Zanosar ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.
La solution injectable reconstituée ainsi que la solution de perfusion diluée sont physiquement et chimiquement stables pendant 48 h à température ambiante (15–25 °C) et pendant 96 h au réfrigérateur (2–8 °C). Parce que Zanosar ne contient pas d’agent conservateur, les solutions doivent, d’un point de vue microbiologique, être utilisées immédiatement après la préparation; si nécessaire, elles peuvent être conservées au maximum pendant 24 h au réfrigérateur (2–8 °C).

Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament au réfrigérateur (2–8 °C), à l’abri de la lumière et dans l’emballage d’origine.

Remarques concernant la manipulation
Comme Zanosar conduit à des nécroses tissulaires lors d’une application extravasculaire, il faut, avant de l’administrer, s’assurer de la position intravasculaire correcte de l’aiguille et du bon écoulement de la perfusion.

Préparation de la solution injectable/solution pour perfusion
Reconstituer Zanosar à l’aide de 9,5 ml de solution de glucose à 5% ou de NaCl à 0,9%. La solution injectable jaune pâle ainsi obtenue contient 100 mg de streptozocine par ml et peut être administrée telle quelle par injection intraveineuse rapide dans la tubulure d’une perfusion en cours.
Pour une perfusion, la solution reconstituée doit être diluée dans une solution de glucose à 5% ou de NaCl à 0,9% jusqu’à un volume de 200–250 ml.

Manipulation des cytostatiques
Suivre les directives en vigueur concernant les cytostatiques lors de la manipulation de Zanosar, lors de la préparation de la solution injectable/solution pour perfusion et lors de l’élimination du produit.

Numéro d’autorisation

56523 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Mai 2009.